Krooninen sairaus

tiivistelmä

Vaikka genomin laajuinen yhdistys tutkimuksissa on todettu monia riskejä loci liittyy peräsuolen syöpä, molekyylitasolla Näiden yhdistysten ovat vielä epäselviä. Meidän tavoitteena oli päätellä biologisiin oivalluksia ja korosta kandidaattigeenit kohteisiin kuuluvat GWAS riski loci. Käytimme

in silico

valmisteilla perustuu funktionaalisten huomautusta, polygeeninen ominaisuus kartoitus cis-toimiva geeni, PubMed tekstinlouhintavälineiden, proteiini-proteiini interaktiotutkimuksia, geneettinen päällekkäisyys syöpä somaattisista mutaatioista ja poistogeenihiiri fenotyyppejä, ja toiminnallinen rikastamiseen analyysi priorisoida ehdokas geenien peräsuolen syövän riskiä loci. Näiden analyysien perusteella, havaitsimme, että nämä geenit kohdistuivat tarkoitettuja lääkkeitä paksusuolisyövän, ja ehdotti, että hyväksyttyjen lääkkeiden muut merkinnät voidaan repurposed hoitoon kolorektaalisyövän. Tutkimuksessa korostettiin yleisesti saatavilla olevien tietojen on kustannustehokas ratkaisu johtaa biologisen oivalluksia, ja tarjoaa empiiristä näyttöä siitä, että molekyylitason paksusuolen syöpä voi tarjota tärkeitä johtaa löytämisen uusia lääkkeitä.

Citation: Zhang J, Jiang K, Lv L, Wang H, Shen Z, Gao Z, et al. (2015) käyttö genominlaajuisten Association opinnot Cancer Research and Drug siirto paikoilleen. PLoS ONE 10 (3): e0116477. doi: 10,1371 /journal.pone.0116477

Academic Editor: Giuseppe Novelli, Tor Vergata yliopistossa Rooma, Italia

vastaanotettu: 27 syyskuu 2014; Hyväksytty: 08 joulukuu 2014; Julkaistu: 24 maaliskuu 2015

Copyright: © 2015 Zhang et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään

Data Saatavuus: kaikki asiaankuuluvat tiedot kuuluvat paperin ja sen tukeminen Information tiedostoja.

Rahoitus: Tätä työtä tukivat National Key Technology Support Program (Grant numero: 2104000032), National Natural Science Foundation of China (Tuotenumero: 81372290) ja National Natural Science Foundation of China (Tuotenumero: 81372291).

kilpailevat edut: kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.

Johdanto

Koska kynnyksellä korkean tiheyden yhden emäksen monimuotoisuus (SNP) genotyypityksen paneelit, tutkijat ovat käyttäneet genomin laajuinen yhdistys tutkimukset (GWAS) tunnistaa lukemattomia lokusten liittyy lukuisia sairauksia. Valtaosa SNP: iden tunnistetaan GWAS ovat intergeenisessä tai introni alueet (noin 88%) [1,2]. GWAS on myös mahdollistanut löydettiin monia geneettisiä variaatioita ja peräsuolen syöpien (CRC). Seuraava vaihe oli tunnistaa geenejä, jotka vaikuttivat syy variantteja, joiden avulla voimme kääntää riskin SNP mielekkääseen oivalluksia synnyssä.

Useimmat raportit ovat yksinkertaisesti sekaantuneet lähin geeni on GWAS osuma kuin kohde funktionaalisen variantin ilman mitään todisteita [1]. Tunnistaminen ilmaisun polygeeninen ominaisuus (eQTL) on ehdotettu lupaava menetelmä löytää kandidaattigeeneihin liittyy tautiriski [3] [4]. On huomattava, että tunnistetaan eQTL tarjoaa ainoastaan ​​epäsuora todiste välisen yhteyden genotyypin ja geenin transkriptio [1].

Sikäli kuin tiedämme, ei yksinkertaisesti ole hyvä tapa tunnistaa nämä kohdegeenien, joka on avain ymmärtää mekanismia, jolla GWAS variantit teko. Joten ehdotimme bioinformatiikan putki priorisoida todennäköisin ehdokas geenejä käyttämällä useita biologisia aineistoja. Seitsemän kriteerit hyväksyttiin priorisoida kandidaattigeenejä. Laajalti käytetty eQTL kriteeri edellä mainittu on vain yksi seitsemästä kriteeristä valmisteilla.

