Krooninen sairaus

tiivistelmä

Tavoitteet

nisäkkään rapamysiinin kohde (mTOR) ja fosforyloitu mTOR (p-mTOR) ovat mahdollisia prognostisia markkereita ja terapeuttisia kohteita ei-pienisoluinen keuhkosyöpä (NSCLC) . Kuitenkin yhdistyksen välillä mTOR /p-mTOR ilmaisun ja NSCLC potilaiden ennusteeseen on edelleen kiistanalainen. Siten meta-analyysi nykyisten tutkimusten arvioidaan ennustetekijöiden roolia mTOR /p-mTOR lauseke NSCLC tehtiin.

Materiaalit ja menetelmät

systeemisesti kirjallisuushaku tehtiin kautta PubMed, EMBASE , Medline sekä CNKI (China National Knowledge Infrastructure). Tutkimukset olivat mukana raportoineen riskisuhde (HR) ja 95%: n luottamusväli yhdistyksen välillä mTOR /p-mTOR ilmaisun ja NSCLC potilaiden selviytymistä. Random-tehosteet mallia käytettiin allas tuntia.

Tulokset

Ten oikeutettuja tutkimuksia sisälly tähän meta-analyysissä, 4 noin m-TOR ja 7 noin p-mTOR. Sillä mTOR, yhdistettyjen HR kokonaiselinaika (OS) oli 1,00 (95%: n luottamusväli 0,5-1,99) mukaan yhden muuttujan analyysin ja 1,22 (95% CI +0,53-+2,82) mukaan monimuuttujamenetelmin. P-mTOR, yhdistettyjen HR oli 1,39 (95%: n luottamusväli 0,97-1,98) mukaan yhden muuttujan analyysin ja 1,42 (95%: n luottamusväli 0,56-3,60) mukaan monimuuttujamenetelmin.

Johtopäätös

Tulokset osoittivat, että tilastollisesti merkitsevää assosioitunut mTOR /p-mTOR ilmaisun ja NSCLC potilaiden ennustetta.

Citation: Li L, Liu D, Qiu ZX, Zhao S, Zhang L, Li WM (2015) prognostiset rooli mTOR ja P-mTOR Survival in Non-Small Cell Lung Cancer: järjestelmällinen katsaus ja meta-analyysi. PLoS ONE 10 (2): e0116771. doi: 10,1371 /journal.pone.0116771

Academic Editor: Rui Manuel Reis, University de Minho, PORTUGALI

vastaanotettu: 01 elokuu 2014; Hyväksytty: 13 joulukuu 2014; Julkaistu: 13 helmikuu 2015

Copyright: © 2015 Li et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään

Data Saatavuus: kaikki asiaankuuluvat tiedot kuuluvat paperin ja sen tukeminen Information tiedostoja.

Rahoitus: Tätä työtä tukivat avustusta National korkean teknologian tutkimus- ja kehittämisohjelma Kiina (863 Program, No. 2014AA022202), National Natural Science Foundation of China (81372504, 81241068, 81201851), kiinalainen Postdoctoral Science Foundation (2013M542281) ja soveltaminen Infrastructure Program osastolta Science and Technology, Kiinan Sichuanin (2013JY0012). Rahoittajat ollut mitään roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen.

Kilpailevat edut: Kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.

Johdanto

Keuhkosyöpä on johtava syy syöpään liittyvän kuoleman ympäri maailmaa aikana viime vuosina. Ei-pienisoluinen keuhkosyöpä (NSCLC) edustaa yleisin tyyppi, joiden osuus 80-85% kaikista ensisijaisen keuhkosyövän [1]. Kun jatkuva tutkii mekanismia Karsinogeneesin hoitoja, kuten kemoterapiaa, sädehoitoa ja leikkaus ovat parantuneet paljon. Kuitenkin 5 vuoden pysyvyys on edelleen enintään 15% asti [2]. Nykyinen tietämys osalta NSCLC kuin tulosten muutoksia useilla signalointireittejä. Siksi johdon joidenkin keskeisten terapeuttisia kohteita voi auttaa ennustamaan ja parantamaan ennustetta NSCLC [3].

