Krooninen sairaus

tiivistelmä

tavoite

DNA poikkeavuuksia, jotka aiheuttavat peräsuolen syöpä (CRC) esiintyy useita vaiheita, joissa mikrosatelliittien epävakaus (MSI) ja kromosomi epävakaus (CIN). Tässä tutkittiin CRC AA potilaita heidän CIN ja MSI tila.

Experimental Suunnittelu

Array CGH suoritettiin 30 AA koolontuumoreissa. MSI tila perustettiin. CGH dataa AA verrattiin julkaistuihin luetteloihin 41 TSG ja onkogeenit valkoihoisilla ja 68 syöpä geenit, ehdotti kautta järjestelmällinen sekvensointia varten somaattisten mutaatioiden paksusuolen ja rintojen kasvaimia. Potilas-by-potilas CGH profiilit jaettiin enintään parsimonian cladogram antaa oivalluksia kasvaimiin ”poikkeavuuksia linjaa.

Tulokset

CGH analyysi paljasti, että CIN oli iästä, sukupuolesta , vaihe tai paikka. Sekä määrä ja luonne poikkeamia näyttävät riippuvan MSI asemasta. MSI-H kasvaimia ryhmittyneet yhteen cladogram. Kromosomit kanssa korkeinta CGH poikkeamia oli 3, 5, 7, 8, 20 ja X. Kromosomi X oli ensisijaisesti monistettiin miespotilailla. Vertailu valkoihoisten paljasti yleisen samanlainen poikkeavuus profiilin muutamaa poikkeusta lukuun ottamatta seuraavia geenejä; THRB, RAF1, LPL, DCC, Xist, PCNT, STS ja geenien 20q12-Q13 cytoband. Niistä 68 CAN geenit, kaikki osoittivat jonkin verran muutoksen meidän kohortissa.

Johtopäätös

Kromosomi X vahvistus sairastavien miesten CRC ansiot seurantaan. Havaittu CIN voi olla aseman tunnusmerkkinä CRC AAs. Kasaantumista MSI-H kasvaimia globaalissa CGH data-analyysi osoittaa, että kromosomimuutokset eivät ole satunnaisia.

Citation: Brim H, Lee E, Abu-Asab MS, Chaouchi M, Razjouyan H, Namin H, et al . (2012) Perimän Aberrations in Afrikkalainen Amerikkalainen peräsuolen syövän Kohortti Paljastaa MSI-Specific Profile ja Kromosomi X Amplification miehillä. PLoS ONE 7 (8): e40392. doi: 10,1371 /journal.pone.0040392

Editor: Daniela Aust, University Hospital Carl Gustav Carus, Saksa

vastaanotettu: 15 helmikuu 2012; Hyväksytty: 6 kesäkuu 2012; Julkaistu: 06 elokuu 2012

Copyright: © Brim et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Rahoitus: Tämä työ tukivat Grant # CA102681, rahoittaa National Cancer Institute (NCI), National Institutes of Health, jonka Intramural tutkimusohjelma National Institutes of Health, National Cancer Institute ja National Library of Medicine, ja tutkimuskeskusten Vähemmistöosuus toimielimissä (RCMI). Rahoittajat ollut mitään roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen.

Kilpailevat edut: Kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.

Johdanto

Useat tutkimukset ovat tutkineet mekanismeja DNA muutoksista johtavat peräsuolen syöpä (CRC), joka on kolmanneksi yleisin syöpä Yhdysvalloissa [1]. CRC esiintyvyys on korkea Afrikkalainen-amerikkalaiset (AAS), joiden joukossa se aiheuttaa suuremman osuuden kuolemia kuin muissa ryhmissä (1). Useimmat CRC syntyvät adenoomia, prosessissa kuvattu adenooma-karsinooma-sekvenssin [2]. Aloittaminen ja eteneminen CRC liittyy toiminnan muutokset onkogeenien ja tuumorisuppressorigeeneille.

kolme suurta mekanismeja perimän epävakaisuuden CRC on kuvattu: mikrosatelliittien epävakaus (MSI), kromosomi epävakaus (CIN), ja viime aikoina CpG-saarekkeen metylaation fenotyyppi (CIMP). Liiallinen promoottori metylaatio satojen geenien tuloksia CIMP on osa epigeneettiset epävakaudesta CRC. Useampi kuin yksi mekanismi voi esiintyä samassa kasvaimen. Vuonna MSI, jota esiintyy noin 15%: CRC, DNA mismatch korjaus geenit joko mutatoitu tai metyloidut johtaa kasvaimia kanssa microsatellite epävakauden fenotyypin (merkitty MSI-High, MSI-H, tai MIN) [3].

