Krooninen sairaus

tiivistelmä

Keuhkosyöpä aiheuttaa yli miljoona kuolemantapausta vuodessa maailmanlaajuisesti. Kuitenkin ehkäisy ja hoito menetelmiä tämän vakavan taudin ovat rajalliset. Tunnistaminen uusia kemikaaleja liittyvien keuhkosyövän voi auttaa sairauksien ehkäisyä ja suunnittelusta tehokkaampia hoitoja. Tässä tutkimuksessa käytetty painotettu verkko, rakennettu käyttäen kemiallista-kemiallista vuorovaikutusta tietoa, tunnistaa uusia kemikaalien liittyy kahdenlaisia ​​keuhkosyöpä: ei-pieni keuhkosyöpä ja pienisoluinen keuhkosyöpä. Sitten satunnaistaminen testi sekä kemialliset-kemiallista vuorovaikutusta ja kemiallinen rakenne tietoa käytettiin tehdä uusia valintoja. Lopullinen analyysi näiden uusien kemikaalien yhteydessä nykyisen kirjallisuuden mukaan useat kemikaalit ovat vahvasti sidoksissa keuhkosyöpään.

Citation: Chen L, Yang J, Zheng M, Kong X, Huang T, Cai YD (2015) The Use of Chemical Chemical Vuorovaikutus ja kemiallinen rakenne tunnistaa uusia Candidate Chemicals liittyvät Keuhkosyöpä. PLoS ONE 10 (6): e0128696. doi: 10,1371 /journal.pone.0128696

Academic Editor: Jung Weon Lee, Seoul National University, Korean tasavalta

vastaanotettu: 29 joulukuu 2014; Hyväksytty: 29 huhtikuu 2015; Julkaistu: 05 kesäkuu 2015

Copyright: © 2015 Chen et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään

Data Saatavuus: kaikki asiaankuuluvat tiedot kuuluvat paperin ja sen tukeminen Information tiedostoja.

Rahoitus: Tätä työtä tukivat National Basic Research Program of China (2011CB510101, 2011CB510102), National Natural Science Foundation of China (61202021, 31371335, 61373028, 61303099 ), Innovation Program Shanghai Municipal Education komissio (12YZ120, 12ZZ087), ja apurahan ”The First-luokan Kuri yliopistojen Shanghaissa” Shanghai Educational Development Foundation (12CG55). Rahoittajat ollut mitään roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen.

Kilpailevat edut: Kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.

Johdanto

yli miljoona tapausta vuodessa maailmanlaajuisesti, keuhkosyöpä aiheuttaa huomattavasti enemmän kuolleisuutta kuin muut syövät [1]. Lisäksi johtuen viivästyneestä diagnoosista, yleistä 5 vuoden pysyvyys jää vain 15% [2]. Perustuu ensisijaisesti histologinen huomioiden keuhkosyöpä voidaan luokitella joko ei-pieni keuhkosyöpä (NSCLC) tai pienisoluinen keuhkosyöpä (SCLC), entisen kirjanpitoa noin 85% tapauksista. NSCLCs jaetaan kolmeen alatyyppiin: adenokarsinooma, squamous-cell carcinoma ja iso-cell carcinoma. Kaksi ensimmäistä alatyyppiä muodostavat 90% NSCLC tapauksista [3,4].

On olemassa useita molekyylejä, jotka osallistuvat kasvainten synnyssä ja hoidossa, joista useimmat funktion vaikuttamalla kuljettajan mutaatio geeneissä. Lisäksi jotkut eksoottisia tai synteettisiä molekyylejä on käytetty tehokkaampien lääkkeiden kemoterapiaa. Standardi platina kaksinkertainen kemoterapeuttiset on käytetty tehokkaasti hoitoon NSCLC [2]. On havaittu, että kasvutekijän reseptorin (EGFR) mutaatiot liittyvät noin 15% NSCLC potilaista, ja gefitinibin, selektiivisen kemoterapeuttinen aine suunnattu EGFR, johti pidempään elossaololuku [5,6,7,8] . Vuonna toisen linjan hoito SCLC, anto topotekaani, joka on camptothecin-pohjainen lääke, paransi potilaiden selviytymiseen 14-26 viikkoa [9,10]. HER2, joka tunnetaan myös nimellä erbB2-(erb-b2 reseptori tyrosiinikinaasin 2), on reseptori tyrosiinikinaasin, joka on yli-ilmentynyt yli 20%: NSCLCs ja mutatoitunut noin 2% NSCLCs [11,12,13,14]. Kliinisissä tutkimuksissa BIBW 2992 arvioitiin varten NSCLC hoitoon ja sen osoitettiin olevan tehokas potilailla, joilla on keuhkojen adenokarsinooma [15]. PIK3CA, jäsen fosfatidyyli 3-kinaasien, on keskeinen välittäjänä kasvutekijän reseptoreita ja alavirran signalointia verkkoon [16]. Mutaatiot PIK3CA on todettu noin 2% NSCLC tapauksissa erityisesti rikastumiseen eksonissa 9 [17,18,19]. Hiirillä, BEZ235, pieni molekyyli estäjä, esti syöpäsolujen kasvua kohdistamalla PI3K ja mTOR-proteiinin ja sitä käytetään alussa kliinisessä kehityksessä [20].