Useat hoitotavoitteet ovat kiinnittäneet yleistä huomiota, kuten EGFR [4], HER2 [5] ja KRAS [ ,,,0],6]. Kuitenkin ongelmia lääkeresistenssin ja geenin mutaatio arvioida rajoittaa niiden kehitystä. Viime vuosina, toinen mahdollinen ehdokas, fosfatidyyli-3-kinaasi /v-akt hiiren thymoma viruksen onkogeenin homologin 1 /nisäkkään rapamysiinin kohde-reitin (PI3K /Akt /mTOR-reitti) käy ilmi. Se on ratkaiseva rooli solujen selviytymisen, kasvun, proliferaation, liikkuvuuteen sekä aineenvaihduntaa [7-9]. Nisäkkään rapamysiinin kohde (mTOR) koostuu kahdesta itsenäisestä toiminnallista komplekseja: mTORC1 ja mTORC2. Niitä fosforyloituu Akt1 klo Ser2448. Sitten fosforyloitua mTOR (p-mTOR) aktivoituu p70S6K ja estävät 4EBP1, säännellä ribosomien biogeneesiä ja proteiinisynteesiä [10]. Häiriöstä mTOR-signalointireitin, joka johtuu geneettistä vaihtelua useiden keskeisten geenien, on bene havaittu eri syöpien, kuten urothelial virtsarakon syöpä [11], rintasyövän [12], maksasyövän [13] ja keuhkosyövän [ ,,,0],14].

viime vuosina vaikutukset häiriöstä mTOR koulutusjakson on intensiivisesti tutkittu NSCLC. Kuitenkin assocication välillä ennusteen ja mTOR /p-mTOR ilme on yhä kiistanalainen. Mukaan ristiriitaisia ​​tuloksia kerääminen eri tutkimuksissa, tämä meta-analyysi tehtiin arvioimaan ennusteen arvioinnissa on mTOR /p-mTOR lauseke pienisoluista keuhkosyöpää.

Methods

1. Kirjallisuus hakustrategiaa

PubMed, EMBASE, Medline (Ovid), Cochrane sekä CNKI (China National Knowledge Infrastructure) tehtiin haku kokonaisvaltaisesti asiaa artikkeleita julkaistaan ​​vasta 5. heinäkuuta 2014. hakutermejä käytettiin seuraavalla : (1). mTOR tai nisäkkäiden tavoitteet rapamysiini; (2). keuhko kasvain tai keuhkosyövän tai keuhkosyöpä tai keuhkojen kasvain; (3). selviytyminen tai prognoosi tai ennustetekijöiden.

2. Tukikelpoisuusvaatimukset

Kaikki kielet olivat mukana, mutta artikkeleita abstrakteja vain jätettiin vuoksi riittävästi tietoa. Otsikot ja abstraktit tutkittiin ensin poistamaan ei sovelleta tutkimuksiin, kuten tutkimukset eläimillä tai solulinjoja, ja tutkimukset muista sairauksista. Sitten kaikki jäljellä olevat esineet seulottiin huolellisesti kelpoisuus. Artikkelit kuuluivat tähän meta-analyysissä, jos ne täyttävät seuraavat kriteerit: (1). Todistetusti diagnoosi NSCLC; (2). Immunohistokemiallinen (IHC) käytettiin mittaamaan ilmentymistason mTOR ja p-mTOR; (3). Korrelaatio mTOR /p-mTOR ilmaisun ja potilaiden kokonaiselinaika (OS) analysoitiin; (4). Hazard Ratio (HR) ja 95%: n luottamusväli (CI) on säädetty tai voitiin laskea. (5). Jos sama kohortin potilaista analysoitiin useammassa kuin yhdessä tutkimuksessa, vain viimeisin ja täydellinen selvitys voidaan sisällyttää. Joko tiivistelmiä tai koko teksti tutkittiin kahdella tarkistajan (Lei Li ja Dan Liu) itsenäisesti. Erimielisyydet ratkaistiin keskustelua kolmannen arvostelija (Li Zhang).

3. Tietojen louhinta

Data uutettiin oikeutettuja tutkimuksista kahden arvioijat (Lei Li ja Dan Liu) itsenäisesti ennalta määritetyn taulukon. Seuraavat muuttujat haettiin: ensimmäinen kirjoittaja, julkaisuvuosi, maan, jossa tutkimus tehtiin, otoskoko, histologinen tyyppi, HR sen 95%: n luottamusväli (yhden ja usean analyysi). Laatu hyväksyttävistä tutkimuksissa arvioitiin Euroopan Keuhkosyöpä työryhmän laatu mittakaavassa biologisen ennustavat tekijät keuhkosyövän [15].