Yksi tapa nopeuttaa käännöksen tietojen GWAS osaksi kliinistä hyötyä on käyttää tuloksia uusien merkintöjen hoitoon olemassa olevien molekyylejä. GWAS voidaan käyttää rakentamaan huumeisiin liittyvien verkkojen auttaminen huumeiden uudelleensijoitus. Vaikka GWAS eivät suoraan tunnistaa useimmat nykyisistä lääkekohteita, on olemassa useita syitä olettaa, että uudet tavoitteet kuitenkin löydetty käyttäen näitä tietoja [5,6]. Alustavat tulokset huumeiden repurposing -tutkimukset verkoston analysointi ovat rohkaisevia ja osoittavat suuntia tulevalle kehitykselle [7]. Integroimalla nivelreuma geneettinen havaintojen kanssa luettelo hyväksytyistä huumeiden nivelreuma ja muita sairauksia, Okada Y et ai tarjosi empiirinen aineisto osoittaa, että geneettiset lähestymistavat voivat olla hyödyllisiä tukemaan genetiikan perustuva genomista lääkekehityksen toimia monimutkaisten ihmisen piirteet [8 ].

Tässä tutkimuksessa käytimme

in silico

putki järjestelmällisesti yhdistää tietoja riski loci CRC biologian ja lääkekehityksen useista tietokannoista.

materiaalit ja menetelmät

yhteenveto tutkimuksen suunnittelu on kuvattu kuviossa. 1. Biologiset kandidaattigeenit saatiin GWAS identifioitu CRC riskin loci. Seuraavaksi geneettiset tiedot yhdistettiin tuloksiin tilastollista analyysia, tietotekniikassa, ja julkisesti saatavilla suuria tietomääriä priorisoida saatu geeneistä, ja ehdottaa uusia tavoitteita lääkehoitoon.

Sata ja seitsemänviidettäkymmentä ehdokas geenit saatiin 50 CRC riski loci. Bioinformatiikan putki kehitettiin priorisoinnin näiden kandidaattigeenejä. Seitsemän kriteereitä käytettiin pisteet geenien: (1) CRC riski missense variantti; (2)

cis

-eQTL; (3) PubMed tekstinlouhintaa; (4) PPI; (5) syöpä somaattinen mutaatio; (6) hiiressä fenotyyppi; ja (7) toiminnallinen rikastamiseen. Laajuus päällekkäisyyttä kohdegeenien hyväksyttyjen CRC lääkkeitä arvioitiin myös.

CRC riski loci alkaen GWAS

ladataan CRC riski SNP National Human Genome Research Institute (NHGRI) GWAS luettelo tietokanta 31 tammikuu 2014 [2].

Biologiset kandidaattigeenit CRC riski loci

on tunnettu tosiasia, että riski SNP osoittaa haplotypes joihin toiminnallisia variantteja asuvat; Tämän vuoksi, seuraava askel oli tunnistaa niiden kohdegeenejä. Hyväksymällä multi-merkinnät välillä riskin SNP ja niitä ympäröivät geenit,

snp2gene

sallittu tavanomainen merkintä johtuen niiden läheisyydestä sekä kytkentäepätasapaino- [9].

Kullekin GWAS SNP mukana, käytimme

snp2gene

tunnistaa kandidaattigeeneihin. Kunkin geenin riskin loci, arvioimme jos geeni oli lähin geenin CRC riski SNP sisällä riskiä lokuksessa.

priorisointi kandidaattigeenien

Käyttämällä useita biologisia aineistoja, me kehittäneet bioinformatiikan putki priorisoida todennäköisin ehdokas geenejä.

