Krooninen sairaus

tiivistelmä

Tausta ja Tavoitteet

Eläinkokeet ovat osoittaneet makrogoli laksatiivit voi vähentää peräsuolen syöpä (CRC) riski. Tämän tutkimuksen tavoitteena oli selvittää yhdistyksen välillä makrogoli määräämistä ja CRC riskiä.

Methods

tapauskontrollitutkimuksessa sisäkkäin kohortin laksatiivin käyttäjien suoritettiin käyttäen tietoja Britanniassa General Practice Research Database . Kuusi valvonta tapausta kohti tunnistettiin ja ottaa huomioon läpimenoaikaa CRC, lisävalvontatoimenpiteenä asettaa valittiin indeksiin mennessä takautuvasti 1. 5 vuotta. Altistuminen makrogolien ja kovariaattina tila ennen kutakin takautuvasti indeksin päivämäärät perustettiin. Ehdollinen logistista regressiota käytettiin laskettaessa riski CRC seuraavista makrogolia määrättäessä oikaistu mahdollisten sekoittavien tekijöiden.

Tulokset

4734 tapaus CRC tapauksessa havaittiin; 2722, 2195, 1789, 1481 ja 1214 oli saanut laksatiivinen reseptiä ennen indeksin päivämääriä takautuvasti 1. 5 vuotta. Ehdotus siitä ei-merkitsevä väheneminen CRC riskejä ”makrogolia jälkeen muut laksatiivinen” määräämistä havaittiin, kun indeksi päivämäärä oli takautuvasti 1 ja 2 vuotta, OR

adj = 0,87 (CI

950,74-1,03) ja OR

adj = 0,80 (CI

950,65-1,00) verrattuna ei-makrogoli laksatiivinen altistumista. Kertoimet suhde aleni edelleen ja olivat merkittäviä, kun takautuvasti 3, 4 ja 5 vuotta, OR

adj = 0,68 (CI

+950,50-0,92), OR

adj = 0,60 (CI

+950,40-0,90 ) ja OR

adj = 0,30 (CI

950,14-0,64) vastaavasti. Tämä vähennys riskiä ei havaittu kuitenkin, että ”makrogoli vain” ja ”makrogoli ennen muuta laksatiivinen” altistumisluokat.

Johtopäätökset

Tässä tutkimuksessa havaitsimme alennettu CRC riskejä makrogolia määrättäessä huomioidaan läpimenoaikaa varten CRC. Lisätutkimuksia tarvitaan, onko yhdistys on kausaalinen ja onko se voidaan osittain selittää valikoivaa lääkemääräyksen.

Citation: Charlton RA, Snowball JM, Bloomfield K, de Vries CS (2013) peräsuolen syövän riskin väheneminen seuraavia Macrogol Altistuminen: kohortin ja sisäkkäisiä Case Ohjaus Study Britanniassa. PLoS ONE 8 (12): e83203. doi: 10,1371 /journal.pone.0083203

Editor: Lin Chen, The University of Chicago, Yhdysvallat

vastaanotettu: 23 elokuu 2013; Hyväksytty: 08 marraskuu 2013; Julkaistu: 20 joulukuu 2013

Copyright: © 2013 Charlton et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Rahoitus: Tämä tutkimus rahoittivat Norgine Oy tutkimuksen suunnittelu, analyysi ja tulkinta suoritettiin riippumaton rahoituslähteen ja kirjoittajat oli sopimusvapauden julkaista. Työntekijä rahoittaja (tri Chris Hewson) ei kuitenkaan edistää käyttöönottoa osan käsikirjoitus, jonka olemme tunnustettu. Rahoittajat ollut mitään roolia tutkimuksen suunnittelu, tietojen keruun ja analysoinnin sekä päätös julkaista.

Kilpailevat edut: Suhteessa julistaa kaupallisen rahoittaja tämän työn, tämä tutkimus kaupallisesti rahoittivat Norgine Oy kansainväliset patenttihakemukset tehdyksi työskentelyyn liittyviä esitetty tämän julkaisun ja tohtori Charlton ja professori de Vries on nimetty näitä sovelluksia. Tämä ei muuta tekijöiden noudattaminen kaikki PLoS ONE politiikan tietojen jakamista ja materiaaleja. Kirjoittajat ei ole muita potentiaalisia kilpailevia intressejä paljastaa.

Background

peräsuolen syöpä on yleinen maligniteetti ja johtava syy sairastuvuutta ja kuolleisuutta [1]. Vuonna 2002 noin miljoona yksilöitä oli diagnosoitu sairaus maailmanlaajuisesti [2]. Suuri osa peräsuolen syöpiä kehittyä ennestään adenomatoottisten polyyppeja tai adenoomia, prosessi, joka on arvioitu kestävän viidestä kymmeneen vuotta [1].

