Krooninen sairaus

tiivistelmä

Background

Krooninen tulehdus on pidetty tärkeä mekanismi karsinogeneesissä. Tulehdukseen liittyvä geneettisiä variantteja on erittäin liittynyt syöpäriskiä. Polymorfismien geenin COX-2 (COX-2), pro-tulehdus tekijä, on ehdotettu muuttaa riskiä useita kasvaimia, mutta havaintoja eri tutkimukset eivät ole johdonmukaisia.

Methods

kirjallisuushaku kautta helmikuu 2013 suoritettiin käyttäen PubMed, EMBASE, ja CNKI tietokantoja. Käytimme kertoimet suhdeluvut (syrjäisimmät alueet) luottamusvälein (CI) 95% arvioida vahvuus välisen assosiaation COX-2-765G C polymorfismin ja syöpäriskin satunnaista vaikutus malli. Olemme myös arvioinut heterogeenisyys ja julkaisu bias.

Tulokset

Yhteensä 65 artikkelit 29487 syöpätapausta ja 39212 syöpäsolujen kontrollia sisällytettiin tähän meta-analyysiin. Yhdistetty OR (95% CI) on yhteistyössä hallitseva malli (GC vs. GG) oli 1,11 (1,02-1,22) ja hallitseva malli ((CC + GC) vs. GG), yhdistettyjen OR oli 1,12 ( 1,02-1,23). Vuonna Alaryhmäanalyysissä, ositettu syöpätyypin ja rotu merkittäviä esiintynyt eroja the-765 C-alleeli suurempi riski mahasyövän, leukemian, haimasyöpä, ja syöpä Aasian väestöstä.

Johtopäätös

Yhteenvetona COX-2-765 C-alleeli liittyi lisääntynyt syöpäalttiutta, erityisesti mahasyövän ja syöpä Aasian väestöstä.

Citation: Wang Xf, Huang Mz, Zhang Xw, Hua Rx, Guo Wj (2013) COX-2-765G C polymorfismin riskiä Cancer: meta-analyysi. PLoS ONE 8 (9): e73213. doi: 10,1371 /journal.pone.0073213

Editor: Xiaoping Miao, MOE Key laboratorio ympäristöä ja terveyttä, School of Public Health, Tongji Medical College, Huazhong tiede ja teknologia, Kiina

vastaanotettu: 5. kesäkuuta 2013. Hyväksytty: 18 heinäkuu 2013; Julkaistu: 04 syyskuu 2013

Copyright: © 2013 Wang et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Rahoitus: Tämä työ tukivat avustusta National Natural Scientific rahoitus (81171909). Rahoittajat ollut mitään roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen.

Kilpailevat edut: Kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.

Johdanto

Syöpä on monimutkainen sairaus johtuvat yhdistetty vaikutus geneettisen alttiuden ja ulkoiset tekijät, kuten elämäntapaan ja tulehdus [1], [2]. Rooli tulehduksen syövän synnyn on keskeinen asia. Tutkimukset ovat osoittaneet, että tulehdukseen liittyvät molekyylit liittyvät enemmistö syöpätyyppien, ja nämä molekyylit aktivoituvat eri tekijöitä, jotka liittyvät ympäristöön ja elintapojen [3]. Merkkejä tulehduksesta, mukaan lukien sytokiinien, kemokiinien, ja immuunijärjestelmän solujen, on tunnistettu monia precancerous ja syöpä- kudoksissa [4]. Useita malleja ovat tyypillisesti osoittaneet, että tulehdus aiheuttaa tiettyjä syöpiä: krooninen suolistotulehdus on liittynyt paksusuolensyöpä;

Helicobacter pylori

(HP) kanssa mahasyöpä; ihmisen papilloomavirus (HPV) infektio kohdunkaulan syöpä; ja hepatiitti-B-virus (HBV) infektio maksasolusyövän [5] – [8]. Krooninen tulehdus paksusuolessa (esim., Haavainen koliitti) lisää merkittävästi riskiä sairastua paksusuolen syöpä [9]. Jatkuva läsnäolo patogeenisten mikro-organismien aiheuttaa kroonista tulehdusta, joka nostaa todennäköisyyttä joidenkin syöpien [10].

Syklo-oksigenaasi-2 (COX-2), joka tunnetaan prostaglandiini-endoperoksidisyntaasi 2 (PTGS2), on korko- rajoittava entsyymi tuotettu prostaglandiinien tuotantoa, ja prostaglandiinit tärkeä rooli tulehduksen, kasvaimen etenemisen, ja etäpesäkkeiden [11]. COX-2 on usein huomaamaton normaalissa kudoksessa, kun taas kasvainkudoksessa yksilöt sen ilme on havaittavasti korkeampi [12]. On raportoitu, että COX-2-yli-ilmentyminen edistää karsinogeneesiä lisäämällä solujen proliferaatiota, estävän apoptoosia, parantaa invasiivisuus ja indusoimaan krooninen aktivaatio immuunivasteen [13], [14].