4. Tilastollinen analyysi

HR käytettiin tehokkaasti indeksin kuvaamaan vaikutuksia mTOR /p-mTOR ilme eloonjäämiseen potilaista. Positiivinen mTOR /p-mTOR ilmaisu inticated huono selviytyminen jos HR 1 ja sen 95%: n luottamusväli täydensi 1. Joissakin tutkimuksissa esitettiin HR ja 95% CI suoraan. Muissa tutkimuksissa Kaplan-Meier eloonjäämiskäyrien käytettiin laskettaessa näitä arvoja, joiden ohjelmisto nimeltä Engauge Digitoijan Version 4.1 (ilmainen ohjelmisto https://digitizer.sourceforge.net/). Tämä menetelmä on raportoinut Parmar MK [16] ja on laajalti käytetty meta-analyysi elossaolopäätetapahtumiin [17,18]. Sitten yksittäiset HRS uutettiin laskemiseen yhdistetystä HR. Kiinteä-vaikutuksia mallia tai random-vaikutusten mallia käytettiin mukaan heterogeenisyys analyysiin.

Q testi ja I

2 testiä käytettiin mittaamaan heterogeenisuus tutkimuksissa [19], kun taas suppilo juoni ja Begg testi käytettiin arvioida mahdollisten julkaisu bias [20]. Lisäksi herkkyysanalyysi ja alaryhmäanalyysi tehtiin myös. Kaikki p-arvot tässä meta-analyysissä oli kaksi pyrstö, ja P 0,05 katsottiin tilastollisesti merkitsevä. STATA 12,0 (Stata Corporation, College Station, Texas) käytettiin johtamaan tilastollisen analyysin.

Tulos

1. Kirjallisuus

vuokaavio kirjallisuuttamme Hakuprosessin esitetään kuviossa. 1. Käytä etsinnän strategian edellä, 773 merkinnät haettiin. Poistamisen jälkeen 238 kahtena artikkeleita, 535 otsikot ja abstraktit seulottiin huolellisesti. Kolmekymmentäseitsemän artikkeleita näytti olevan oikeutettu tähän meta-analyysiin. Lopuista artikkeleita, 27 tutkimuksia sulkea pois, koska seuraavista syistä: ilmentymistason mTOR /p-mTOR ei mitata (21), ei tietoja HRS mutta Keskimääräinen elinaika tai 5 vuoden pysyvyys (3), tietoja noin OS mutta syöpä erityinen eloonjääminen (CSS) tai ilman taudin etenemistä (PFS). Lopulta 10 artikkelia olivat oikeutettuja tähän meta-analyysi, mukaan lukien 4 noin mTOR ilmaisun ja 7 noin p-mTOR ilme.

Study ominaisuudet. Ominaisuudet 4 tutkimuksia mTOR on esitetty taulukossa 1. Näitä artikkelia vuosien 2009 ja 2012 yhteensä 614 osallistujaa olivat mukana. Kaksi näistä tutkimuksista aloitettiin Euroopassa, 1 USA: ssa ja 1 Aasian. Kaikki artikkelit raportoitu tuntia ja 95%: n luottamusväli suoraan. Paitsi 1 tutkimus, muut tutkimukset raportoitu sekä yhden muuttujan analyysin ja monimuuttujamenetelmin.

Ominaisuudet 7 tutkimuksia p-mTOR lueteltiin taulukossa 2. Näitä tutkimuksia on julkaistu vuosina 2008 ja 2014. Viisi tutkimukset olivat toteutettiin Aasian ja 2 Yhdysvalloissa. Kaikkiaan 1525 potilasta otettiin. Kaksi artikkelia ei raportoinut tuntia ja 95%: n luottamusväli suoraan, joten KM käyrät laskemiseen käytettiin näitä tuloksia.

Tietoa IHC kriteerejä käytetään havaitsemaan mTOR /p-mTOR ilmentymä kunkin tutkimuksen listattiin Taulukko 3.

IHS: puolikvantitatiivinen immunohistokemiallisella pisteet käyttää arvioitaessa sekä värjäytymisen intensiteetti ja positiivisten solujen prosenttiosuuden; Sokaisi lukeminen: lukijat dioja tietämättä kliinistä tietoa.