Ensinnäkin, toiminnallinen merkinnät CRC riskin SNP tunnistettiin

ANNOVAR

[10]. Trait liittyvät variantit rikastettiin sisällä kromatiinin merkkien, etenkin H3K4me3 [11]. H3K4me3 tiedot 34 solutyyppejä voisi tarjota hieno kartoitus liittyvien SNP tunnistaa syy vaihtelua aiemmissa tutkimuksissa [12]. Joten arvioimme onko CRC riski SNP ja SNP kytkentäepätasapainossa (r

2 0,80) on päällekkäisiä H3K4me3 huiput 34 solutyyppejä. H3K4me3 tiedot saatiin National Institutes of Health tiekartta Epigenomics Mapping Consortium, jonka permutaatio menettely 10

5 toistojen [12]. Havaitsimme geenit CRC riskin SNP tai SNP peräisin kytkentäepätasapaino- (r

2 0,80), joka oli annotoitu missensemutaatio variantteja.

Toiseksi arvioimme

cis

-ilmaisu määrällinen piirre loci (

cis

-eQTL) vaikutuksia käyttäen data 5311 Euroopan aiheita koskevasta tutkimuksesta perifeerisen veren mononukleaarisissa soluissa (PBMC: t) [13]. Westra HJ et ai. oli tehnyt selain saatavilla kaikille merkittäville

cis

-eQTLs, havaitaan väärä-löytö korko 0,50. (https://genenetwork.nl/bloodeqtlbrowser/) Heidän tutkimuksessaan, eQTLs pidettiin

cis

-eQTLs kun etäisyys SNP kromosomaalinen sijainti ja koetin keskipiste oli vähemmän kuin 250 kb. EQTLs kartoitettiin käyttämällä Spearmanin listalla korrelaatio on laskennallisia genotyypin annoksina. Tuloksena korrelaatiot muutettiin sitten P-arvot, ja niiden z tulokset painotettiin neliöjuurella otoskoko.

arvioimiseksi

cis

-eQTL geenejä riskin SNP, se oli vain tarpeen toimittamaan kaikki riski SNP. Kun CRC riski SNP ollut saatavilla eQTL aineistoja, me vaihtoehtoisesti käyttää tulosten parhaan mallin SNP kytkentäepätasapainossa korkeimman r

2 arvo (r

2 0,80).

Kolmanneksi, käyttämällä Gene väliset suhteet sekaantunut Loci (

GRAIL

), arvioimme sukulaisuusaste keskuudessa geenejä taudin alueilla.

GRAIL

on työkalu tutkia suhteita geenien eri liittyvän sairauden loci. Koska monet genomialuetta tai SNP liittyy CRC,

GRAIL

etsii yhtäläisyyksiä julkaistu tieteellisessä tekstissä joukossa liittyvät geenit [14]. P-arvo on 0,05 pidettiin merkittävänä. Välttämiseksi julkaisuja raportoitu tai vaikuttivat taudin alueita löydettiin viime skannaa käytämme vain ne PubMed tiivistelmiä julkaistu ennen joulukuuta 2006 ennen viimeisintä hyökkäystä GWA papereita identifioida uusia yhteenliittymiä, vältetään vahva bias kohti geenit lähimmän siihen liittyvään SNP. Tämä lähestymistapa tehokkaasti välttää tämän ongelman. [14].

Seuraavaksi käytimme Disease Association proteiini-proteiini Link Evaluator

(täplä) B arvioimiseksi läsnäolon merkittävää fyysistä liitettävyys keskuudessa koodaamia proteiineja kandidaattigeenit proteiini-proteiini-vuorovaikutuksen (PPI), on raportoitu kirjallisuudessa.

Dapple

vie listan siemen SNP, joka muuntaa ne geenit perusteella päällekkäisyys. Hypoteesin takana täplä on, että geneettinen vaihtelu vaikuttaa vähäisempiä taustalla mekanismeja, jotka ovat havaittavissa PPI [15]. P-arvo on 0,05 pidettiin merkittävänä.

Nest, saimme syöpä somaattinen mutaatio geenien Luettelon Somaattiset mutaatiot Cancer (

COSMIC

) tietokantaan [16], ja ladannut Knockout hiiri fenotyyppi etiketit ja geeni tiedot Mouse Genome Informatics (MGI) tietokanta [17] 8. huhtikuuta 2014. Me määritelty kaikki CRC riskigeenejä sisältyvät CRC riskin loci, ja arvioidaan päällekkäisyys syöpään fenotyyppejä rekisteröity somaattisista mutaatioista, ja fenotyyppi merkinnöissä hiiressä geenien kanssa ihmisen ortologiset. Hypergeometrinen jakelu testiä käytettiin päällekkäisyyttä tilastolliset analyysit kanssa merkitsevyyden p-arvo 0,05.