Viime vuosina tutkimus on tehty osaksi potentiaalia kemopreventiossa peräsuolen adenoomien ja peräsuolen syöpä yleisimmin tutkittu taudinaiheuttajan steroideihin kuulumattomien tulehduskipulääkkeiden (NSAID), kuten aspiriini [3], [4]. Aluksi tutkimukset keskittyi korkean riskin yksilöitä ennen siirtymistä tutkimuksiin väestössä. Nyt on näyttöä kummastakin satunnaistetuissa kontrolloiduissa kokeissa [5] – [7] ja epidemiologisissa tutkimuksissa [8] viittaa siihen, että NSAID ovat kemopreventiivisiä aineita, joiden pitkäaikaisesta altistumisesta liittyessä pienempi riski sekä peräsuolen adenoomien ja peräsuolen syöpä.

Polyetyleeniglykolit (PEG) ovat inerttejä polymeerejä, jotka on vettä imevää ominaisuuksia ja toimimaan puhdasta osmoottiset aineet. Tutkimus viime vuosikymmenen aikana on osoittanut PEG estävän tehokkaasti syövän syntymistä hiirillä ja rotilla [9] – [11]. Tarkka vaikutusmekanismi on vielä epäselvä, vaikka on ehdotettu, se voi johtua siitä, että solujen proliferaatio ja apoptoosin induktion (esi) syöpäsoluja, mahdollisesti seurauksena PEG: n kyky estää ilmentymistä ja toimintaa limakalvon epidermaalisen kasvutekijän reseptori (EGFR) [11] – [14]. Yleisesti, solutasolla, suurin osa kemiallis-ennaltaehkäiseviä aineet lisäävät apoptoosia ja /tai proliferaation inhiboimiseksi; nämä molemmat toimet on laadittu PEG

in vitro

ja

in vivo

[12], [15]. PEG helpottaa Näiden vaikutusten kautta EGFR-välitteisen Snail ilmaisua, mikä johtaa samanaikaisesti kasvuun E-kadheriinin tasot [11], [14]. Tämä lisääntynyt ilmentyminen E-kadheriinin johtaa eston β-kateniinin välittämää ilmentymistä sykliini-D1, reittiä joka on perustettu keskeinen varhaiseen liittyviä tapahtumia paksusuolen syövän synnyn. Rooli PEG induktioon solu- syklin säädin p21 on myös perustettu [16]. Lopuksi Oletetaankin että koska Lipidilauttojen on osoitettu rooli EGFR signalointi, voi olla, että fysikaalis-ominaisuudet PEG mahdollistavat vuorovaikutuksen ja häiriöitä, näiden rakenteiden. Tämä sitten johtaa heikentynyt kokoonpanoon ja translokaation toiminnallisen EGFR, joka johtaa lopulta esto alavirran signalointia [17]. Tutkimustulokset hiirillä ja rotilla ovat osoittaneet kuitenkin, että estävä vaikutus PEG on palautuva ja että ehkäisy poikkeavien crypt pesäkkeitä pysähtyy, kun hoito lopetetaan [10].

PEG, kutsutaan yleisesti makrogolien, on monia sovelluksia, mukaan lukien käyttö osmoottisen laksatiivin, joita käytetään oireiden hoitoon krooninen ummetus ja suoliston puhdistamiseen valmisteita korkeammilla annoksilla [18]. Koska kemopreventiossa potentiaali osoittanut rotilla ja hiirillä katsottiin kannattaa tutkia roolia makrogolien kuin chemopreventive agentti peräsuolen syöpää. Tietääksemme vain yksi tutkimus on pyrkinyt arvioimaan chemopreventive potentiaalia makrogolia laksatiiveja ihmisellä [19]. Tässä Väestöpohjaisissa poikkileikkauksen Tutkimustulokset viittaavat suojaava vaikutus yhden makrogoli-4000 perustuvan laksatiivinen havaittu, kuitenkin harkittiin ajoituksen makrogolia altistuminen suhteessa tautiin aloittamisen tai kestoon tai määrän makrogolia käyttö [ ,,,0],19]. Satunnaistetussa kliinisessä tutkimuksessa vaikutuksen makrogolien on peräsuolen syövän riski on sittemmin aloitettu, jonka tuloksia odotetaan loppuvuodesta 2014 [20]. Tutkimuksessa paksusuolisyövän riskin ja laksatiivinen altistumisen mutkistaa pitkä läpimenoaika kehittämiseen peräsuolen syöpä. Lisäksi muutos suolen on usein yksi ensimmäisistä esittää sairauden oireita, yksilöt ovat todennäköisesti käyttää laksatiiveja koskevasta ’tarvittaessa ”-periaatteella ja ne voivat vaihtaa tuotteita. Suunnittelimme tapauskontrollitutkimuksessa, sisäkkäin kohortin laksatiivinen käyttäjiä, joiden tarkoituksena oli arvioida yhdistyksen välillä makrogoli laksatiivinen altistumisen ja paksusuolen syövän riskiä, ​​ottaen nämä sekoittavat tekijät huomioon.