Lisäksi molekyylit liittyvät kemoterapiaan, monet aineet edistävät monimutkainen prosessi syövän. Eri vaiheissa, ionikanavia avainasemassa kasvainten synnyssä ja keuhkosyövän patologia. Ca

2 + kanavat liittyvät pro-proliferatiivinen toimintaa mitogeeni keuhkosyövässä solulinjoissa [21]. Lisääntynyt ilmentyminen on havaittu myös Na

+ ja K

+ -kanavien keuhkokasvaimia [22,23]. Kuitenkin yksityiskohtainen mekanismi on vielä epäselvä. Mg

2 + on tärkeä osa monia keskeisiä osallistuvien entsyymien keuhkojen syövän synnyn kuten TSLL2, joka osallistuu solun tarttumiseen [24]. Happi ja oksidatiivisen stressin toimivat sanansaattajia ja sääntelyviranomaisten solujen lisääntymisen, apoptoosi ja eloonjääminen. DNA-vaurioita, mukaan lukien yksi /DNA taukoja ja puriini- /pyrimidiiniä muutokset indusoivat reaktiivisia happiradikaaleja (ROS). Keuhkojen on merkittävä elin vaikuttaa ympäristömyrkkyjen ja endogeenisen ROSS. Krooninen tulehdus ja aktivointi leukosyyttien, jotka tuottavat suuren annoksen ROS ja vaikuta normaaliin solutiheys, indusoituvat savuke altistus [25,26]. Lisäksi monet muut vaaralliset aineet, kuten asbesti, arseeni ja polysyklisiä aromaattisia hiilihydraatteja, tunnistettiin mahdollisiksi patogeenisten keuhkosyöpäpotilaiden [27].

Vaikka jotkin kemikaalit on todistettu yhdessä keuhkosyöpä, tämä tieto on edelleen rajoitettu verrattuna määrään äskettäin löydetty kemikaaleja. Löytämään uusia kemikaaleja, jotka voivat vaikuttaa toimintaan keuhkosyöpä on hyödyllistä vähentävän tämän taudin ja suunnitella tehokkaita hoitoja. On kuitenkin aikaa vievää ja kalliita käyttää perinteisiä menetelmiä tunnistaa uudet kemikaalien liittyy keuhkosyöpään koska on liian paljon ehdokas kemikaaleja jotta yksityiskohtainen analyysi. Onneksi kehitys tietotekniikassa tarjonnut vaihtoehtoisen seulontamenetelmä käyttöön tehokkaita laskennallisia menetelmiä. Koska onnistunut soveltaminen tietojenkäsittelytieteen puuttua erilaisten biologisten ongelmia monissa aiemmissa tutkimuksissa [28,29,30,31,32,33,34,35,36,37,38], odotamme tehokkaita laskennallisia menetelmiä löytämään uusia ehdokas kemikaalien liittyy keuhkosyöpään.

Äskettäin Li

et al

. [39] ehdotti laskennallisen menetelmän tunnistaa uusia kandidaattigeenit on proteiini- proteiini vuorovaikutuksen verkkoon. Tämä menetelmä voidaan helposti yleistää tunnistaa ehdokas kemikaaleja. Tässä tutkimuksessa yleistynyt menetelmää sovellettiin tutkimaan kahdenlaisia ​​keuhkosyöpää: NSCLC ja SCLC. Olemme rakentaneet painotettu mukainen verkko kemian-kemiallista vuorovaikutusta informaatioon ommel (Search Tool vuorovaikutuksen of Chemicals) (uusin versio 4.0) [40,41]. Havaitsemaan uusia kemikaaleja liittyvät keuhkosyöpä, käytimme tunnetut keuhkosyöpä liittyviä kemikaaleja noudetaan CTD (vertaileva Toksikogenomiikka Database) [42]. Soveltamalla lyhimmän polun algoritmia laskennalliseen verkossa, etsimme kaikki lyhimmän polun yhdistää mitkä tahansa kaksi tunnettua kemikaalien liittyy keuhkosyöpään. Esiintyviä kemikaaleja tahansa tiellä katsottiin ehdokas kemikaaleja. Lisäksi satunnaistamisjakson testi suoritettiin hallita vääriä löytöjä, ja vuorovaikutus pisteet annetaan TIKIN ja yhdisteen samankaltaisuus tulokset käytettiin edelleen näytön kemikaaleja, jotka on vahvat yhteydet keuhkosyöpään. Lopuksi analysoidaan suhdetta ehdokas kemikaalien ja kahden keuhkosyöpään. Kiinnostavaa kyllä, suurin osa ehdokas kemikaalit ovat mahdollisia kemoterapiaa huumeita. Tunnistaminen useita osuvia molekyylien parantaa ymmärrystä ja Keuhkosyövän hoidossa.