Sen sijaan CIN fenotyyppi on tunnettu siitä, että globaalin genomista uudelleenjärjestelyjä johtuvat poistot, monistukset ja translokaatiot kromosomaalisten fragmenttien [4]. CIN johtuu spesifisiä mutaatioita tai sääntelyyn vaiennettu geenien ja voivat ilmentyä rakenteellisia puutteita, joihin sentromeerien tai sentrosomien, mikrotubulusten toimintahäiriö, telomere eroosio, kromosomin hajoamista ja epäonnistuminen solusyklin tarkastuspisteitä [5]. Tässä tutkimuksessa keskitymme kaksi tutkittu mekanismeja, MSI ja CIN. Mekanismi MSI ensin tunnettu yhteydessä alaluokan CRC nimeltään perinnöllinen ei-polypoosin peräsuolen syövän tai Lynch oireyhtymä, jossa potilaalla on heterotsygoottinen gremlin mutaatioita geenien kuten

MLH1

ja

MSH3

[6]. Hankinta toistuvia kromosomi voitot ja tappiot etenemisen aikana korkealaatuisesta adenoomia invasiivisia karsinoomia on toistuvasti havaittu CIN CRC kasvaimissa [7]. CIN johtuu spesifisiä mutaatioita tai geenin uudelleenjärjestelyn ja jotka voivat ilmetä rakenteellisia puutteita, joihin sentromeerien tai sentrosomien, mikrotubulusten toimintahäiriö, telomere eroosio, kromosomin hajoamista ja epäonnistuminen solusyklin tarkastuspisteiden (5). Yksi varhaisimmista hankittujen geneettisten poikkeavuuksien aikana CRC etenemisen liittyy kromosomi 7 kopioluvun voitot jotka havaitaan joissakin paksusuolen adenoomia sekä [8]. Myöhemmissä vaiheissa syövän etenemisen, muut erityiset kromosomipoikkeavuuksien yleistyvät, kuten luovutusvoittoja kromosomeissa 8q, 20q [9], 7, 13 [10], [11] ja kopion numero tappiot kromosomien 8p, 17p, 18q [10 ], [12] 15q ja 20q [13]. Joidenkin vuosien CIN ja MSI kasvainten pidettiin toisensa poissulkevia, ja ajateltiin, että MSI kasvaimet yleensä vakaa, diploidi karyotyyppejä [14], [15]. Kuitenkin viimeaikaiset tutkimukset ovat havainneet, että MSI ja CIN voi esiintyä samassa kasvain [16], [17]. Trautmann et ai. ilmi, että ainakin 50% MSI-H kasvaimet on jonkinasteinen samanaikaisen kromosomaalisten muutosten [18]. Vaikka näyttöä jonkinasteista CIN voitiin havaita useimmissa MSI-H kasvaimia, kuvio erityisten voitot ja tappiot välillä MSI-H ja MSS kasvaimia on edelleen huonosti. MSI-H kasvaimet yleensä satama voittoja kromosomeja 8, 12 ja 13 ja häviöitä 15q ja 18q, kun MSS kasvaimet on korkea ja vaihteleva valikoima kromosomipoikkeavuuksien [13], [18]. Kromosomipoikkeamakoe, kuten homotsygoottisia ja heterotsygoottisia deleetioita tai monistuksia, muuttaa DNA: n kopioiden määrän suuri genomi- alueiden tai jopa koko kromosomaalisen aseita, mikä inaktivoimiseksi tuumorisuppressorigeeneille tai aktivointi onkogeenien. Lassmann et ai. tutkittiin 287 kohdesekvensseistä valkoihoinen peräsuolen kasvainsolun DNA ja todettu poikkeamia tietyillä alueilla kromosomeja 7, 8, 13, 17 ja 20 [19].