Ethics lausunto

Yleislääketieteen Research Database (GPRD) on yksi Multi-keskus eettisen hyväksynnän kaikille havainnointitutkimukset käyttävät GPRD tiedot.

Methods

Tutkimuksen suunnittelu

tutkimuksessa käytettiin tietoja General Practice Research Database (GPRD) ja oli kohorttitutkimuksessa laksatiivi käyttäjille tapauskontrollitutkimuksessa upotettuna kohortin vähentää riskiä sekaannukselle. Tutkimuksen aikana juoksi 1. tammikuuta 2000 18. päivään helmikuuta 2009.

Tietolähde

GPRD on sisältävä tietokanta tunnistetiedoista pitkittäinen kerättyjä UK yleinen käytäntö ja koostuu pääosin koodatun datan syöttämät yleislääkärit (GPS) osana potilaiden kliinisessä hoidossa. Sitä käytetään yleisesti epidemiologian ja lääketurvallisuuden tutkimuksen [21]. Kun potilas vierailee hänen GP, ​​päivämäärä ja tyyppi kuulemisen tallennetaan yhdessä oireita ja kliinisiä diagnoosit, yksityiskohtaisia ​​reseptiä tiedot ja joitakin tuloksia kliinisten tutkimusten ja kokeiden. Tietojen tallentamiseen kustakin GP käytäntö edellyttää laaduntarkistuksia ja tietokannan, palvelun lääkevalvontaviranomaiselle Regulatory Agency (MHRA), osittaa kunkin harjoittavat niillä ”up-to-standardin” (UTS) päivämäärä, joka on päivä, jona tietokanta tarjoaja pidetään käytännössä alkaneen osaltaan tietoja, jotka on soveltuva standardi tutkimustarkoituksiin. Tuolloin Tutkimuksen GPRD sisälsi yli 57 miljoonaa henkilöä vuoden tiedot ja aktiivisesti kerätä tietoja noin 4 miljoonaa potilasta (-7% Yhdistyneen kuningaskunnan väestöstä) rekisteröity noin 500 GP käytäntöjä UK [22].

Tutkimuskanta

laksatiivinen käyttäjä kohortti koostui kaikkien GPRD potilaista pysyvästi rekisteröity, tai siirtää pois, GP käytäntö, josta saatavat tiedot MHRA pidetään UTS varten tutkimuksen ja joka oli sai vähintään yhden laksatiivi reseptiä ajanjaksolla tietonsa pidettiin UTS. Laksatiivinen tuotteet olivat luokiteltu luvun 1.6.1-1.6.5 British National Formulary. Näihin sisältyvät kaikki nautintoaine, osmoottiset ja bulkkilaksatiivit, ulosteen pehmitteet ja suoliston puhdistamiseen valmisteita. Kaikki TET oli oltava vähintään kuusi kuukautta UTS tiedot ennen tutkimuksen 1. tammikuuta 2000 ja 18. helmikuuta 2009.

tunnistaminen potilailla, joilla peräsuolen syöpä

peräsuolen syöpä (CRC) määriteltiin kansainvälisen tautiluokituksen 9

painos ja mukana ICD-9 153-154,1 (mukaan lukien). Algoritmit käytetään tunnistamaan tapahtuman tapauksissa CRC on kuvattu muualla [23]. Yhteenvetona, yksilöt tunnistettiin äskettäin diagnosoitu CRC jos heillä oli jokin seuraavista:

CRC diagnoosin koodi sekä lisänäyttöä kuten lääketieteen koodit liittyvät peräsuolen leikkaus, avannepussien, syöpähoidon tarkastelu, Chemo – tai sädehoito, lievittävä hoito tai terminaalin sairaus;

”kasvain epävarmaa käyttäytymistä” koodi joko paksusuolen tai peräsuolen plus tukeva näyttö vahvistaa, että se oli pahanlaatuinen kuten syövän morfologiassa koodit;

yleinen syöpä koodi sekä todisteet siitä, että se oli paksu- tai peräsuolen kuten koodit liittyvät peräsuolen leikkauksen.

Ne tapauksissa CRC toissijainen muihin syöpää jätettiin pois. Kaikki CRC tapauksessa havaittiin naamioitu altistumiseen tila.