Materiaalit ja menetelmät

2,1 Chemicals liittyvät keuhkosyövän

NSCLC ja SCLC liittyvät kemikaalit ladattiin CTD (näytetty 19. kesäkuuta 2014) [42] on verkkosivujen https://ctdbase.org/detail.go?type=disease acc=MESH:D055752 view=chem ja http: //ctdbase.org/detail.go?type=disease acc=MESH:D002289 view=chem, vastaavasti. Vuonna CTD, taudin ja kemialliset suhteet olivat käsin poimittu kirjallisuudesta. Me vain käyttää kemikaaleja suoraa näyttöä yhdistyksen kanssa NSCLC tai SCLC, kuten merkki, mekanismin tai terapeuttinen. Kun jätetään kemikaalit ilman ennätys rakennettu verkon (katso kohta 2.2), 16 NSCLC liittyviä kemikaaleja ja 13 SCLC liittyvät kemikaalit saatiin (lueteltu taulukossa 1). Mukavuuden, anna S

NSCLC ja S

SCLC olla sarjaa, joka koostuu 16 NSCLC liittyvien kemikaalien ja 13 SCLC liittyviä kemikaaleja, vastaavasti.

2.2 rakentaminen painotetun verkon

Jotkut tutkimukset ovat osoittaneet, että interaktiivinen kemikaalit (

i

.

e

., kemikaaleja, jotka voivat olla vuorovaikutuksessa toistensa kanssa) aina samanlaiset toiminnot [29,31,43]. On houkuttelevaa päätellä, että tiedetään liittyvän kemikaalien keuhkosyöpä on joitakin yhteisiä keuhkosyöpä liittyviä toimintoja. Siten interaktiivinen kemiallinen näiden kemikaalien myös todennäköisesti jakaa näitä toimintoja. Tämän mahdollisuuden tutkimiseksi, rakensimme painotettua verkkoa kemiallisista-kemialliset vuorovaikutukset data. Nämä tiedot ladataan KUVIO (versio 4.0, https://stitch.embl.de/) [40,41], laajassa tietokannassa, joka koostuu tunnettujen ja ennustettu vuorovaikutus kemikaalien ja proteiineja, jotka ovat peräisin kokeista, tietokannat ja kirjallisuus. Saadussa tiedosto (chemical_chemical.links.v4.0.tsv.gz), kukin vuorovaikutus sisältää kaksi kemikaaleja ja yksi pisteet, jotka saadaan integroimalla erilaisia ​​tietoja, mukaan lukien rakenteet, toiminta, reaktiot,

jne

., siten laajalti huomata järjestöjen välillä kemikaaleja. Laskelmissa pisteet välisen vuorovaikutuksen kemikaalien

c

1 ja

c

2 on huomattava, kuten

S

i

(

c

1,

c

2). Erityisesti jos kemikaalit

c

1 ja

c

2 eivät toteudu vuorovaikutuksen saatuun tiedostoon (chemical_chemical.links.v4.0.tsv. gz),

S

i

(

c

1,

c

2) asetetaan nollaksi. Lisäksi vähentää hakua tilaa, me vain harkita välistä vuorovaikutusta kemikaaleja, joilla kirjaa Kegg [44].

rakennettu verkko tulkita kemikaaleja solmuja. Kaksi solmut on kaari jos ja vain jos vastaava kemikaalien vuorovaikutuksessa. Lisäksi käyttää sitä mainittu yllä kohdassa ja lyhimmän polun algoritmi tunnistaa uuden ehdokkaan kemikaaleja, kunkin reunan määrättiin paino määritellään 1000-

S

i

(

c

1,

c

2), jossa

c

1 ja

c

2 oli kaksi vastaavaa kemikaaleja päätepisteet reunan.

2.3 Tapa käyttää tunnistamaan uuden ehdokkaan kemikaaleja

Kuten edellä kohdassa 2.2, interaktiivinen kemikaaleja voi olla yhteisiä toimintoja. Erityisesti interaktiivinen kemikaaleja huippupisteet on suurempi todennäköisyys yhteisiä toimintoja kuin ne, joilla on alhainen tulokset. Ottaen huomioon tämän, laskennalliseen verkon kohdassa 2.2 esiintyviä kemikaaleja on lyhin tie yhdistää kaksi tunnettua keuhkosyöpään liittyviä kemikaalit voivat olla joidenkin toimintojen yhteinen tunnetut kemikaalit. Siten käytimme Dijkstran algoritmi [45], toteuttaa graafiteoria ohjelmistopaketin Maple 14 (https://www.maplesoft.com/), etsiä kaikki lyhimmän polun yhdistää mikä tahansa pari tunnettua liittyvän kemikaalien keuhkosyöpä ja kerätään kaikki kemikaalit esiintyy vähintään yksi polku kuin sisempi solmut. Nämä äskettäin löydetty kemikaaleja nimitetään ehdokas kemikaaleja. Lisäksi, laskimme polkujen lukumäärä, jotka sisältävät kunkin ehdokkaan kemikaalin sisempi solmu ja määritellään tätä arvoa betweenness. Itse asiassa betweenness osoittaa suora ja epäsuora suhde ehdokas kemikaalien ja tunnettujen kemikaalien [46].