Lopuksi suoritetaan toiminto rikastamiseen analyysi tutkia, geenien vaikuttaa SNP rikastettiin tiettyjä toiminnallisia ryhmiä tai reittejä. David bioinformatiikan Resources että mukana Gene ontologia (GO), Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomit (Kegg) ja Mendelian Inheritance in Man (OMIM) käytettiin analyyseihin. [18] Saadut tulokset pidettiin merkitsevä

p

arvo 0,05.

sijoitettiin kuhunkin geenien käyttäen seuraavia valintaperusteita, ja laskettu määrä tyytyväisten kriteerit: (1) geenien kanssa missense variantteja; (2)

cis

-eQTL geenejä riskin SNP; (3) geenien priorisoidaan PubMed tekstinlouhintaa; (4) geenit priorisoidaan PPI-verkon; (5) syöpä somaattinen mutaatio geenien; (6) geenit priorisoidaan liittyvät hiiressä fenotyypit; ja (7) geenit priorisoidaan toiminnallisen rikastamiseen analyysi.

korrelaatiot kandidaattigeenifragmenttikloonien priorisointikriteerit arvioitiin Pearsonin korrelaatio analyysi. Kukin geeni sijoitettiin perustuu useita kriteerejä, jotka täyttyivät (tulokset vaihtelivat 0-7 kunkin geenin) tapauksessa heikko korrelaatioita. Geenit tuloksella ⩾2 määriteltiin ”biologinen vaara geenien.

Drug validointi ja löytö

Jos ihmisgenetiikassa voi vahvistaa lääkekohteita, niin sitä voidaan käyttää tunnistamaan, onko hyväksytty lääkkeet, joita käytetään nykyisin hoidettaessa muita merkintöjä voidaan käyttää hoitoon CRC. Esitämme tässä analyysi potentiaalinen sovellus GWAS tietojen huumeiden repositioning.

Saimme huumeiden kohdegeenien ja vastaavien huumeiden tietoa Drug Pankki [19] ja terapeuttisten kohteiden tietokanta (TTD) [20] on 18 lokakuu , 2013. Valitsimme huume kohdegeenien että oli farmakologisia vaikutuksia ja olivat tehokkaita ihmisen ortologisia malleja, ja ne, jotka liitettiin Euroopan jotakin hyväksytyistä, kliininen tutkimus tai kokeellinen huumeita.

lääke kohdegeenien annotoituna CRC huumeiden manuaalisesti uuttaa ammattilainen onkologit. Jos haluat vähentää hinnat väärän positiivisen vain huumeet nykyisessä kliinisessä käytössä olivat mukana tutkimuksessa, joka voisi löytyä NCCN hoitosuosituksia peräsuolen syöpiä. [21]

uutettu geenejä suoralta PPI biologisten CRC riskigeenejä käyttämällä proteiini vuorovaikutusverkosto analyysi-2 (

PINA2) B, joka yhdistää kuusi tunnettu käsin kuratoinut PPI tietokannoista [22].

arvioitiin mahdollisuutta tutkia proteiini tuotteita tunnistettu biologinen riski geenejä, tai geenejä suoraan PPI verkosto kohteina hyväksyttyjen CRC huumeiden tai lääkkeiden muihin käyttöaiheisiin. Olkoon x joukko biologisen CRC riskin geenejä ja geenien suoraa PPI niiden kanssa (n

x geenit), y on joukko geenien proteiinituotteiden jotka ovat välittömänä kohteena hyväksytty CRC lääkkeiden (n

y-geenit), ja z on joukko geenien proteiinituotteiden jotka ovat suora tavoite kaikkien hyväksyttyjen lääkkeiden (n

z geenejä). Määrittelimme n

x∩y ja n

x∩z kuin geenimäärien päällekkäisyyden x ja y välillä x ja z, vastaavasti. Hypergeometrisen jakelu testejä käytettiin päällekkäisyyttä tilastolliset analyysit, ja ap arvo 0,05 pidettiin tilastollisesti merkittävänä.