CRC-indeksi päivämäärä otettiin aikaisintaan:

kuluessa ensimmäisestä CRC diagnoosi

mennessä mitään CRC leikkaus tai avannepussia kirjaa, tai

päivämäärä jonkin diagnostisen menettelyn tai syövän morfologiassa kirjaa 6 kuukautta ennen syöpä tai kasvain epävarma käyttäytymisen ennätys.

hallintalaitteiden

kunkin CRC tapauksessa kuusi verrokit satunnaisesti tunnistettiin samasta laksatiivinen kohortti väestö Hyväksytty syntymävuosi, sukupuoli ja päivämäärä ensimmäinen laksatiivinen reseptiä ± 6 kuukautta. Pohdittiin tutkimuksen aikana suunnitteluvaiheessa suolen syövän seulontaohjelma Britanniassa joka pilotoitiin vuosina 2000-2002 ja kaulitaan alueellisesti vuodelta 2006. Tuolloin todettiin, että vastaavia mukaan käytäntö on tarpeen vain, jos laksatiivinen määräämistä kuviot erosivat välillä GP käytäntöjä, jotka olivat ja jotka eivät osallistu seulontaohjelma, ja tämä oli ajatellut olevan epätodennäköistä. Kontrollit tuli olla taudista vapaa (eli ei ole diagnosoitu CRC) päälle ja ennen indeksin päivämäärää tapauksessa. Kontrollit tuli olla ≥6 kuukautta UTS tiedot ennen indeksin päivämäärää tapauksessa.

luokittelu laksatiivisen altistumisen

Ulostusaine vastuun tilan tutkimukseen osallistuneista luokiteltiin neljään ryhmään kuten kuvassa 1. Välittömästi joku saivat ensimmäisen makrogoli reseptiä sen GPRD heidän henkilö aika on luokiteltu ”ei-makrogoli käyttöön”. Näkökulmasta sai reseptin makrogoli heidän henkilö aika oli luokiteltu joko ”makrogolia käyttää vain”, ”Macrogol käyttää ennen muuta” tai ”Macrogol käytä jälkeen muut” tapauksen mukaan. Tämä tehtiin, koska: a) laksatiiveja muu kuin makrogolien ei ajateltu aiheuttavan nousu tai lasku CRC riski; b) se oli epäselvää, yksi annos makrogolia voi vaikuttaa CRC riski, oliko kynnysilmiöstä (vähimmäismäärä annoksia tarvittiin saadaan vähennettyä CRC riski) vai oliko annoksesta tai duration- vaste yhdistys, ja c) ovatko jos oli väheneminen CRC aiheuttama riski makrogoli käyttöaste, tämä johtui väheneminen kasvaimen aloittamisen tai vähenemiseen syövän etenemiseen. Lisäksi ”kaikki makrogoli altistuminen kategoria luotiin myös. Aikana suurin tutkimuksen aikana, ei-makrogoli vain ”ja” makrogoli jälkeen muut ”luokkiin olisivat heijastuu yleinen käytäntö mukaisesti määrättäessä ohjeiden, kun taas” Macrogol vain ”ja” makrogoli ennen muuta ”olisi ollut epätavallista . Kohti viimeisiä vuosia tutkimuksessa kuitenkin makrogolien oli yleisemmin on määrätty kuin laksatiivinen on ensimmäinen valinta. Kaikki laksatiivinen altistuminen luokittelu suoritettiin naamioitu CRC tila. Jotta näyte potilaiden vapaan tekstin kommentit tallennetaan lisäksi lääketieteellisen koodin mennessä yksittäisen kytketty laksatiivinen tyyppi pyydettiin ja tarkistetaan antamaan käsityksen syistä, miksi yksilöiden kytketty tuotteita.

Virta näkökohdat

tutkimus päällä asiakirja-valvonta suunnittelu. Näytteen koko laskelmat tehtiin käyttämällä Stata ja perustuivat alfa 0,05 ja 80% teholla. Perustuu oletukseen makrogolien oli 10% laksatiivinen markkinaosuus ja valinnalla 6 ohjaa tapausta kohden, osoittaa 20% vähennys CRC riskin noin 2472 uusien diagnosoitujen tapausten edellytettiin; osoittaa 25% pienempi riski 1532 tapausta tarvita. Jos makrogolien oli 20% markkinoista sitten nämä numerot tuli 1358 ja 837 vastaavasti.