Tutkimukset, tutkia ilmentyvät eri geenejä, jotka aiheuttavat tuumorigeneesiä tai kasvaimen kehitys voi johtaa löytää erityisiä tavoitteita syöpähoidon ja lisätä ymmärrystä prosessin kasvaimen. Olemme aiemmin julkaistu tuloksia genomin laaja analyysi 15 AA CRC kasvaimissa [20], että microduplications ovat pääasiassa läsnä kromosomeja 20q, 8q, ja 7q taas microdeletions esiintyvät 18q, 8p ja Xp in AAs. Yleisimmin monistettu alue oli 20q12-13, joka sisältää geenit:

TNFSF6B, PTPN1, PRPF6

ja

NCOA3

. Useimmin poistetut geenit olivat

LPL

(33%),

HIC1

(33%), ja

BCL2

(27%) kromosomeissa 8p22, 17p13.3 ja 18q21.3, vastaavasti. Tutkimuksemme osoitti, että on olemassa toistuvia poikkeamia CRC joista kromosomien 20, 18, 17, 8, ja 7 jaetaan valkoihoinen CRC potilaita. Lisäksi poikkeavuuksien kromosomeja 11, 17p ja X voi olla näkyvämpi AAs.

näiden havaintojen perusteella, me arveltu, että kromosomipoikkeavuuksia CRC AA potilaille, jos validointi on suurempi kohortin voisivat olla hyödyllisiä tutkimalla rotuerojen ja taudin erot tilastojen AA väestöstä. Siksi tutkimme CIN ja asema suuremmassa kohortin ylimääräistä AA CRC potilasta ja verrattiin tuloksemme havaintojen kanssa valkoihoisilla [19] sekä luettelon paksusuolensyöpä geenien perustetun Sjöblom ym. joka perustuu niiden sekvensointi 13023 geenien 11 koolontuumoreissa [21]. Olemme myös suorittaneet parsimony fylogeneettistä analyysi Kaikkien kirjattujen genomista poikkeamia tunnistaa genomista allekirjoituksia, jotka saattavat yhdistää kliiniset ja patologiset ominaisuudet analysoitiin CRC. Yleisenä tavoitteena oli selvittää tunnistaa kromosomipoikkeavuuksia Afrikkalainen Amerikan CRC rajaamiseksi tiettyyn genomista tapahtumia CIN tässä suuren riskin väestöstä.

Materiaalit ja menetelmät

Ethics Statement

Tämä tutkimus hyväksyi Howard yliopiston Institutional Review Board, ja allekirjoitettu, informoitu suostumus saatiin kaikilta osapuolilta.

Patient valinta

tuore arkistoituja näytteitä käytettiin. Paksusuolen koepaloja (n = 30) hankittiin Afrikkalainen Amerikan potilailla, joille tehdään kolonoskopia Howard University Hospital. Tutkimus hyväksyi Howard yliopiston Institutional Review Board. Kliiniset tiedot kerätään kunkin potilaan mukana rodun, sukupuolen, liittyy ohi sairaushistoria, hoitojen käytöstä, ja suvussa paksusuolen syöpä. Potilaat hyväksyä, jos kolonoskopia johti ensimmäinen diagnoosi paksusuolen syöpä, vahvisti histopatologisesti. Vuodesta potilastiedot, kliiniset tiedot kerättiin ja kirjattiin perustuu American sekakomitean Cancer (AJCC) lavastus järjestelmä. Kaikki potilaat tässä tutkimuksessa olivat Afrikkalainen amerikkalaiset itse raportissa.

Sample valinta ja DNA: n eristämistä varten array vertaileva genominen hybridisaatio (aCGH) B

tuore kasvainkudospalasta leikattiin 5 um paksuja osioista SuperFrost dioja (Fisher Scientific, Pittsburgh, PA). Kasvain ja normaali alueet rajattu patologi käyttäen sovitetun hematoksyliinillä ja eosiinilla (H jokainen yksilö on poikkeavuuksia lista verrattiin koko listan poikkeavuuksien jokainen poikkeavuus sai läsnäolevaksi (1) tai poissa (0), tämä napaisuus arviointi tuotti uutta tietoa matriisin CGH tietoja. Uusi tulosmatriisia käsitelty maksimaalisen parsimonian kanssa MIX algoritmia (n PHYLIP analyyttisen paketti tuottaa cladograms.