2. Laadun arviointi

laatu 10 sisällytit arvioitiin mukaan Keuhkosyöpä työryhmän laatu mittakaavassa biologisen ennustavat tekijät keuhkosyöpää. Tulokset luetellaan taulukossa 4. tieteellisen suunnittelua, kaikki artikkelit edusti tutkimuksen tavoitteet, lopputulos määrittely ja tilastollisia menetelmiä selvästi, kun taas alustava arvio otoskoko ilmoitettiin yksikään näistä tutkimuksista. Muista osista, tulokset poikkesivat luonnollisesti toisistaan. Seitsemän artikkeleita ei testata toistettavuus tuloksia, kuusi ei esitellä kudosnäytteen säilyttämisen.

3. Suhde mTOR ilmaisun pelastautumiskoulutukseen

neljästä artikkeleita mTOR ilme, kaikki yhdistettiin osaksi meta-analyysin univariate analyysi, ja 3 olivat mukana meta-analyysin monimuuttujamenetelmin koska yksi tutkimus ei ollut riittävän tiedot.

neljä artikkelia, mukaan lukien 614 osallistujaa, edusti HRS avulla yhden muuttujan analyysiä. HRS tutkimusta varten ja yhdistettiin HR oli kuvassa. 2. prognostisia roolit mTOR /p-mTOR varten NSCLC olivat epäjohdonmukaisia ​​eri tutkimuksissa, joissa sekä negatiivisia että positiivisia raportoitu. Yhdistetty HR oli 1,00 (95% CI 0,5-1,99), mikä osoittaa tilastollisesti merkitsevää suhdetta mTOR ilmaisun ja kokonaiselossaolo. Random-tehosteet mallia käytettiin, koska merkittävä heterogeenisyys (P = 0.000, I

2 = 83,3%) keskuudessa tutkimuksia. Kolme artikkelia otettiin mukaan meta-analyysin Monimuuttuja-analyysissä, joissa on yhteensä 442 potilasta. Välinen yhteys mTOR ilmaisun ja ennusteen pysyivät ole tilastollista merkitystä, jossa yhdistettyjen HR 1,22 (95% CI 0,53-2,82). Random-tehosteet mallia käytettiin, koska merkittävä heterogeenisyys (P = 0,004, I

2 = 81,7%) keskuudessa tutkimuksia.

4. Suhde p-mTOR ilmaisu pelastautumiskoulutukseen

Niistä 7 artikkeleita p-mTOR, kuusi raportoitu HRS mukaan yhden muuttujan analyysin ja 4 raportoitu HRS mukaan monimuuttujamenetelmin. Meta-analyysi tehtiin yhden muuttujan analyysin aluksi, mukaan lukien 1155 osallistujaa (Fig. 3.). Yhdistetty HR oli 1,39 (95%: n luottamusväli 0,97-1,98), mikä osoittaa tilastollisesti merkitsevää suhdetta p-mTOR ilmaisun ja kokonaiselossaolo. Random-tehosteet mallia käytettiin, koska merkittävä heterogeenisyys (P = 0,001, I

2 = 72,5%) keskuudessa tutkimuksia. Yhdistetty HR p-mTOR by monimuuttuja-analyysi kuviossa. 4. Neljä artikkeleita ja 721 potilasta otettiin mukaan. Yhdistetty HR oli 1,42 (95%: n luottamusväli 0,56-3,60), mikä osoittaa tilastollisesti merkitsevää suhdetta p-mTOR ilmaisun ja kokonaiselossaolo. Random-tehosteet mallia käytettiin, koska merkittävä heterogeenisyys (P = 0.000, I

2 = 90,0%) keskuudessa tutkimuksia.

5. Alaryhmäanalyysissä

Koska liian vähän artikkeleita mTOR ilme, ositettiin analyysi vain suoritettiin p-mTOR by univariate analyysi. Tärkeimmät tulokset alaryhmäanalyysi lueteltiin taulukossa 5 (metsäviljelmien kunkin ryhmän esiteltiin S1, S2, S3, S4, S5 kuviot.). Ositella maantieteellisen alueen, yhdistettyjen HR tutkimukset Kiinassa oli 2,11 (95%: n luottamusväli 1,66-4,27) vähemmän heterogeenisuus (p = 0,501, I

2 = 0,0%), mikä osoittaa, että p-mTOR ilmentyminen liittyi merkitsevästi huonon ennusteen; Kuitenkin ehto oli erilainen kuin Kiinan alaryhmä (HR 1,03, 95%: n luottamusväli 0,83-1,30) vähemmän heterogeenisuus (p = 0,217, I