Päiväämisestä on kolorektaalisyöpä indeksin päivämäärä

Koska pitkät toimitusajat CRC, valotuksen indeksin päivämäärä on merkityksetön arvioitaessa syy. Sen sijaan, vahvistetaan altistuksen aikaan kasvaimen aloittamisen tai kasvaimen etenemistä on enemmän asiaa. Tässä mielessä valitsimme lisää uusia sarjaa valvonnan indeksin päivämäärä miinus 6, 12, 18, 24, 30, 36, 42, 48, 54 ja 60 kuukautta. Jokaista analyysiä analyysit altistumisen ja riskitekijöitä tehtiin perustuu takautuvasti indeksin päivämäärää että mitään muutoksia vastuun tilan tai riskitekijöitä aikana välinen takautuvasti indeksin päivämäärä ja alkuperäinen indeksin päivämäärä jätettiin huomiotta sillä perusteella, että nämä oli merkityksetön, koska syöpä oli jo läsnä, mutta ei ollut diagnosoitu vielä. Se oli arveltu, että jos makrogoli laksatiiveja teki pienentää CRC riskiä sitten yhteenliittymää löytyi pitäisi olla vahvempi tai pysyvän vakaina ja päiväämisestä indeksin päivämäärää. Tätä menetelmää on käytetty aikaisemmin tunnistamaan lisääntynyt riski kohdun limakalvon syöpä liittyy tibolonia [24], vahvistettiin myöhemmin [25], ja samanlaista menetelmää päiväämisestä on käytetty diabeteksen tutkimuksessa arvioimaan yhdistyksen välillä metformiinin ja esiintyvyys eturauhassyöpä [26].

tunnistaminen tietoja mahdollisista riskitekijöistä paksusuolisyövän

tiedot kerättiin, kun niitä on saatavilla, sillä molemmissa tapauksissa ja säätimet covariates jotka on ilmoitettu tai ehdotettu olevan joko riskitekijä, tai on suojaava vaikutus, CRC; tämä sisälsi tupakointistatus, alkoholin juominen tila, kehon paino-indeksi, sosioekonominen asema, tulehduksellinen suolistosairaus, kokemukset aiemmasta syöpä (lukuun ottamatta CRC ja tyvisolusyöpä), diabetes, kolekystektomia, lääkemääräykset jokin seuraavista: aspiriini, ei- steroideihin kuulumattomien tulehduskipulääkkeiden, 5-aminosalisyylihappo, statiinit, opioidit, hormonikorvaushoito sekä kalsiumia dantron sisältäviä laksatiiveja. Tupakointi, alkoholi, painoindeksi ja sosioekonominen asema tiedot perustuvat potilaan tila indeksiin päivämäärä sekä takautuvasti analyysin sarjat on takautuvasti indeksin päivämäärää. Sosioekonominen asema perustui Index Moniongelmaisella (IMD) pisteet tuloluokassa on potilaan tasolla. CRC riski liittyy ruokavalion ja tietoa ruokavaliosta ei ole tallennettu sisällä GPRD. Kuitenkin tietoa sosioekonomisen aseman ja painoindeksi otettiin mukaan proxy toimenpiteitä.

peräsuolen polyypit, colonoscopies ja sigmoidoscopies

Koska peräsuolen polyypit ovat usein esiasteita CRC, tallennus ja peräsuolen polyypit on GPRD selvitettiin, jonka tavoitteena että jos olisi riittävästi tietoja, tutkimuksia voitaisiin suorittaa määrittämään oliko tukeva näyttö vahvistaa tai kumota havainnot CRC tapauskontrollitutkimuksessa. Kuitenkin todettiin aluksi, että valtaosa polyypit ovat diagnosoimatta ja se oli mahdollista, että olemassa oleva yhdistys ei voitu tunnistetaan GPRD seurauksena. Vastatakseen potentiaalin sekoittavia perusteen, me arvioitiin myös tallennuksen ja yhdistyksen kolmen tai useamman paksusuolen tähystyksen tai sigmoidoscopies.

Tilastolliset analyysit

Survival analyyseistä Coxin suhteellisten riskien mallinnuksen aikariippuvainen kovariaatit tehtiin varten kohorttitutkimuksessa arvioida eloonjäämisasteesta peräsuolen syövän diagnoosin korjattuna ikä (jatkuvana muuttujana) ja sukupuoli. Survival analyysit suoritettiin myös arvioida kaikki kuolinsyyt keskuudessa makrogoli käyttäjille verrattuna määrätty muiden laksatiiveja. Tutkittavat luokiteltiin olleen määrätty laksatiiveja muu kuin makrogolien heidän ensimmäinen laksatiivinen, makrogolien heidän ensimmäinen laksatiivinen, tai makrogolien seuraavat alkualtistusta muihin laksatiiveja. Kun tutkimuksessa osallistujat olivat tulleet makrogoli altistumiskategorian, niin tämä on heidän henkilö aikaa oli varattu, koska muut laksatiiveja ei ajateltu liittyvän muuttuneeseen riski CRC. Kuitenkin ennen makrogoli altistumiskategorialla oli mahdollista TET edistää henkilön aikaa ”muiden laksatiiveja vain altistumista luokkaan.