Tilastollinen

numeeriset tiedot ilmaistiin keskiarvona ± keskihajonta (SD). Studentin t-testillä tai yksisuuntaisella varianssianalyysillä (ANOVA) käytettiin vertailun avulla. Categorical muuttujat verrattiin käyttäen chi-neliö -testi. P-arvo on alle 0,05 pidettiin merkittävinä. tilastollinen analyysi suoritettiin käyttäen SPSS 19.0 ohjelmistopaketti (IBM Corp., Somers, NY, USA).

tulokset

Ominaisuudet analysoiduista näytteistä

tutkimuskohortissa koostui 30 koolonsyöpien AA potilaista. urokset ja naaraat olivat tasapuolisesti edustettuina tässä ryhmässä. keski-ikä oli 63,5 [SD = 1.1]. kasvaimet jäivät-puolinen 9 potilaalla (5 urosta ja 4 narttua) ja oikeanpuoleinen 21 potilasta (10 miestä ja 11 naista). Useimmat kasvaimet (n = 27) oli kohtuullisesti erilaistunut, yksi oli huonosti eriytetty taas kaksi olivat hyvin eriytetty. Puolet kasvain (n = 15) oli vaiheen 3, yhdeksän kasvaimet olivat vaiheessa 2, kolme oli vaiheessa 4, ja kolme oli vaiheen 1 (taulukko 1).

MSI analyysi

MSI tulokset saatiin kaikista potilaista tässä tutkimuksessa. Näistä 30 näytettä, 21 olivat mikrosatelliitti vakaa, 4 olivat mikrosatelliittimarkkereita instable-low (MSI-L) ja 5 olivat MSI-H. Kaikki MSI-H kasvaimet olivat proksimaalinen kun MSI-L kasvaimia jakautunut tasaisesti koko paksusuoli. Ei yhdistysten löydettiin muita kliinisiä ja demografiset tiedot. (Taulukko 2).

Perimän muutoksia eri kromosomeissa

Kaikki kromosomia kanna kirjo muutoksia useita kasvaimia. Kromosomit, joka oli vähiten poikkeavuuksien olivat kromosomeissa 15 ja 21, 16 ja 19 poikkeamia vastaavasti; kromosomi 8 oli eniten poikkeamia (n = 48). Muita kromosomeja, joissa on korkea poikkeavuus määrä olivat kromosomeissa 3, 5 ja 7 kanssa 44, 41 ja 47 poikkeamia vastaavasti. Uros ja naaras potilailla esiintyi samanlainen jakauma muutoksista kuin kolme kromosomeissa: 1) X-kromosomissa oli ensisijaisesti monistettiin miehillä (10/15 miehillä vs. 4/15 naaraat), 2) kromosomi 20 oli myös pääosin muuttunut miehillä, ja 3) kromosomi 18 oli enemmän muutoksia naisilla.

Perimän muutoksia tapausta kohti

yhteensä 764 poikkeavuuksien raportoitu kaikilla näytteillä (keskimäärin 25.46 per kasvain). Kasvain vähiten kromosomipoikkeavuuksien oli 2, kun taas yksi eniten poikkeamia oli 99. Potilas, jolla on eniten aberraatioita oli 51 vuotta uros vaiheessa 2 kasvain, kun taas yksi vähiten aberraatioita oli 65-vuotias mies esiintymislavoineen 1 kasvain. Kaiken määrä kromosomipoikkeavuuksien ei näyttänyt olevan joko iän tai vaiheessa liittyvien (taulukot 1 3). 15 naispotilaiden oli yhteensä 358 kromosomipoikkeavuuksien on keskimäärin 23,8 potilasta kohden. Oli miehillä 406 harhautumista on keskimäärin 27 per kasvain. Tilastollinen analyysi paljasti, että kromosomipoikkeavuuksien per näyte ei liittynyt mitään kliinisiä tai väestöllisen parametrit (taulukko 4). Poikkeuksena tähän sääntöön oli MSI-H kasvaimia, jotka osoittivat vähemmän poikkeamia verrattuna muun kuin MSI-H CRC, mutta ei ollut tarpeeksi MSI-H näytteiden saavuttaa merkitys (taulukko 4).

