PLoS ONE: KRAS genotyyppi korreloi Proteasome Inhibitor Ixazomib vaikuttaa kokeellisissa in vivo mallit Colon ja ei-pienisoluinen keuhkosyöpä: Mahdolliset rooli kasvain Metabolism
tiivistelmä
Ei-kliinisissä tutkimuksissa, proteasomin estäjä ixazomib estää solukasvua laajaa paneelia kiinteiden kasvainten solulinjat
in vitro
. Sen sijaan antituumorivaikutus ksenograftikasvaimissa on malli-riippuvainen, joitakin kiinteitä kasvaimia ei näy yhtään vastausta ixazomib. Tässä tutkimuksessa tarkasteltiin tekijöistä ixazomib herkkyys tai vastus hiirellä ksenograftimalleissa. Tutkimus 14 ei-pienisoluinen keuhkosyöpä (NSCLC) ja 6 paksusuolen ksenografteissa osoitti silmiinpistävää suhde ixazomib toimintaa ja
KRAS
genotyypin; kasvaimet villityypin (WT)
KRAS
olivat herkempiä ixazomib kuin kasvaimia kätkeminen
KRAS
aktivoivia mutaatioita. Vahvista yhdistyksen välillä
KRAS
genotyypin ja ixazomib herkkyys, käytimme SW48 isogeenisiin koolonsyöpäsolulinjaa. Joko KRAS-G13D tai KRAS-G12V tehtiin mutaatioita KRAS-WT SW48-solut tuottamaan soluja, jotka ekspressoivat stabiilisti aktivoitu KRAS. SW48 KRAS WT kasvaimia, mutta kumpikaan SW48-KRAS-G13D kasvaimia eikä SW48-KRAS-G12V kasvaimia, olivat herkkiä ixazomib
in vivo
. Koska aktivoitu KRAS tiedetään liittyvän metabolisen uudelleenohjelmointi, vertasimme aineenvaihduntatuote profilointi SW48-WT ja SW48-KRAS-G13D käsitellyt kasvaimet tai ilman ixazomib. Ennen hoitoa oli merkittäviä aineenvaihdunnan eroja SW48 WT ja SW48-KRAS-G13D kasvaimia, mikä heijastaa korkeampaa oksidatiivisen stressin ja glukoosin käyttö KRAS-G13D kasvaimia. Ixazomib hoito johti merkittävään aineenvaihdunnan sääntely, ja joitakin näistä muutoksista olivat ominaisia KRAS WT kasvaimia. Ehtyminen vapaan aminohapon altaat ja aktivointi GCN2-eIF2α-reittejä tavattiin sekä kasvaimen tyyppejä. Kuitenkin muutokset lipidien beta hapettumisen havaittiin vain KRAS WT kasvaimia. Ei-kliiniset tiedot esitetään tässä osoittavat myös korrelaation
KRAS
genotyypin ja ixazomib herkkyyttä NSCLC ja paksusuolen ksenografteissa ja tarjota uusia todisteita sääntelyn keskeisten metaboliatiet mukaan proteasomin esto.
Citation: Chattopadhyay N, Berger AJ, Koenig E, Bannerman B, Garnsey J, Bernard H, et al. (2015) KRAS genotyyppi korreloi Proteasome Inhibitor Ixazomib vaikuttaa kokeellisissa
In vivo
mallit Colon ja ei-pienisoluinen keuhkosyöpä: Mahdolliset rooli Kasvain Metabolism. PLoS ONE 10 (12): e0144825. doi: 10,1371 /journal.pone.0144825
Toimittaja: Mariola J. Edelmann, University of Florida, Yhdysvallat