Lisäksi, jotkut kemikaalit voivat olla erityinen asema rakennettu verkon (

i

.

e

., nämä kemikaalit voivat aina esiintyä ja saada korkea betweenness), vaikka satunnaisesti valittua joidenkin kemikaalien etsimään lyhimmän polun yhdistää mikä tahansa pari niistä. Nämä kemikaalit ovat heikkoja assosiaatioita keuhkosyöpään. Jos haluat sulkea pois tämän luokan kemikaaleja, satunnaistamisjakson testi suoritettiin seuraavasti. Me satunnaisesti rakennettu 500 kemiallista sarjaa, joka oli kokoja sama kuin joukko koostuu tunnettujen kemikaaleja. Sitten kullekin joukolle, kaikki lyhin polut yhdistävät tahansa pari kemikaalien sarjassa löydettiin, ja betweenness kunkin ehdokkaan kemiallisten määritettiin. Lopuksi lasketaan permutaatio FDR kunkin ehdokkaan kemiallisten, joka määriteltiin ”määrä kemiallisia sarjaa, jossa betweenness oli korkeampi kuin tunnetut kemialliset set” /500. Itse asiassa, permutaatio FDR voidaan edelleen mitata assosiaatiot ehdokas kemikaaleja ja keuhkosyöpää. Erityisesti alhainen permutaatio FDR ehdokkaan kemiallisen osoittaa, että sen betweenness varten tunnettuja kemiallisia joukko on suurempi tai yhtä suuri kuin kaikkein sattumanvaraisesti rakennettu kemiallinen sarjaa ja merkitsee sitä, että tämä ehdokas kemikaali on erityinen keuhkosyöpään. Korkea permutaatio FDR ehdokkaan kemiallisen osoittaa, että sen betweenness varten tunnettuja kemiallisia joukko on pienempi kuin kaikkein sattumanvaraisesti rakennettu kemiallinen sarjaa, mikä viittaa siihen, että tämä ehdokas kemikaali on yleinen napa rakennettu verkko ja liity erityisesti keuhkosyöpään. Siksi valitsimme ehdokas kemikaaleja permutaatio FDR pienempi kuin 0,05, joka on usein käytetty rajataajuus perinteisten merkitsevyystaso testin.

2.4 Edelleen valinta yhdistämällä ehdokkaan ja keuhkosyöpään liittyvien kemikaalien

toteuttamisen jälkeen menetelmä kohdassa 2.3, jotkut ehdokas kemikaaleja NSCLC ja SCLC poimittiin verkko rakennetaan kohdassa 2.2. Tässä jaksossa, toinen menetelmä annettiin mitata suhdetta kunkin ehdokkaan kemiallisia ja keuhkosyöpää, jolloin valitaan ehdokas kemikaaleja, joilla ydin yhdistysten keuhkosyöpään. Kuten edellä mainittiin, interaktiivinen kemikaaleja voi olla yhteisiä toimintoja [29,31,43]. Kuitenkin kemikaaleja vastaavia rakenteita aina samanlaisia ​​tehtäviä [47]. Siksi mittasimme assosiaatiot ehdokas kemikaaleja ja keuhkosyövän perustuu seuraaviin kaksi seikkaa: (1) kemiallinen-kemiallinen vuorovaikutus ehdokas kemikaaleja ja keuhkosyöpään liittyviä kemikaaleja; (2) kemiallinen rakenne yhtäläisyyksiä ehdokas kemikaaleja ja keuhkosyöpään liittyviä kemikaaleja.

ehdokas kemiallinen

c

NSCLC tai SCLC, sen maksimi vuorovaikutus pisteet voidaan laskea: (1) (2) voidaan havaita, että korkea tai korkea osoittaa, että ehdokas kemiallinen

c

on interaktiivinen kemiallinen on NSCLC liittyvien kemiallisten tai SCLC liittyvien kemiallisten kanssa korkeat pisteet, mikä ehdokas kemiallinen

c

liittyy läheisesti NSCLC tai SCLC. Täällä, valitsimme 900 kynnykseksi (

i

.

e

., Ehdokas kemikaalit mahdollisimman vuorovaikutusta pisteet suurempi tai yhtä suuri kuin 900 valittiin), koska 900 on asetettu olemaan kynnys korkeimmalla luotettavuustasolla Stitch.