vertailu aCGH datan CRC CAN geenit

vertailu meidän aCGH tietojen luettelo 68 identifioitujen geenien kautta sekvensointi 11 paksusuolensyöpä kasvaimia paljasti, että kaikki nämä geenit, paitsi

ACTL9

, ovat muuttuneet vähintään yksi 30 kasvainten tässä analysoitavissa. Muuttunut geenit osoittivat eri taajuuksilla ja eri poikkeamia (taulukko 5). Verrattuna valkoihoiset, seuraavia geenejä pääasiassa monistettiin AA väestö:

ADAMST18, CD248, CSMD3, EPHB6, ERGIC3, EXOC4, GALNS, Gnas, KR73. LMO7, MLL3, MMP2, NF1RUNX1T1, SFRS6SLC29A1, SLC44A4TP53, UQCRC2

, ja

ZNF442

. Nämä geenit monistettiin ainakin kolmasosaa testatuista näytteistä. Poistot olivat harvinaisempia ja useimmin poistetut geenit kandidaattiluetteloon ovat:

ADAM29, APC, FBXW7, HAPLN1, NF1, Smad2, Smad4,

ja

TP53

.

Smad2

ja

Smad4

poistettiin 16 ulos 30 näytettä (taulukko 5).

Vertaileva aCGH dataa AAs ja valkoihoisten

Lassmann et al. tutki poikkeavuus tilan 41 tunnettujen onkogeenien ja tuumorisuppressorigeeneille sisään CGH tietoja 22 valkoihoisten [19]. Vertasimme tulos heidän analyysin kanssa tietojen Afrikkalainen amerikkalainen potilaista. Kaiken kahden populaation näkyy samanlainen poikkeavuus profiileja geenien taulukossa 5. Kuitenkin joitakin eroja havaittiin seuraavien geenien;

THRB, RAF1, LPL, DCC, Xist, PCNT, STS,

sekä monet geenien 20q12-q13 cytoband (taulukko 5, kuvio 1).

NC: ei muutoksia, C: muutokset, N: näytteiden lukumäärä klusterin-Toinen numero sisällä klustereiden vastaavat solmuun numeroita.

fylogeneettinen analyysi CRC aCGH data

korkeintaan parsimonian fylogeneettistä analyysi tehtiin sen CGH dataa MIX algoritmia (n PHYLIP analyyttisen paketti [25]) tuottamiseksi fylogeneettiseen cladogram. Syntyvä cladogram haarautunut kahteen pääosaan clades sekä osio ja vielä alihakemistoja klusterit esitetään yhteenveto kaavamaisesti kuvassa 2. Yksi haaran mukana 22 potilasta (oikeanpuoleinen CRC: 63%; mies: 50%; suuremmat vaiheessa [ 2]: 59%), joka sisälsi kaikki MSI-H näytteitä. Toinen haaran mukana 8 potilasta (oikeanpuoleinen CRC: 87%; mies: 50%; suuremmat vaiheessa 2: 71%, olivat kaikki ei-MSI. Ensimmäinen haaran 22 potilaista oli edelleen jaettu kahteen pienempään ryhmään 14 (oikeanpuoleinen CRC: 57%; mies: 43%; suuremmat vaiheessa [ 2]: 43%) ja 8 (oikeanpuoleinen CRC: 75%; mies: 62%; suuremmat vaiheessa [ 2]: 87%, p = 0,04) potilailla. on huomionarvoista, että 80% (4/5) ja MSI-H kasvaimia ryhmitelty sisällä 14 potilaiden haaran (kuva 2). Kaikki nämä kasvaimet ovat hyvin vähän poikkeamia ( 15 ). ainoa MSI-H kasvain, joka ei klusterin muiden kanssa on suuri lukumäärä poikkeavuuksien (63) ja sillä oli näin ollen todennäköisesti vetämänä kromosomi epävakaus sijaan Mikrosatelliittimarkkerien epävakautta.