Tulokset

Esillä olevassa tutkimuksessa, 50 CRC-liittyvät SNP: t saatiin NHGRI ( taulukko 1), ja 140-geenit saatiin perustuu läheisyys ja kytkentäepätasapaino- käyttämällä

snp2gene

(S1 taulukko).

toiminnallinen merkinnät CRC riskin SNP

useimmat SNP (62%) sijaitsi intergeenisessä alueilla (S2 taulukko). Kaksi SNP tunnistettiin kytkentäepätasapainossa kanssa missense SNP (r

2 0,80, S3 taulukko). Seuraavaksi arvioitiin 50 CRC riski loci for rikastettu epigeneettisellä chromatin markkaa [12]. Niistä 34 solutyyppejä tutkittu, havaitsimme merkittävää rikastumista CRC riskin alleelien kanssa H3K4me3 piikkien peräsuolen limakalvon soluissa (

p

= 0.00014 ja 0.00023, vastaavasti) (S4 taulukko).

Cis -ilmaisu polygeeninen ominaisuus (

cis

-eQTL) B

käyttäen

cis

-eQTL saadut PBMC tutkimuksen [13], huomasimme, että 13 riski SNP osoitti

cis

-eQTL vaikutukset (p 0,0016 ja FDR 0,5) (S5 taulukko).

PubMed tekstinlouhintavälineiden

Kaksikymmentäneljä geenejä priorisoidaan saatuja tietoja PubMed tekstinlouhintaa käyttämällä

GRAIL

kanssa geenipohjaisten p 0.05 [14] (S6 taulukko).

Proteiini-proteiini-vuorovaikutuksen (PPI) B

Kaksi geeniä priorisoitiin PPI verkkoon geenipohjaisten

Dapple

kanssa p 0,05 [15] (S7 taulukko).

Syöpä somaattinen mutaatio

Niistä 522 geenit rekisteröity somaattisia mutaatioita saatu COSMIC tietokannasta [16], merkittävää päällekkäisyyttä havaittiin liittyviä geenejä in ei-hematologisten syöpien (5/6, P = 2.41E -05) (S8 taulukko).

Knockout mouse fenotyyppi

arvioitiin päällekkäisyyttä geenien sekaantunut hiiressä fenotyypit [17]. Niistä 30 luokat fenotyyppien, havaitsimme yhdeksän ryhmää merkittävästi rikastettu CRC riskigeenejä (p 0,05) johtama kallon fenotyyppiä (S9 taulukko).

Functional rikastamiseen analyysi

GO analyysi ilmoitti, että muutamat geenit rikastuneet kolmeen ryhmään (S 10 taulukko); kaksi Kegg väyliä havaittu syöpä (p = 0,002), ja yksi pieni keuhkosyöpä (p = 0,011) olivat toiminnallisesti liittyvä (S11 taulukko). Toiminnallinen analyysi OMIM osoitti rikastettua geenin sarjaa peräsuolen sairauksien (S12 taulukko).

Näiden uusien havaintojen me hyväksyi seuraavat seitsemän kriteerit priorisoida kullekin 140 geenit 50 CRC riski loci: (1 ) geenejä CRC riski missensemutaatio variantti (n = 2); (2)

cis

-eQTL geenejä (n = 13); (3) geenien priorisoidaan PubMed tekstinlouhintaa (n = 24); (4) geenit priorisoidaan PPI (n = 2); (5) syöpä somaattinen mutaatio geeneihin (n = 6); (6) geenit priorisoidaan liittyvät hiiressä fenotyypit (n = 40); ja (7) geenit priorisoidaan toiminnallinen rikastamiseen analyysi (n = 31).

Koska nämä kriteerit osoittivat heikkoa korrelaatiota keskenään (R

2 0,48; S13 taulukko), kukin geeni sijoitettiin perustuvat on useita kriteerejä, jotka täyttyivät (tulokset vaihtelivat 0-7 kunkin geenin).