Genetic variantit voivat vaikuttaa ilmaisu COX-2, ja taustalla mekanismin katsotaan tapahtua itsesäätöinen transkriptionaalisen aktiivisuuden johtuvat vaihteluista kyky sen promoottorialueen sitoutua tiettyihin tumaproteiineja [15]. Yhden nukleotidin polymorfismi (SNP) COX-2-765G C (rs20417) on toiminnallinen, laajalti tutkittu polymorfismi, joka sisältää guaniini (G) muunnetaan sytosiiniksi (C) asemassa-765 bp promoottorialueen, muuttamalla transkription aktiivisuutta COX-2-geenin. Useat tutkimukset ovat osoittaneet, että COX-2-765 G C-polymorfismin liittyvän suurentunut riski ihmisen syöpien, kuten mahasyövän, peräsuolen syöpä, eturauhassyöpä, rintasyöpä ja muut [16] – [18]. Kuitenkin muissa tutkimuksissa, COX-2-765 C-alleelin ei havaittu liittyvän syöpäriski [19]. Edelleen selville suhde COX-2-765 G C ja syövän riskiä, ​​useita edelleen meta-analyysit tehtiin, mutta valitettavasti tulokset joukossa tutkimukset ovat vaihdelleet eri syöpätyyppejä [20] – [22]. Äskettäin lisätutkimusten COX-2-765 G C polymorfismi useissa syöpätyypeissä on ilmoitettu; Siksi teimme tämä meta-analyysi tiivistetään näiden tutkimusten tuloksia ja luomaan kestävämmän johtopäätös.

Methods

Julkaisut Haku

systemaattinen kirjallisuushaku helmikuu 12, 2013, suoritettiin käyttäen tietokantojen PubMed ja EMBASE ja etsimällä seuraavaa: (COX-2 tai COX-2 tai PTGS2) ja (polymorfismi tai polymorfismit tai variantin tai variantteja tai genotyypin) ja (syöpä tai syöpä tai kasvain ). Laajentaa tutkinta, myös etsinyt China National Knowledge Infrastructure (CNKI) tietokannassa käyttäen seuraavia termejä Chinese: COX-2, syöpäriski, ja polymorfismi. Viittaukset näihin artikkeleita ja voivat kirjallisuuden katsaukset kerättiin myös.

ja poissulkukriteereitä ja Data Extraction

artiklan valinta meta-analyysissä käytetään seuraavia kriteereillä: 1) tiedot arviointi COX-2-765G C (rs20417) polymorfismi ja syövän riskiä; 2) tapaus-kontrolloitu tutkimus; 3) ihmisillä; ja 4) riittävät genotyyppitietoja laskea kertoimet suhdeluvut (syrjäisimmät alueet), jossa 95%: n luottamusväli (CI). Kun sama tai päällekkäisiä populaatiot olivat mukana useissa julkaisuissa, tutkimukset suurempien otoskoko valittiin. Kun tärkeät tiedot eivät olleet mukana eikä esitetyt tiedot olivat epäselviä, otimme yhteyttä kirjoittajat kerätä lisää tietoa tai selventämään tutkimuksen tuloksia. Hylkäämisperusteet olivat seuraavat: 1) Ei valvontaa; 2) päällekkäisiä tutkimuksessa väestö; 3) eivät riitä siihen liittyvien tietojen; ja 4) poikkeamana Hardy-Weinberg tasapaino (HWE) menetelmä verrokeilla.

Seuraavat tiedot poimittiin kaikki voivat julkaisuista: ensimmäinen kirjoittaja, julkaisuvuosi, syöpätyypin, maa ja rotu Tutkimuksen väestö, ohjauslähde (väestöpohjainen (PB), sairaala-pohjainen (HB) ja perhe-pohjainen (FB)), tapausten kokonaismäärä ja valvonta tutkittiin, tapausten määrä ja säätimet villityypin heterotsygoottista, ja homotsygoottinen genotyypit, ja alaikäisen alleelin taajuus (MAF). Etniset alaryhmää luokiteltiin valkoihoinen, Aasian, Amerikan ja Afrikkalainen. Case-control tutkimukset aiheita eri rotujen, tiedot poimittiin erikseen jokaisen etnisen ryhmän aina kun mahdollista. Kun tutkimus ei sisältänyt yksityiskohtaisia ​​genotyypit kunkin etnisen ryhmän tai jos se oli vaikea erotella etnisyyden osallistujien mukaan Esitettyjen tietojen tutkimuksessa nimettiin ”mixed”. Jos tutkimus suoritettiin eri maakunnissa tai alueita ja alaryhmät olivat erottamattomat raportissa, tutkimuksessa nimettiin ”monikeskustutkimus”. Kaikki tiedot ovat itsenäisesti uutetaan kaksi tutkijaa mukaan nämä valintakriteerit. Erimielisyydet ratkaistiin keskustelu.

tilastolliset menetelmät

Hyödynsimme kertoimet suhdeluvut (syrjäisimmät alueet) ja 95% (luottamusvälit) CI arvioida vahvuus välisen assosiaation COX-2-765G C polymorfismi ja syövän riskiä. Yhdistetty syrjäisimmillä alueilla 95% CI laskettiin yhteistyössä hallitseva malli (variantti homozygoottisia

vs.