keskustelu

Genome laajuiset tutkimukset on mahdollista paljastaa geneettisiä markkereita, jotka voivat auttaa selittämään korkeampi esiintyvyys kolorektaalisyövän Afrikkalainen Amerikan väestöstä. Olemme aiemmin suoritettu useita tutkimuksia roolista MSI, metyloinnin CAN geenien ja mutaatioiden tunnettujen geenien, kuten BRAF ja KRAS (21-23, 25), sekä aCGH analyysi harvempiin CRC AA väestöstä (19). Nämä tutkimukset olivat avainasemassa paljastaa joitakin erityisiä geneettisiä ja epigeneettiset muutokset, joita esiintyy tässä potilasryhmässä. Tässä me täsmennetty ja meidän aikaisemman työn ja suoritti mikrosatelliittien epävakautta analyysiä sekä koko genomin analyysi kopioluvun poikkeavuuksia CRC AA potilaista (n = 30), jonka tavoitteena on löytää päällekkäisiä muutoksia näiden kahden DNA muunnelmia. Tarkemmin sanottuna fylogeneettiseen ryhmittely kasvainten perustuu kopiomäärä tietoja käytettiin sen osoittamiseksi, että MSI-H kasvaimia klusterin yhdessä taustalla laajaa kromosomi epävakaus, paradigman joka on huonosti menneisyydessä.

AA väestön analysoitu tässä tutkimuksessa oli suhteellisen nuorempi (keski-ikä 63,5 vuotta) heijastaa kohtuutonta taakkaa CRC keskuudessa Afrikkalainen amerikkalaiset [26], [27]. Seitsemänkymmentä prosenttia kasvaimet olivat proksimaalisen vahvistavan havaittu väestöpohjaisia ​​trendi kasvaimen sijainti tässä potilasryhmässä. Kun taas 90%: n kasvainten kohtuullisesti erilaistunut, yli 60% oli suurempia kuin vaiheessa 2. Nämä tulokset viittaavat siihen, että monet näistä kasvaimista olisi dedifferentoituneiden lyhyessä ajassa johtaa niiden invasiivisuus ja etäpesäkkeiden. Nämä tiedot yhdessä karistanut jonkinlainen käsitys korkeampi esiintyvyys ja aggressiivisuus CRC AAS kliinisten ja patologisten näkökulmista.

MSI analyysi paljasti, että 5 pois 30 testattu kasvaimet olivat MSI-H (17%). Tämä MSI-H pysyy korkeampi kuin raportoitu väestössä [24]. On myös huomionarvoista, että 4 kasvaimet olivat MSI-L.

Oli keskimäärin 25.46 kopioluvun Havaitut poikkeavuudet per kasvain pohjautuu aCGH tuloksia. MSI-H kasvaimia yksinään osoitti pienempää 19,0 poikkeamia, kun taas ei-MSI-H kasvaimia osoitti 26,7 kasvain. Tämä kvantitatiivinen ero tukee käsitystä, että MSI-L kasvaimia, toisin kuin MSI-H ystävät, perustuvat yleensä kromosomi epävakaus [28]. Kokonaismäärä aberraatioita ei näyttänyt liittyvän tahansa kliinis-patologinen parametrit (taulukko 4). Oli kasvaimista suurempi määrä poikkeamia, jotka näyttävät CIN fenotyyppi, ja laskenut toisia vähemmän poikkeamia, jotka todennäköisimmin vahingossa-ilmentymä MSI tai on CIMP fenotyyppi. Meidän CGH analyysi muutaman paksusuolen adenoomia paljasti vakaampi karyotyyppejä vähemmillä poikkeamia (tuloksia ei ole esitetty).

kromosomit 3, 5, 7 ja 8 olivat useimmin muuttunut meidän potilasryhmässä. On olemassa useita julkaisuja ilmoittaa, että nämä kromosomit sisältävät syöpää geenejä, jotka ovat merkityksellisiä paksusuolen syöpä, samoin kuin muissa syövissä. Kromosomi 3 sisältää

MLH1

DNA mismatch korjaus geeni, joka johtaa MSI-H fenotyypin poisto, mutaation tai sen transkription hiljentäminen [29].

PPM1L

toinen CRC-geeniä kromosomissa 3, osoitettiin olevan vaihteleva kopioluku APC-negatiivisten adenomatosis familiaris CRC [30]. Kromosomi 5 näytetään 41 poikkeavuuksien jakautunut tasaisesti poistot ja monistumiset [20/21].