Ehdolliset logistinen regressio analyysit tehtiin arvioimaan tahansa yhdistyksen välillä makrogoli altistumisen ja CRC riski sisäkkäisiä tapauskontrollitutkimuksessa. Kaikki covariates merkittävät tasolla

p

0,20 yksiulotteista analyysit harkita lisättäväksi monimuuttujakalibrointiin malleissa. Kovariaatit jäi monimuuttujakalibrointiin mallissa jos

p

≤0.05 tai jos he ovat muokanneet riskiä arvio yli 10%. Testit suoritettiin interaktioiden muuttujien ja vakauden mallien arvioitiin käyttäen jälkeinen arviointi diagnostisia tilastot ehdollista logistista regressiomalleja. Kolme herkkyysanalyysit tehtiin sisällä tapauskontrollitutkimuksessa kanssa poikkeuksia seuraavasti:

yksilöitä 60 vuotta altistumisen vähentämiseksi luokitteluvirheet yli-the-counter (OTC) laksatiivinen käytettäväksi yli 60 s ovat oikeutettuja ilmaiset reseptit Britanniassa,

CRC tapauksissa indeksillä päivänä ennen 2003 alussa makrogolia käyttäjät voivat erota toisistaan ​​niiden CRC riskin saaneista sitä myöhempinä vuosina, kun se oli tullut entistä ensilinjan hoitona;

pitkäaikaiskäyttäjät opioidien kuin etiologia ummetus opioidien käyttäjien poikkeavat kuin opioidien käyttäjille.

kokonaismäärä makrogolia, laktuloosi muut laksatiivinen lääkemääräyksen määritettiin kunkin tutkimuksen osallistuja, jotta voimme arvioida mitään annos-vastesuhde. Tilastolliset analyysit tehtiin käyttäen Stata 11.0 [27].

Tulokset

kohorttitutkimuksessa

Havaitsimme 872959 potilaita on GPRD jotka olivat saaneet yhteensä lähes 10 miljoonaa laksatiivinen lääkemääräykset. Kaikkiaan 721.513 makrogolia laksatiivisen reseptiä kartoitettiin 155609 yksilöitä, joista 1297 (0,2%) oli lääkemääräykset suoliston puhdistamiseen valmisteita. Kuvio 2 esittää määrän kaikkien Laksatiivi reseptien ja makrogoli laksatiivinen reseptejä on GPRD kalenterivuosittain ja kasvua GPRD väestöstä.

Ne, jotka alkoi laksatiivinen muu kuin makrogolien ja kytketään PEG olivat vähemmän todennäköisesti kehittää CRC kuin ei vastaanota makrogolien ollenkaan: säätää Riskisuhde (HR) 0,67 (CI

95 ,62-,73). Sen sijaan ne, jotka aloittivat sijoitukset makrogoli ensimmäiseksi laksatiivinen oli suurempi riski kehittää CRC: säätää HR 2,15 (CI

95 1,94-2,36) (taulukko S2). Kuten odotettua, makrogoli käyttäjät, jotka oli määrätty alle 21 pussia (todennäköisesti liittyy makrogolia käyttöön juuri ennen diagnostisia toimenpiteitä) olivat todennäköisesti saada diagnoosi kuin ne, joilla on enemmän makrogoli altistuminen; HR 10,10 (CI

95 9,20-11,10). Vahvuus yhdistyksen pienentää altistumisen lisääntyessä; HR 7,19 (CI

95 6,75-7,66) ja 21-59 pussia ja muuttui suojaava yhdistys, HR 0,23 (CI

95 0,17-0,31), niissä määrätty 60 pusseissa. Arvio kuolleisuusriskiä saman kohortin tutkimuksessa todettiin eloonjääminen oli parempaa joukossa laksatiivinen käyttäjät altistuvat makrogolien jos niitä edeltää muut laksatiivit; oikaistu HR 0,85 (CI

95 0,84-0,86), mutta huonompi keskuudessa makrogoli käyttäjät nostaa tallennettu laksatiivinen oli makrogoli, verrattuna käyttämällä muita laksatiiveja vain (oikaistu HR 1,19; CI

95 1,17-1,21).

tapauskontrollitutkimuksessa

Havaitsimme 4734 oikeutettuja tapaus tapauksia CRC ja 28404 verrokkiin. Näistä 49,3% oli miehiä ja 50,7% oli naisia. Keskimääräinen ikä diagnoosin oli 73,0 vuotta (keskihajonta (SD) = 10,9) ja 74,9 vuotta (SD = 12,2) miehille ja naisille vastaavasti. Taulukko 1 esittää potilaan ominaisuudet tapausten ja kontrollien tietojen perusteella indeksiin päivämäärä ja oikaisematon kertoimet suhde kunkin covariates kannalta CRC riskin. Ei tapausta orvoksi missään sarjaa.