lisäksi olemme myös mitattuna suhteita ehdokas kemikaaleja ja keuhkosyöpä mukaan niiden rakenteisiin. SMILES (Smiles) [48] on yksi tunnetuimmista kemiallinen esitys järjestelmiä. Tämän perusteella edustuksen ja tietyn sormenjälki, samankaltaisuutta pisteet voidaan laskea mitata rakenteen samankaltaisuus kahden kemikaaleja, joka annetaan Tanimoto kerroin (Te) [49], jossa kemikaaleja, jotka ovat identtisiä on Tc 1,0 ja yhdisteet, jotka ovat erilaisia ​​on Tc 0. Tässä FP2 sormenjälki ja Open Babel 2.3.2 [50] käytettiin pairwise Tc laskentaan. Kehittelyn, anna

S

s

(

c

1,

c

2) on samankaltaisuuspistemäärä kemikaalien

c

1 ja

c

2. Sitten samanlainen yhtälöt 1 ja 2, suurin samankaltaisuus pisteet ehdokas kemiallisen

c

NSCLC tai SCLC laskettiin (3) (4) Vastaavasti korkea tai korkea osoittaa läheinen suhde

c

ja NSCLC tai SCLC. Täällä, valitsimme 0,4 kynnykseksi (

i

.

e

., Ehdokas kemikaalit mahdollisimman samankaltainen pisteet suurempi tai yhtä suuri kuin 0,4 valittiin), koska tämä arvo on tyypillisesti tarkoittaa, että kaksi kemialliset yhdisteet samankaltaiset ydin päin. Lisäksi Tc sulku on 0,35-0,45 on myös usein käytetty telineiden hopping ja osuma tunnistus laskennallisen lääkekehityksessä tutkimuksissa [51].

Yhteenvetona ehdokas kemikaalit menetelmällä saatu kohdassa 2.3 oli suodatettiin edelleen valitsemalla kemikaalien mahdollisimman vuorovaikutusta tulokset on suurempi tai yhtä suuri kuin 900 tai enintään samankaltaisuuden tulokset on suurempi tai yhtä suuri kuin 0,4. Loput ehdokas kemikaaleja katsotaan olevan vahvoja assosiaatioita keuhkosyöpä ja kutsutaan merkittävä ehdokas kemikaaleja.

Tulokset ja keskustelu

3.1 Candidate kemikaalit NSCLC ja SCLC

NSCLC, tutkimme lyhin polut yhdistävät tahansa pari 16 tunnettujen NSCLC liittyviä kemikaaleja. Saimme 120 lyhimmän polun (katso S1 taulukko lisätietoja), joka on esitetty kuvissa 1. Voidaan nähdä kuviosta 1, että 23 muita kemikaaleja oli mukana näitä polkuja kuin 16 NSCLC liittyviä kemikaaleja. Nämä 23 kemikaalit valittiin ehdokkaaksi kemikaaleja NSCLC, jotka on lueteltu taulukossa 2. Voit jättää vääriä löytöjä, satunnaistamisjakson testi suoritettiin laskemalla permutaatio FDR kunkin ehdokkaan kemikaali, joka on listattu sarakkeessa 5 Taulukko 2. Valitsimme 0.05 kynnyksenä (

i

.

e

., vain kemikaaleja permutaatio FDR pienempi kuin 0,05 katsottiin), mikä sulkee kolme kemikaaleja (ks kemikaaleja merkitty ”c” taulukossa 2): happi, adenosiinitrifosfaatti, hydroksyyliryhmä ja hankitaan 20 ehdokasta kemikaaleja NSCLC (katso ensimmäiset 20 kemikaaleja taulukko 2).

keltainen suorakaide edustavat 16 NSCLC liittyviä kemikaaleja, ja punainen suorakaide edustaa 23 muiden kemikaalien mukana näiden 120 lyhin polkuja. Numerot reunoilla edustavat reunalla painot verkossa.

Noudattamalla samoja menettelyjä, 78 lyhimmän polun (katso S2 taulukko lisätietoja) yhdistää mikä tahansa pari 13 tunnettujen SCLC liittyvät kemikaalit saatiin vuonna painotettu verkko, joka on esitetty kuvissa 2 yhteensä 22 muiden kemikaalien olivat myös mukana yksi näistä polkuja yli 13 SCLC liittyvät kemikaalit; Näistä 22 kemikaalit valittiin ehdokkaaksi kemikaaleja SCLC. Nämä ehdokas kemikaalit luetellaan taulukossa 3. Samoin näiden ehdokas kemikaalit suodatettu satunnaistamisjakson testi, laskien permutaatio FDR kunkin ehdokkaan kemikaali, joka on lueteltu sarakkeessa 5 Taulukko 3. Samanlainen NSCLC, myös valitut 0.05 kynnyksen. Siten viisi kemikaaleja (ks kemikaaleja merkitty ”c” taulukossa 3): magnesium, sinkki, kalsium, glyseroli, Adenosiinitrifosfaatti suljettiin, ja 17 ehdokasta kemikaalien säilyi (ks ensimmäinen 17 kemikaaleja taulukko 3).

keltainen suorakaide edustavat 13 NSCLC liittyviä kemikaaleja, ja punainen suorakaide edustaa 22 muiden kemikaalien mukana näissä 78 lyhimpiä polkuja. Numerot reunoilla edustavat reunalla painot verkossa.