APC

on tärkeä CRC kromosomissa 5;

APC

on merkittävä rooli alussa vaiheet CRC tapahtumista sekä satunnaista CRC sekä perinnöllinen FAP oireyhtymä [31]. Kromosomi 7 sisältää talonmies geenejä, kuten

PMS2

[32], DNA mismatch korjaus geeni, ja APT, kuten

PIK3CG

[33]. Koska APT odotetaan hävitettäviä, suhteettomasti voittojen [35 monistuksissa /12 poistot] kromosomissa 7. varsin kiehtova. Kromosomi 8 oli yksi eniten poikkeamia [25 monistuksissa /23 poistot]. Tämä kromosomi tunnetaan hotspot CRC syövän etenemistä [34].

Toinen kromosomi mielenkiintoinen kuvio poikkeavuuksien oli kromosomi X, 24 poikkeamia (14 monistuksissa /20 poistot). Tämä kromosomi on kuvattu kantavan APT. Aiempi havaintojen havaintojen antaa lisätukea nykyiseen tuloksia, jotka kromosomi X on ensisijaisesti monistettiin mies- CRC potilailla [20]. Todellakin, 10 ulos 15 miespotilailla näytetään vahvistus kromosomi X verrattuna vain 4 naispotilaiden. Samanlainen havainto havaittiin Japani mies- CRC potilaille [35]. Tämä vahvistus saattaisi viitata siihen, että naisilla, joilla X-kromosomi alleelinen epätasapaino saattaa olla alttiimpi kehittämiseen syöpiin.

Vertailtaessa tietojemme, jotka on saatu valkoihoisista [19] 41 tunnettujen onkogeenien ja APT paljasti yleistä samanlainen poikkeavuus profiilin kahdessa populaatioissa. Yksi mielenkiintoinen geeni osoittaa populaation-malleilla on

Xist

, RNA geeni X, jonka ilmentymisen määrää rakenteessa kromosomin X inaktivaation naisilla [36].

Xist

monistettiin noin kolmannes sekä Kaukasian ja AA kasvaimia, mutta poistettiin vain AA: laiset (13%). Muut X- kromosomin liittyviä geenejä erot populaatioiden olivat

STS

(steroidisulfataasin), joka oli ensisijaisesti poistettu valkoihoisilla ja monistettiin AAs ja

KAL1,

kuviolla samanlainen

Xist

.

STS

tiedetään olevan mukana naisten syöpien, kuten munasarjojen ja rintasyöpiä [37], [38], mutta ei paljon tiedetä sen mahdollisen roolin CRC.

KAL1

monistettiin ja poistettu eri osa meidän AA potilaista. Jian et ai. ovat osoittaneet, että

KAL1

geenin ilmentyminen vähenee alkuvaiheen ja lisääntynyt myöhemmissä vaiheissa syöpien [39]. Heidän seulonta koolon-, keuhko- ja munasarjasyöpään cDNA paneelit osoitettu merkittävä lasku

KAL1

ilmentymistä verrattuna matching noncancerous kudoksiin. Tämä ilmaus lisääntyi etenemisen syövän aikaisemmin (I ja II) ja myöhemmin (III ja IV) vaiheissa syöpä. Nämä havainnot saattavat heijastaa että kromosomipoikkeamakoe havaittu meidän joukko näytteitä ovat vaiheen erityisiä. Joukossa peittyvästi geenit,

DCC

(Poistettu Colon Cancer) poistettiin 50% tapauksista, toisin kuin valkoihoisilla jossa sitä useammin monistettiin kuin poistettu. Sen asema AAS on lähempänä helmen muodossa kuin APT ja rikkoutuminen paksusuolen syövän syntyyn [40]. Kahdella vierekkäisellä geenit kromosomissa 3,

THRB

ja

RAF1

ensisijaisesti monistettiin AA: laiset taas samat geenit poistettiin valkoihoisilla.

THRB

geenin osoitettiin toimivan onkogeenin kilpirauhasen karsinoomat [41], mutta ei paljon tiedetä sen mahdolliseen rooliin paksusuolensyöpä.