Näistä 4734 CRC tapauksissa 1592 (33,6%) oli saanut ensimmäisen reseptin laksatiivinen vuonna 6 kuukauden ajan ennen CRC indeksin päivämäärä ja ne tämän vuoksi pois analyysit takautuvasti indeksiin päivinä. Taulukossa S1 kuinka monta CRC tapauksissa voidaan sisällyttää jokaiseen takautuvasti analyysin sarjaa. Taulukossa 2 on esitetty potilaan ominaisuudet tapauksissa ja hallintalaitteet, stratifioituna laksatiivinen altistus, joka perustuu tilan 3 vuotta ennen indeksin päivämäärää. Väestön ominaispiirteet perustuu indeksiin päivämäärä löytyy online täydentää taulukko S3. Edelleen päiväämisestä Indeksin päivämäärän 3-5 vuotta eivät johtaneet olennaisia ​​muutoksia väestön ominaisuuksien vaikka määrä tukikelpoisia tapauksissa edelleen vähentää.

Taulukko 3 ja kuva 3 esittävät CRC riskiestimaattien liittyvät eri laksatiivinen altistumisluokkien kullekin takautuvasti analyysin sarjaa. Riski CRC niille yksilöille ”makrogoli jälkeen muut” luokkaan pelkistetty päiväämisestä indeksin päivämäärä vaikka määrä altistuvat CRC tapausten kauimpana takautuvasti analyysi sarjaa olivat pieniä. Ehdotus siitä ei-merkitsevä väheneminen CRC riskejä ”makrogolia jälkeen muut laksatiivinen” määräämistä havaittiin, kun indeksi päivämäärä oli takautuvasti 1 ja 2 vuotta, säätää tai = 0,87 (CI

95 0,74-1,03) ja säädettiin OR = 0,80 (CI

95 0,65-1,00) verrattuna ei-makrogoli laksatiivinen altistumista. Kertoimet suhde aleni edelleen ja olivat merkittäviä, kun takautuvasti 3, 4 ja 5 vuotta, säätää tai = 0,68 (CI

95 0,50-0,92), säädettiin OR = 0,60 (CI

95 0,40-0,90) ja säädettiin OR = 0,30 (CI

95 0,14-0,64) vastaavasti. Tämä vähennys riskiä ei havaittu kuitenkaan yksilöiden että ”makrogoli vain” ja ”makrogoli ennen muuta laksatiivinen” altistumisluokat. Herkkyysanalyysit rajoitetaan niihin yli 60-vuotiaille, CRC tapauksia vuodesta 2003 lähtien ja ilman krooninen opioidien käyttäjät eivät olennaisesti muutu arvioidut lukemat (tuloksia ei ole esitetty). Vuonna taannehtivasti analyysien vastakohtana analyysien indeksiin mennessä olemme löytäneet lisääntynyt CRC riskin joilla BMI 30 (tietoja ei esitetty). Manuaalinen tarkistaminen näytteen vapaan tekstin kommentit ehdotti, että siirtyminen eri laksatiivi tuotteita oli alas henkilökohtaisista mieltymyksistä ja yksilön taso tyytyväisyyttä hoitoon; se ei korosta huolenaiheita ympäröivä sekaannukselle.

Annosvastearvot tutkimuksen

Taulukossa 4 on esitetty tulokset annosvasteen analyysit. CRC riski pelkistettiin takautuvasti tapauksessa ohjaus asettaa yhdessä makrogolia ja laktuloosi käyttöön verrattuna altistuminen muille laksatiiveja. Ei ollut riittävästi voimaa toteuttaa alaryhmäanalyyseissa eri makrogoli altistumisluokat.

peräsuolen polyypit, colonoscopies ja sigmoidoscopies

Tietoa peräsuolen polyypit, colonoscopies ja sigmoidoscopies ei kirjattu joka taso täydellisyyden että meille mahdollisuuden vahvistaa tai kumota mitään syy-yhteydestä makrogoli laksatiivinen altistumisen ja CRC riski (tuloksia ei ole esitetty).

keskustelu

Tämä tapauskontrollitutkimuksessa, sisäkkäin kohortin laksatiivinen käyttäjiä, näyttää jonkin verran näyttöä väheneminen peräsuolen syövän riskejä makrogolia laksatiiveja ihmisillä. Sillä yksilöiden ”makrogoli jälkeen muut laksatiivinen” altistumiskategorialla oli näyttöä riskin vähennys. Tätä ei havaittu niille jotka ”makrogolia ainoa” tai ”makrogoli ennen muuta laksatiivinen altistumiseen ryhmiä, joissa piste-estimaatit vaihtelivat noin ja 95% luottamusvälit olivat suuria. Tutkimus hypoteesi ajettu. Päiväämisestä indeksin päivämäärä poistanut joitakin, mutta ei kaikissa tapauksissa, joissa diagnosoimatta CRC edeltää laksatiivinen altistuminen; mukaisella pitkällä läpimenoaika CRC, viiden vuoden päiväämisestä aika ei ehkä riitä niissä tapauksissa diagnosoitu edennyt pitkälle.