3.2 Merkittävä ehdokas kemikaaleja NSCLC ja SCLC

mukaan menettelyjä kuvataan kohdassa 2.4, kunkin 20 ehdokkaan kemikaalit NSCLC, laskimme maksimi vuorovaikutus pisteet (vrt Eq 1) ja enintään samankaltaisuuspistemäärä (vrt Eq 3); nämä arvot on lueteltu sarakkeessa 6 ja 7 taulukon 2, vastaavasti. Tarkistamisen jälkeen nämä tulokset, kymmenen ehdokasta kemikaaleja (ks kemikaaleja merkitty ”b” taulukossa 2) jätettiin koska niiden maksimi vuorovaikutus tulokset olivat pienempiä kuin 900 ja enintään samankaltaisuus tulokset olivat pienempiä kuin 0,4. Kymmenen ehdokas kemikaalit säilyi (ks kymmenen ensimmäisen kemikaaleja taulukko 2), joiden katsottiin olevan erittäin liittyvät NSCLC, ja nämä yhdisteet kutsua merkittävä ehdokas kemikaaleja NSCLC.

SCLC, suurin vuorovaikutus pisteet ja maksimi samankaltaisuuspistemäärä kunkin ehdokkaan kemiallisten laskettiin Eq 2 ja Eq 4, tässä järjestyksessä. Nämä tulokset on lueteltu sarakkeessa 6 ja 7 taulukon 3, tässä järjestyksessä. Kuusi ehdokasta kemikaalit saivat enintään vuorovaikutuksen tulokset suurempi tai yhtä suuri kuin 900 tai enintään samankaltaisuus tulokset suurempi tai yhtä suuri kuin 0,4, ja yksitoista kemikaaleja (ks kemikaaleja merkitty ”b” taulukossa 3) jätettiin pois. Loput kuusi ehdokasta kemikaaleja katsottiin olevan vahvoja assosiaatioita SCLC ja kutsutaan merkittävä ehdokas kemikaaleja SCLC.

3.3 Analyysi merkittävä ehdokas kemikaalien NSCLC

Tässä tutkimuksessa tunnistimme kymmenen uuden ehdokkaan kemikaalien liittyy NSCLC (ks kymmenen ensimmäisen kemikaaleja taulukko 2). Näistä kymmenestä ehdokas kemikaalit, kolme kemikaalit: urasiili, magnesium-ioni, kalsiumionin (katso kolme ensimmäistä kemikaaleja taulukko 2) on raportoitu liittyvän NSCLC joissakin aiemmissa tutkimuksissa [52,53,54,55]. Jäljellä seitsemän ehdokkaan kemikaaleja, viisi todettiin assosiaatioita NSCLC mukaan niiden nykyisin tunnettuja toimintoja (lueteltu rivit 4-8 taulukon 2). Seuraavissa kappaleissa on yksityiskohtainen keskustelu yhdistysten näiden kemikaalien ja NSCLC.

Tretinoin.

Tämä kemikaali tunnistettiin merkittävä ehdokas kemikaalia NSCLC (katso rivi 4 taulukko 2). Tretinoiinia tai all-trans-retinoiinihappo (ATRA), on johdettu vitamiini ja on tärkeä rooli geenin ilmentymisen säätelyyn. Se on laajalti käytetty akuutin promyelosyyttisen leukemian (APL), koska ATRA estää myeloomasolujen kasvua rajoittamalla sekä interleukiini 6 (IL-6) ja sen reseptorin (IL-6R) [56,57]. Lisäksi äskettäin raportoitu, että leviäminen keuhkojen fibroblasteista aiheuttamien säteilytys estyy ATRA, myös läpi tukahduttaminen sytokiinien IL-6 ja IL-6R [58]. TGF-β ja PDGF ovat myös mahdollisia kohteita ATRA [59]. On yritetty käyttää ATRA kuin kemoterapeuttisen hoitoon keuhkosyövän [60,61]. Kuitenkin vaikutukset ATRA on kasvaimien syntyyn ovat monimutkaisia. A549-soluja, ihmisen keuhkon adenokarsinooman solulinja, ATRA ylössäätelee VEGF: n ilmentymistä, joka aiheuttaa angiogeneesiä ja syövän kasvua [62,63]. Jos aiheuttama VEGF voidaan torjua, ATRA on lupaava lääke keuhkosyöpään hoidossa.

Sinkki.