RAF1

tiedetään liittyvän moniin syöpiin (melanooma, mahalaukun ja eturauhasen) kautta geeni uudelleenjärjestelyä yhdessä muiden geenien RAF perhe [42]. Kolme geeniä kromosomissa 20 (

TPD521.2, TOP1

ja

TNFRSF6B

) osoitti paljon korkeammalla taajuudella monistamisen in AAS kuin valkoihoisilla. Ei paljon tiedetä

TPD521.2

.

TOP1

suurempi ekspressio osoitettiin liittyvän rintasyövän, jos se on ennustaja huonoon ennusteeseen [43], mutta sen rooli paksusuolen syövän ei ole osoitettu neutralointi vasta

TNFRSF6B

maksasolukarsinoomassa solulinjoissa esti lisääntymistä ja indusoi apoptoosin [44]. Tämä havainto yhtyy korkeampi vahvistus esiintymistiheyttä geenin meidän kohortissa.

Kun vertasimme tietojamme toiseen geenin lista perustetun Sjöblom ym. [21], olemme havainneet, että suurin osa näistä geeneistä oli myös muutettu väestöstä (taulukko 6), jossa on 10-geeni on pääasiallisesti poistettu ja 19 edullisesti monistetaan.

TP53

oli yhtä monistettiin ja poistettu meidän joukko näytteitä (10 out of 30). On hyvin tunnettua, että p53 (TP53) on kasvainsuppressorigeenin [45], joka sopii paremmin sen poistamista profiili sen sijaan, että sen vahvistusta.

Smad2

ja

Smad4

olivat useimmin poistetut geenit tässä kohortissa (16 out of 30). Olemme aiemmin raportoitu eri lopputulokseen meidän aCGH analyysiin 15 AA paksusuolen kasvaimissa [20]. Kuitenkin enemmän näytteitä (n = 30) ja parantaa analyysin ohjelmisto (Perimän Workbench 6,5), nykyisen havainnot ovat sopusoinnussa tunnettujen TSG asema monissa syövissä [46]. Neurofibromin (NF1), joka on myös menettänyt monia näytteitä meidän kohortti tiedetään toimivan APT paksusuolen kiertämällä aktiivinen muoto Ras osaksi inaktiivisessa muodossa [47]. FBXW7, komponentti SCF (Skp1 /Cullin /F-box-proteiini) E3 ubikitiinipromoottori ligaasilla monimutkaisia, toimii tuumorisuppressorina useissa kudoksissa ja kohdistettu useisiin transkription aktivaattoreita ja esikasvaintekijät varten ubikitiinistä välittämän hajoamisen. Geeni

FBXW7

, joka on poistettu monissa näytteitä, vaikutteita hiiren suoliston homeostaasiin ja syöpä, kohdistaminen Notch, Jun, ja DEK hajoamiselle [48].

Mitä monistettujen geenien, CD248 (TEM-1) vahvistus 11 näytettä voidaan perustella sen vakiintunut asema kasvainangiogeneesissä [49]. Kun taas

EPHB6

monistetaan meidän kohortissa, sen tehtävänä on tunnetusti etäpesäke vaimennin ei-pienisoluinen keuhkosyöpä [50], mikä viittaa siihen, että sillä on eri tehtävä paksusuolen kudosta, joka on tunnettu siitä edelleen . Toinen yllättävä ero on se, että

MMP2

monistettiin meidän AA CRC kudoksissa, kun taas niiden käytön MMP-1/2-estäjät on osoitettu edistävän solujen invaasio CRC solulinjojen in vitro [51].

Gnas

osoitettiin aktivoidaan vahvistusta ensisijaisesti munasarjasyöpä [52] kautta sekä aktivoimalla mutaatioiden kolorektaalisyövässä [53]. Tuloksemme tässä vahvistaa, että Gnas aktivointi kautta vahvistusta esiintyy paksusuolen samoin.

Gnas

osoitettiin toimivan avulla aktivointi Wnt ja ERK1 /2 MAPK reittejä kuten osoitettiin APC (Min /+) hiirissä [53].

LMO7

, monistettiin myös meidän näytteissä, oli osoitettu välittävän solukohtaisen aktivointi Rho-MRTF_SRF reitti, kun se on tärkeä rooli rintasyöpäsoluissa muuttoliike [54].