Kolmekymmentäviisi geenit (25,2%) oli pisteet 2, joka määriteltiin ”biologinen vaara geenien ( S1 Kuva.). Kolme loci mukana useita biologisia CRC riskin geenejä, (esimerkiksi ROS1 ja GOPC by rs2057314) (taulukko 2).

Tuottaa empiiristä näyttöä putkilinjan, olemme analysoineet geeni tulokset. Geenit, joilla on korkeampi biologinen tulokset olivat todennäköisemmin lähimpänä riski SNP (62,8% geenien pisteet ⩾ 2, 24% geeni pisteet 2; p 0,001). Samaan aikaan peräsuolen limakalvon solut osoittivat merkittävää päällekkäisyyttä mittasuhteiltaan H3K4me3 huiput verrattuna muihin solutyyppejä.

Lopuksi arvioitiin mahdollinen rooli genetiikan suhteessa lääkekehityksen hoitoon CRC. Hypergeometrinen jakelu kokeita käytettiin päällekkäisyyttä tilastolliset analyysit. Saimme 11303 geenejä parit kuratoinut PPI tietokannoista. Saimme 871 huumeiden kohdegeenien vastaava hyväksytty, kliinisissä kokeissa tai kokeellisia lääkkeitä ihmisten sairauksia (S14 taulukko). Yksinkertaisuuden vuoksi laskennassa luotettavuus, vain CRC huumeiden ensilinjan hoitona oli mukana tutkimuksessa. Kahdeksan kohdegeenien hyväksytyistä CRC lääkkeiden sisällytettiin (S15 taulukko).

Kolmekymmentäyksi biologinen CRC riskigeenejä päällekkäin 533 geenien laajennetun PPI-verkon (S2 Fig. Ja S3 kuvassa.). Löysimme limitys 5/8 huumeiden kohdegeenien hyväksyttyjen CRC lääkkeiden (5/8 vs 70/781, 12,09-kertainen rikastaminen, P = 0,00013). Kaikki 871 huumeiden kohdegeenien (riippumatta taudin luonteesta) päällekkäin 70 geenien PPI verkko, joka ehdotti, että rikastamista oli 1,55 kertaa suurempi kuin odotettua sattumalta yksin (p = 0,00012), mutta vähemmän 7,78-kertainen verrattuna jossa tällä hetkellä hyväksytty CRC lääkkeiden (p = 1,78 x 10

-5). Esimerkkejä hyväksytyistä CRC hoitojen tunnistaa tämän analyysin mukana irinotekaani, regorafenib, ja setuksimabi (Fig. 2).

musta viivat osoittavat yhteyksiä.

korrelaatio hyväksyttyjen lääkkeiden muihin sairauksiin biologinen CRC riski geeni arvioitiin myös. Eräs esimerkki lääkeaineen repositioning (Fig. 3) on käyttää crizotinib, hyväksytty lääke ei-pienisoluinen keuhkosyöpä hoitoa varten CRC [16]. Arseenitrioksidi vrinostat dasatinibi, estramustiini, ja tamibarotene ovat lupaavia lääkkeitä hoitoon CRC (Fig. 4).

Keskustelu

GWAS ovat todenneet lukemattomia taudista liittyvien geneettisiä variantteja. Kuitenkin huomattavia esteitä ovat haitanneet kykymme geenien tunnistamiseksi vaikuttavat syy-variantit ja selvittämisessä mekanismi, jonka genotyyppi vaikuttaa fenotyypin.

Useimmat raportit ovat yksinkertaisesti sekaantuneet lähin geeni on GWAS lyödä ilman merkittävää näyttöä [1] . Tämä tutkimus priorisoitu todennäköisin kohdegeeneissä. Yhteensä 31 biologisen CRC riskigeenejä tunnistettiin. Vaikka biologinen CRC riskigeenejä ovat todennäköisemmin syy geenejä, tämä on vielä vahvistus perusmolekyylibiologiaa tutkimukset teknologiaa hyödyntäen. Edwards et ai varataan putkijohto seurantatutkimuksissa, joka sisältää hienoja kartoituksen riskin SNP, priorisointi otaksuttu toiminnallisia SNP, ja in vitro ja in vivo kokeellinen todentaminen ennustettu molekyylitason mekanismeja tunnistaa kohdennettuja geenit [1].