2 = 32,6%). Kerrostunut analyysi mukaan vaiheessa tehtiin myös; p-mTOR ilmentyminen oli yhteydessä huonoon ennusteeseen (HR 2,11, 95%: n luottamusväli 1,66-4,27) tutkimuksissa, joissa on enemmän I-II potilailla, joilla on vähemmän heterogeenisuus (p = 0,501, I

2 = 0,0%). Yhdistyksen välillä p-mTOR ilmaisun ja huonon ennusteen edelleen tilastollisesti merkitsevä alaryhmäanalyyseissa vähemmän ADC potilailla (HR 1,77, 95% luottamusväli 1,33-2,35). Ei kuitenkaan tilastollisesti merkitsevästi yhteydessä p-mTOR ja ennuste todettiin alaryhmässä potilaiden määrä yli 200 (HR 1,03, 95% luottamusväli 0,80-1,31).

Kun ryhmitelty muuten HR annettiin, 4 lueteltujen artiklojen HR ja 95%: n luottamusväli suoraan, kun taas 3 osoitti KM käyriä vain. Molemmissa kahteen alaryhmään, ei tilastollisesti merkitsevää yhteyttä välillä havaittiin p-mTOR ilmaisun ja ennustetta, joilla on merkittävää heterogeenisyyttä.

6. Julkaisu bias

Begg n suoritettiin arvioimaan julkaisemisen bias (Fig. 5). Ei ole todisteita julkaisun bias p-mTOR by yhden muuttujan analyysissä havaittiin (p = 0,881).

7. Herkkyysanalyysi

Koska rajoittamista kappalemäärä monimuuttujamenetelmin, herkkyys analyysi tehtiin artikkeleitasi univariate analyysiä. Tulokset on esitetty kuviossa. 6. Yksi artikkeli on jätetty pois kerrallaan. Poistamisen yksittäisen artikkelin tehnyt mitään merkittävää eroa, joka osoittaa tulosten luotettavuus tässä meta-analyysissä.

Keskustelu

Nykyinen meta-analyysin yhteenveto tuloksista 10 artikkeleita, mukaan lukien 4 mTOR ilmaisutapoja yhteensä 614 osallistujaa, ja 7 p-mTOR kanssa 1525 tapauksia. Yhdistetty HR kokonaiselinaika osoittavat ettei tilastollisesti merkitystä perustettiin välillä mTOR /p-mTOR ilmaisun ja NSCLC potilaiden ennusteeseen, käyttäen sekä yhden muuttujan analyysin ja Monimuuttuja-analyysissä, jossa merkittävä heterogeenisyys. Kuitenkin, kun stratifioituna maantieteellisen alueen vaiheessa histologinen tyyppi ja määrä potilaita, heterogeenisyys vähenee merkittävästi. Lisäksi merkittävät assosioitunut p-mTOR ilmaisun ja huonon ennusteen osaryhmään enemmän I-II potilaiden vähemmän ADC potilaiden ja tutkimukset Kiinassa.

ennustetekijöiden rooli mTOR /p-mTOR ilme on ollut tutkittu laajasti muiden syöpien, vaikka tulokset olivat yhä kiistanalainen. Xiaoyan Zhou et al [31] kertoi, että p-mTOR ilmaisun kasvaa, kun leviämisen ja invaasion lisääntynyt rintasyövän. Lisäksi potilailla, joilla on korkea p-mTOR tason oli huomattavasti lyhyempi DFS. Mahasyövän, p-mTOR ilmentyminen liittyy läheisesti huonoon ennusteeseen [32]. Kuitenkin Li Xiao tutkimus, kumuloitunut eloonjäämisaste potilaalla on mTOR ilme oli ilmeisesti suurempi kuin potilailla, joilla ei sen ilme [33]. Siten mitään johdonmukaista johtopäätös on tehty noin ennustetekijöiden merkityksestä mTOR /p-mTOR muissa syövissä.