Koska havaintojen tutkimuksista hiirillä ja rotilla [9] – [11] ja että tässä tutkimuksessa pystyimme vahvistamaan tunnettujen väheneminen CRC riskejä NSAID, on biologisesti uskottava, että tämä tutkimus saattaa ovat osoittaneet todellista vähenemistä CRC riskejä altistumisesta PEG-pohjainen makrogoli laksatiiveja. Kolme laksatiivinen altistumisluokat sisältäviä makrogolien ei kuitenkaan käyttäytyä eri tavalla vain ”makrogoli jälkeen muut laksatiivinen” luokka osoita mitään todisteita vähenemiseen CRC riskiä. Tämä voi osittain selittää pienet erot väestön ominaisuuksien eri laksatiivinen ryhmiä. Lisäksi yksilöiden ”Macrogol ainoa” luokkaan olivat todennäköisesti on määrätty vain yksi reseptin makrogoli ja he olivat vähemmän todennäköisesti on määrätty enemmän kuin kolme makrogoli reseptiä kuin niille ”makrogoli jälkeen muuhun ryhmään”. Jos jokin vaikutus on palautuva ihmisissä, kuten on esitetty tutkimuksessa rotilla [10], niin ne jotka oli pitempi altistus voidaan olettaa olevan pienempi riski. Manuaalinen tarkistaminen näytteen potilaiden sähköiset potilastiedot osoitti, että potilaat ”makrogoli ennen muuta laksatiivinen” luokka näytti olevan CRC oireita (muutos suolen, vatsakipu) jonkin aikaa, ennen kuin tutkitaan ja diagnosoidaan, niin päiväämisestä by 5 vuotta nämä henkilöt eivät voi olla riittävän pitkä. Koska pitkät toimitusajat CRC, lisääntynyt CRC riski havaittiin altistuksen jotka sisältävät makrogolien indeksiin päivämäärää ei voida katsoa olevan syy ja on todennäköisesti osoitus henkilöille, jotka esittelevät ummetus oireena heidän CRC tai heijastaa GPS määrättäessä suoliston puhdistamiseen valmistelut valmisteltaessa colonoscopies. Emme ole pystyneet tunnistamaan kuinka yleisesti, Isossa-Britanniassa, kuten suoliston puhdistamiseen valmisteita saadaan yleislääkäreiden vastakohtana sairaalassa. Lisäksi meillä ei ollut tietoa koskien vaiheessa osa tai CRC, joten meille pysty arvioimaan mahdolliset erot riskin välillä vasemman puolinen CRC (tunnistettava joustava sigmoidoskoopeille) ja oikeanpuoleinen CRC (diagnosoimiseksi jonka koko kolonoskopia makrogoli suoliston puhdistamiseen valmiste olisi vaadittu).

tutkimus vahvuuksia ja rajoituksia

tunnistaminen paksusuolisyövän.

Vaatimus 6 kuukautta tiedot ennen indeksin päivämäärää olisi auttanut tunnistaa ne sisällä esiintyy tapauksia [28]. Useat tarkastuksen tutkimukset ovat osoittaneet kirjaamista CRC on GPRD luotettaviksi [23], [29] – [32]. Vertailu CRC nekään vaikuta GPRD raportoidun kansallisen syöpärekisterien on löytänyt ikä diagnoosin hyvin samankaltainen, mutta CRC ilmaantuvuus on GPRD olivat hieman alhaisempia kuin ilmoittamat kansalliset syöpärekisterien [23]. Näin ollen on mahdollista, että olemme on jäänyt pieni määrä CRC tapauksissa ja sen seurauksena tunnistamaton tapauksia olisi voitu valittu periaatteessa sovitettuna kontrolli. Koska suhteellisen alhainen esiintyvyys CRC ja se, että valvonta on valittu satunnaisesti koko laksatiivinen käyttäjä kohortin todennäköisyys valitsemalla tunnistamaton CRC tapaus verrokkina pidetään erittäin alhainen. Kaikki tapaukset tunnistettiin naamioidaan laksatiivinen vastuutyyppi poistaa mahdolliset tarkkailija harhaa.

Ulostusaine altistumista.

Tietääksemme ainoastaan ​​yhden tutkimuksen [33], myös tietojen avulla GPRD, on raportoitu väestöön väestötiedot laksatiivisia käyttäjien ja laksatiivinen hyödyntäminen kuvioita Britanniassa; Väestön Väestörakenne laksatiivisen käyttäjien kirjataan GPRD tutkimuksessamme olivat yhdenmukaisia ​​tutkimuksen Shafe

et al.

[33] ja siihen, mitä on raportoitu yksilöiden ummetus Pohjois-Amerikassa [34].