GWAS on arvosteltu niiden puute kliinistä käännöksen takia koon vaikutus. Kuitenkin yksittäiset pienet vaikutus koot eivät välttämättä sulje pois kliinistä hyötyä. Sanseau et al ehdottivat GWAS lääkkeen repositioning, jota pidetään lupaavana strategian translaation lääketieteessä. Eräässä tutkimuksessa, 3-hydroksi-3-metyyli-glutaryyli-koentsyymi A, tunnettu kolesterolia alentavaa lääkitystä, SNP: itä tämän geenin yksiselitteisesti liittyy alhaisen tiheyden lipopolysakkaridi kolesterolitasoa GWAS tietoja. [6] Heidän tutkimuksessa olivat mukana kaikki GWAS liittyvien geenien, jotka on valittu GWAS luettelo, ilman saavutus noin CRC huumeita.

Tässä tutkimuksessa olemme keskittyneet repurposing huumeita CRC perustuu priorisointiin ehdokas geenien GWAS-tunnistettu loci. Esimerkiksi crizotinib, arseenitrioksidi, vrinostat dasatinibi, estramustiinista ja tamibarotene myös lupaavia repurposed lääkkeitä CRC. Vaikka lisätutkimukset ovat tarpeen vahvistaa tämän tutkimuksen tulokset, me arvella, että nämä tavoite lääkkeet valitaan voisi olla lupaava lääkekandidaatteja hoidossa CRC.

GWAS data on käyttökelpoinen tarjoamaan oivalluksia biologia sairauksien, mutta voi myös kääntää nämä johdattaa kannattavia mahdollisuuksia lääkekehityksessä. Kuitenkin GWAS tietoja ei anneta yksityiskohtaisia ​​patofysiologisille tietoja; siten, äskettäin tunnistetut käytöt vanhoja lääkkeitä voi mahdollisesti olla haittavaikutuksia [23]. Onnistunut repurposing lääkkeen merkitsee yhdistelmän tulokset julkaistun kirjallisuuden ja kliinisen tutkimuksen.

Vaikka oli useita positiivisia puolia tässä tutkimuksessa, oli joitakin rajoituksia samoin. Ensinnäkin tiedot PBMC Tutkimuksen käytettiin

cis

-eQTL analyysi. Vaikka eQTLs tunnistettu yhdestä kudoksesta tyyppi voi olla hyödyllinen korvike tutkia genetiikan geenin ilmentymisen toisessa kudoksessa [24], käyttämällä kudosspesifisiä eQTLs on todennäköisesti hyödyllinen ymmärtämiseksi patogeneesissä CRC [25]. Toiseksi on 34 solutyyppien tutkitaan, me vain havaittu merkittävää rikastumista riski SNP kanssa H3K4me3 piikkien peräsuolen limakalvon soluissa. Kuitenkin rikastus ei ollut merkittävä, että paksusuolen limakalvon soluista.

Tässä tutkimuksessa olemme integroitu geneettisiä tietoja ja tilastollinen analyysi, tietotekniikassa, ja julkisesti saatavilla suuria tietomääriä priorisoida kandidaattigeenit, ja ehdottaa uusia tavoitteita CRC lääkehoitojen. Uskomme, että kohdegeenien ja lääkkeet valitaan tätä lähestymistapaa voidaan lupaavia johtaa kehittämisessä lääkekandidaatteina hoitoon CRC, vaikka lisätutkimukset ovat oikeutettuja vahvistamaan nämä tulokset.

tukeminen Information

S1 kuvio. Histogrammijakaumasta geenien tulokset.

Kolmekymmentä geenien pistemäärällä 2 määriteltiin ”biologinen vaara geenien.

Doi: 10,1371 /journal.pone.0116477.s001

(TIF)

S2 Fig. Päällekkäisyys 31 biologisten geenien plus 553 geenit suoraan PPI kanssa ja huumeiden kohdegeeneissä.