Tämä kemikaali tunnistettiin merkittävä ehdokas kemikaalia NSCLC (katso rivi 5 taulukon 2 ). Sinkki (molekyylikaava: Zn) on metallinen alkuaine, joka vaaditaan yli 300-entsyymien ja 2000 transkriptiotekijöiden mukana monissa entsymaattisten ja aineenvaihdunnan toimintoihin [64]. Tutkimuksessamme sinkki oli betweenness pisteet 44 ja enintään linkin tunnettuja yhdisteitä pisteet 940, osoittaa merkittävää suhdetta NSCLC. On havaittu, että sinkin puute voi liittyä kohonnut syövän epidemiologisissa tutkimuksissa [65]. Immuunijärjestelmän toimintaa kuten toiminnan luonnollisten tappaja ja T -solujen on vähentynyt sinkin puute [65]. Vaimennussäätely IL-2 ja IL-2-reseptoreihin voi johtua tukahduttaminen NF-kB aiheuttama sinkin puute [66]. Lisäksi sinkin puute aiheuttaa ylituotanto ROS, joka on olennainen tekijä kasvainten synnyssä [65]. Pään ja kaulan alueen syöpäpotilasta, kasvaimen koon ja vaiheen osallistuivat tiiviisti sinkin puute [67]. Nämä haittavaikutukset ovat palautuvia sinkkilisän, mikä viittaa siihen, että sinkkilisän voi olla aine keuhkosyöpään kemopreventiossa.

FAD.

Tämä kemikaali tunnistettiin merkittävä ehdokas kemikaalia NSCLC (katso rivi 6 Taulukko 2). Mukana monia keskeisiä reaktioita, flaviiniadeniinidinukleotidia (FAD) on redox kofaktori kaksi redox todetaan: FAD ja FADH

2. Tuloksemme paljastaa, että FAD on betweenness pistemäärä 2 ja enintään linkin tunnettuja yhdisteitä pisteet 900. PCA (eturauhassyöpä) solujen asetyylijohdannaisia ​​Spermidiinin ja spermiinin hapettuvat asetyyli polyamiini oksidaasi (APAO), ylimääräinen ROS tuotetaan, ja FAD vapautuu [68,69]. Pitoisuus FAD korotettiin APAO enhancive toimintaa soluissa johtuen FADH

2 FAD muuntaminen [70,71,72]. Toiminto p53, avain kasvain vaimennin, on vaikuttaa MDM2-riippumaton, NADH kinoni oksidoreduktaasi 1 välittämän proteiinien hajoaminen, mikä johtuu todennäköisesti epätasapaino FAD /NAD in vitro [73]. Rooli FAD syövässä on epäselvä ja vaatii lisätutkimuksia.

ouabainia.

Tämä kemikaali tunnistettiin merkittävä ehdokas kemikaalia NSCLC (katso rivi 7 taulukko 2). Ouabainia on sydänglykosidi, joka on tunnistettu ihmisen hormoni. Monet tutkimukset osoittavat, että ouabain on tärkeä rooli syövän ja jolla on anti-kasvain aktiivisuus [74,75]. Ouabaiini on havaittu välittävän apoptoosia kautta TRAIL (necrosis factor-sukuinen apoptoosia indusoiva selite) [76] ja parantaa keuhkosyövän solu irtoaminen [77]. Keuhkosyövän solulinjat, ouabaiini tukahdutti etäpesäkkeiden säätelemällä integriini, joka aiheutti vastustuskyky kemoterapeuttisia aineita [78,79]. Ouabaiini on myös Na +, K + -ATPaasi-inhibiittori, joka voi välittää sen anti-kasvain-toiminto [80]. Tutkimuksessamme läheinen suhde havaittiin ouabain ja NSCLC.

Digoxin.

Tämä kemikaali tunnistettiin merkittävä ehdokas kemikaalia NSCLC (katso rivi 8 taulukko 2). Digoksiini, joka tunnetaan myös nimellä 12-beeta-hydroxydigitoxin, on sydänglykosidi ja sitä on käytetty hoitamaan sydämen liittyviä sairauksia, mutta se voi olla myrkyllistä Heath. Digoksiinia on tunnettu estäjä Na + /K + ATP-aasin ja häiritsee tasapaino solunsisäistä Ca:

2+ ja Na

+ pitoisuudet [81], jotka voivat olla mekanismi digoksiinin indusoiman apoptoosin. Kun 549-solulinja (NSCLC solulinja), hypoksia aiheuttamien tilojen VEGF (verisuonten endoteelin kasvutekijä) ja NDRG1 (N-Myc vaimentua geeni 1) yli-ilmentymisen, ja kasvainsolujen proliferaatiota tukahdutettiin digoksiinin, todennäköisesti inhibition kautta HIF1 -α (hypoksia-indusoituva tekijä-1α) [82]. Mallissa neuroblastooma hiirillä, kasvaimen kasvu inhiboituu digoksiinin [83]. Tutkimuksessamme digoksiinin on betweenness pisteet 15 ja liittyy merkittävästi NSCLC. Tällainen näyttö osoittaa, että digoksiinia on potentiaalinen kemoterapia lääke pienisoluista keuhkosyöpää. Kuitenkin annos ikkuna välillä myrkyllisyys ja hoito on pieni, ja ihmiset ovat herkempiä lääkkeen myrkyllisyyden kuin hiirillä [84], mikä osoittaa, että se on huolellisesti testattu kliinisesti.

loput kaksi merkittävää ehdokas kemikaalit ( 2′-deoxyuridylic happo, glyseroli), emme löytäneet mitään kirjallisuutta raportoinnin yhdistysten välillä ja NSCLC. Kuitenkin niiden mahdollisuutta ei voida sulkea pois. Me luetella ne rivit 9-10 taulukon 2 ja toivon, että ne voidaan edelleen tutkittu yhteydessä NSCLC.