Lisäksi mTOR-inhibiittorit, kuten deforolimus everolimuusi ja temsirolimuusi, on näytetty laajasti kliinisissä kokeissa NSCLC . Thanyanan Reungwetwattana [34] kertoi, että faasin Ⅱ kliinisessä tutkimuksessa 52 eturivin NSCLC potilaiden temsirolimuusi saavutti kliinistä hyötyä 35% (8% vahvisti PR ja 27% vakaa tauti) monoterapiana. Toisessa kliinisessä tutkimuksessa, everolimuusi monoterapia saavutti 5,3% PR ja mediaani PFS 11,3 viikon 85 potilaalla Refraktorista kehittynyt NSCLC [35]. Nämä tutkimukset vaikuttivat olevan ristiriidassa saavutettuihin tuloksiin meidän meta-analyysi. Tämä paradoksi voi johtua vähäisestä määrästä alkuperäisartikkelia sisälly tähän meta-analyysiin.

Nykyinen meta-analyysi oli useita etuja. Ensinnäkin, ei julkaisu bias havaittu, ja herkkyysanalyysi ei ollut merkittävää eroa, kun jätetään tyystin yhden artikkelin. Toiseksi sekä mTOR ja p-mTOR ilmentyminen tutkittiin, ja molemmat yhden ja usean analyysiä käytettiin tässä meta-analyysissä.

Samalla useita rajoituksia olemassa tässä meta-analyysissä olisi myös esitettävä. Ensinnäkin useissa tutkimuksissa mukana oli suhteellisen pieni, erityisesti tutkimuksia mTOR ilme. Yhdistettiin HRS olisi jännitetty tämä rajoitus joko kohti liioiteltua tai aliarviointiin; Lisäksi ositella analyysi oli vaikea suorittaa, koska ei ole riittävästi tietoa. Toiseksi jotkut HRS uutettiin K-M käyriä. Epätarkkuus voi tuottaa lukiessa eloonjäämisaste. Kolmanneksi, sekoittavat tekijät on luontaista näille sisällytit voi myös esikuormittavat yhdistettiin HR merkittävästi. Vaikka suurin osa alkuperäisen tutkimusten oikaistaan ​​useita tunnettuja riskitekijöitä NSCLC, useita epävarmoja häiritsevien tekijöiden ei voitu jättää pois. Siten tarkemman analyysin riittävästi tietoa tarvittiin säätää covariates kuten ikä, sukupuoli, tupakointi, histologinen tyyppi ja TNM-luokitus. Forth, vaikka kaikissa tutkimuksissa mukana käyttää IHC havaitsemaan mTOR /p-mTOR ilme, cut-off pistettä positiivisia ja negatiivisia ilme vaihteli ilmeisesti. Se voisi myös vaikuttaa tuloksiin. Lopuksi, vaikka julkaisu bias ei todettu tässä meta-analyysissä, mahdollinen harhaa oli vielä mahdollista, koska artikkelit myönteisiä tuloksia taipumus julkistetaan helpompaa.

Yhteenvetona tilastollisesti merkitsevää yhteyttä välillä havaittiin mTOR /p -mTOR ilmaisun ja NSCLC potilaiden ennustetta. Kuitenkin enemmän laadukkaita tutkimuksia tarvitaan suorittamaan tarkemman meta-analyysissä, tutkitaan ennustetekijöiden merkitys mTOR /p-mTOR ilmaisun NSCLC.

tukeminen Information

S1 PRISMA tarkistuslista. PRISMA 2009 Tarkistuslista

doi: 10,1371 /journal.pone.0116771.s001

(DOC) B S1 PRISMA kaavio. PRISMA 2009 Vuokaavio

doi: 10,1371 /journal.pone.0116771.s002

(DOC) B S1 Kuva. Forest juoni alaryhmäanalyysissä kerrostamiselintä maantieteellisen alueen mukaan.

Doi: 10,1371 /journal.pone.0116771.s003

(TIF)

S2 Kuva. Forest juoni alaryhmäanalyysissä ositella vaiheelta.

Doi: 10,1371 /journal.pone.0116771.s004

(TIF)

S3 Fig. Forest juoni alaryhmäanalyysissä kerrostamiselintä mukaan histologinen tyyppi.

Doi: 10,1371 /journal.pone.0116771.s005

(TIF)

S4 Fig. Forest juoni alaryhmäanalyysissä kerrostamiselintä HR arvioitu.

Doi: 10,1371 /journal.pone.0116771.s006

(TIF)

S5 Fig. Forest juoni alaryhmäanalyysissä ositella mukaan määrä potilaita.

Doi: 10,1371 /journal.pone.0116771.s007

(TIF) B