Huomasimme päällekkäisyyden 5 geenit 8 huumeiden kohdegeenien hyväksytty CRC lääkkeiden (12,09-kertainen rikastaminen, p = 1,78 x 10

-5). Kaikki 871 huumeiden kohdegeenien (riippumatta taudin luonteesta) päällekkäin 70 geenien PPI-verkon, joka osoittaa 1,55-kertainen rikastaminen odotettua sattuman (p = 1,20 x 10

-4); mutta vähemmän kuin 7,78-kertainen rikastaminen verrattuna CRC lääkkeiden (p = 1,30 x 10

-4).

doi: 10,1371 /journal.pone.0116477.s002

(TIF)

S3 Fig. PPI verkosto biologisen CRC riskin geenejä ja huumeiden kohdegeeneissä.

Pink: lääke kohdegeenien; Oranssi: CRC riskigeenejä; Cyan: suora PPI geenien PINA2 tietokantaan.

Doi: 10,1371 /journal.pone.0116477.s003

(TIF) B S1 Taulukko. Yhteenveto 140 kandidaattigeenejä perustuu läheisyys ja kytkentäepätasapaino-.

Doi: 10,1371 /journal.pone.0116477.s004

(XLSX)

S2 Taulukko. Riski SNP selityksin by

annovar

.

Doi: 10,1371 /journal.pone.0116477.s005

(XLSX)

S3 Taulukko. Missense variantti kytkentäepätasapainossa (r

2 0,8), jossa riski yhden emäksen monimuotoisuus selityksin by

ANNOVAR

.

Doi: 10,1371 /journal.pone.0116477.s006

(XLSX)

S4 Taulukko. Päällekkäisyys paksusuolisyövän riskin yhden emäksen monimuotoisuus kanssa H3K4me3 huiput soluissa.

Doi: 10,1371 /journal.pone.0116477.s007

(DOCX)

S5 Taulukko.

cis

-ilmaisu polygeeninen ominaisuus paksusuolisyövän riskin yhden emäksen monimuotoisuus.

Doi: 10,1371 /journal.pone.0116477.s008

(XLSX) B S6 Taulukko. Geenit priorisoidaan PubMed tekstinlouhintaa.

Doi: 10,1371 /journal.pone.0116477.s009

(XLSX)

S7 Taulukko. Geenit priorisoidaan proteiini-proteiini-vuorovaikutuksen kautta.

Doi: 10,1371 /journal.pone.0116477.s010

(XLSX) B S8 Taulukko. Päällekkäisyys paksusuolisyövän riskin geenejä syövän somaattisen mutaation geenejä.

Doi: 10,1371 /journal.pone.0116477.s011

(XLSX)

S9 Taulukko. Geenit priorisoidaan hiiressä fenotyyppi käyttämällä hypergeometrisen jakelu testiä.

Doi: 10,1371 /journal.pone.0116477.s012

(DOCX)

S10 Taulukko. Geenit priorisoidaan mennä rikastamiseen analyysi.

Doi: 10,1371 /journal.pone.0116477.s013

(XLSX)

S11 Taulukko. Geenit priorisoidaan Kegg rikastamiseen analyysi.

Doi: 10,1371 /journal.pone.0116477.s014

(XLSX)

S12 Taulukko. Geenit priorisoidaan OMIM rikastamiseen analyysi.

Doi: 10,1371 /journal.pone.0116477.s015

(XLSX)

S13 Taulukko. Korrelaatiot biologisen kandidaattigeenifragmenttikloonien priorisointikriteerit.

Doi: 10,1371 /journal.pone.0116477.s016

(XLSX)

S14 Taulukko. Luettelo huume kohdegeenien.

Doi: 10,1371 /journal.pone.0116477.s017

(DOCX)

S15 Taulukko. Yhteenveto hyväksyttyjä lääkkeitä ja peräsuolen syövän ja kohde- geenejä.

Doi: 10,1371 /journal.pone.0116477.s018

(DOCX) B

Kiitokset

Kiitos avusta tietojen analyysi SuZhou BioNovo Gene Co., Ltd.

Rahoituslähde:

Tätä työtä tukivat National Key Technology Support Program (Grant numero: 2104000032), National Natural Science Foundation of China (Kohta numero: 81372290) ja National Natural Science Foundation of China (Tuotenumero: 81372291).