3.4 Analyysi merkittävä ehdokas kemikaalien SCLC

Samanlainen NSCLC, me tunnistettu kuusi uutta ehdokasta kemikaalien liittyy SCLC. Näistä kuudesta merkittävä ehdokas kemikaaleja, yksi kemiallinen, happi (katso rivi 1 taulukko 3), on raportoitu liittyvän SCLC joissakin aiemmissa tutkimuksissa [85,86]. Niistä loput viisi merkittävää ehdokas kemikaaleja, kolme todettiin assosiaatioita SCLC (lueteltu rivit 2-4 taulukko 3). Seuraavissa kappaleissa on yksityiskohtainen keskustelu yhdistysten näiden kemikaalien ja SCLC.

Daunorubicin.

Tämä kemikaali tunnistettiin merkittävä ehdokas kemikaalia SCLC (katso rivi 2 taulukko 3). Daunorubisiini, tai daunomysiini (Daud), on aminoglykosidin antineoplastinen, eristetty

Streptomyces peucetius

ja muiden bakteerien. Daud hoidetaan eri syöpätyyppien, koska sen antineoplastisten vaikutukset [87,88]. Kuitenkin, koska sivuvaikutusten, sen kliininen käyttö on rajallista. Mekanismi antineoplastisten ja sytotoksisten vaikutusten ei ole selvä. On arveltu, että se saattaa olla mukana DNA ja RNA-synteesin (DNA-vaurioita häiritsemällä topoisomeraasi II, apoptoosia ja rauta kanava tasapaino) [89,90,91]. Aldo-keto reduktaasien (AKRs) ja karbonyyli reduktaasien (kolmeen toimipaikkaan jakautuvan), joka on eri entsyymiaktiivisuus Daud-stimuloitujen solu- linjat, on osallisena metaboliassa Daud [92]. AKRs ja kolmeen toimipaikkaan jakautuvan on olennaiset rooleja eri biologisten tehtävien keuhkosyöpä. Tutkimuksemme osoitti, että Daud liittyy läheisesti sekä NSCLC ja SCLC. Kuten laajalti käytetty antituumorivaikutuksen huume, Daud on mahdollinen lääke hoitoon keuhkosyöpään. Ottaen huomioon sivuvaikutuksia Daud, lisää tutkimuksia tarvitaan sopiva annos ja taustalla oleva mekanismi antineoplastinen ja sytotoksisuus vaikutuksia.

Prednisone.

Tämä kemikaali tunnistettiin merkittävä ehdokas kemikaalia SCLC (katso rivi 3 taulukko 3). Prednisoni, joka tunnetaan myös nimellä meticorten ja lyhyt CPR, on synteettinen glukokortikoidi saatu kortisonia. CPR hyödynnetään aineena usean lääkehoidon hoitoon joidenkin kasvainten [93]. Yhdistelmä lääkehoidon mitoksantronin ja pieniannoksisen prednisoni oli vähemmän sivuvaikutuksia ja parempi elämänlaatu verrattuna potilailla CPR yksin [94,95]. Metastaattisessa kastraatio kestävä eturauhassyöpä (mCRPC) potilasta, yhdistelmähoitoa prednisonin, atsasitidiini ja doketakselin kanssa kasvutekijän (GF) tuki on tehokasta [96], vaikka mekanismi vastuussa sen anti-kasvain ja sytotoksisuus toiminta on epäselvä. Tutkimuksessamme CPR oli tiiviisti SCLC ja se voi olla tehokas kemoterapia lääke keuhkosyöpään.

Monomethylarsonic Acid.

Tämä kemikaali tunnistettiin merkittävä ehdokas kemikaalia SCLC (katso rivi 4 taulukko 3). Monomethylarsonic happo (MMA V) on synonyymi Methylarsonous hapolla (MMA III) mesh (MeSH). MMA V on metyloitu metaboliitti epäorgaanisen arseenin (IAS) ja pelkistetään MMA III [97]. MMA III on metyloitu metaboliitti epäorgaanisen arseenin (IAS), jotka molemmat ovat mahdollisia syöpää materiaaleja jyrsijöillä [98,99,100]. Tutkimuksessamme MMA III osoitti betweenness pisteet 12 ja enintään linkin tunnettu yhdiste pisteet 936, joka osoitti läheinen suhde NSCLC.