Heterotsygootti) ja hallitseva malli (variantti homozygoottisia + heterotsygoottianalyysiin

vs.

Villityypin homotsygootti) . Alaryhmäanalyyseissa stratifioitiin etnisyys ja syöpätyypin.

Käytimme hyvyys fit χ

2 testi arvioida HWE varten verrokeilla jokaisessa tutkimuksessa, ja me pidetään P 0,05 edustava poikkesi huomattavasti alkaen HWE [23]. Heterogeenisuus oletus varmistettiin käyttämällä χ

2-pohjainen Q-testi. Q-testitulokset P 0,05 ehdotti puute heterogeenisuus tutkimuksia, joten yhdistettyjen OR kaikkien tutkimusten laskettiin käyttämällä kiinteän vaikutuksen mallia, joka perustuu Mantel-Haenszel menetelmällä. Muuten käytimme random-vaikutus malli, joka perustuu Dersimonian-Laird menetelmä, joka tarjoaa suuremman poolin 95% CI tutkimuksista eroa toisistaan ​​[24], [25].

toteutti myös herkkyysanalyysissä sulkemalla pois kunkin tutkimuksen, yksi kerrallaan, ja laskematta syrjäisimpien alueiden ja 95% CI vaikutusten arvioimiseksi kunkin tutkimuksen yhdistetystä syöpäriski [26]. Sitten teimme arvion potentiaalisista julkaisun harhaa käyttäen suppilon juoni, jossa keskivirhe log (OR) jokaisen tutkimuksen piirrettiin sen log (OR) [27], ja epäsymmetrinen juoni osoitti potentiaalisen julkaisu harhaa. Arvioimme suppilo-juoni epäsymmetria käyttämällä Egger n lineaarisen regression testi, lineaarinen regressio arviointimenetelmän suppilo juoni epäsymmetria on luonnollinen logaritmi laajuus OR [28]. Merkitys siepata määritettiin käyttäen t-testiä ehdottama Egger, ja p 0,05 katsottiin edustavan tilastollisesti merkitsevä julkaisun bias [29], [30]. Tapauksissa julkaisun bias, Duval ja Tweedie nonparametric ” leikata ja täytä. ” Menetelmä suoritettiin sopeuttaa se [31]. Kaikki tilastolliset testit suoritettiin käyttäen STATA versio 10.0 (Stata Corporation, College Station, TX).

Tulokset

hyväksyttävät Studies Ominaisuudet

Yhteensä 579 julkaisuja MEDLINE, EMBASE, ja CNKI tietokannat tarkistettiin käyttäen määritettyä avainsanoja. Tutkittuaan otsikot ja tiivistelmät, 494 julkaisua ei otettu mukaan meidän kriteerit. Vuodesta loput 85 tutkimuksia COX-2-765G C polymorfismia syöpäalttiuteen että tapasimme kriteereillä, me eliminoitu 5 julkaisuja riittämättömän genotyyppitietoja, 11 johtuen poikkeama Hardy-Weinberg tasapainon valvonnan ja 4 takia päällekkäin muiden tutkimuksissa. Lopuksi, 65 artikkeleita, myös 29487 syöpätapausta ja 39212 ei-syöpä valvonta, kuuluivat tähän meta-analyysiin. Vuokaavio Tutkimuksen valintamenettely on esitetty kuviossa. 1.

pääpiirteet tutkimusten on lueteltu taulukossa 1. Vastaavat tutkimukset keskityttiin seuraaviin syöpätyyppeihin: 13 tutkimuksissa selvitettiin kolorektaalisyöpää [17], [32] – [43], 9 mahasyövän [16], [44] – [51], 8 eturauhassyöpä [18], [52] – [57], 6 ruokatorven syöpä [58] – [62], 3 suolen kasvainten [63] – [65 ], 4 syöpä pään ja kaulan (HNC) [66] – [69], 4 rintasyövän [19], [70] – [72], 3 keuhkosyöpä [73] – [75], 3-lymfooma [76] – [78], 3 ihosyöpä [79] – [81], 2 leukemia [82], [83], 2 haimasyöpä [84], [85], 2 munasarjasyöpä [86], [87], 2 hepatosellulaarinen karsinooma (HCC) [88], [89], 1 kohdunkaulan syöpä [90], 1 glioblastoma [91], ja 1 yhdistelmä peräsuolen ja ruokatorven syöpiä, jotka eivät olleet erotettavissa toisistaan ​​[92]. Kaksikymmentäviisi tutkimuksissa käytettiin Aasian tutkimuskohteet, 25 valkoihoinen, 9 amerikkalainen, 3 Afrikkalainen, ja 5 käytetään sekoitetaan etnisten aiheista. Kolmekymmentäviisi tutkimus mallit olivat väestöpohjainen (PB), 31 oli sairaalan johdolla (HB), ja 1 oli perhe perustuu (FB). Genotyyppaustulokset menetelmää käytetään useimmissa tutkimuksissa (56/67) oli polymeraasiketjureaktio restriktiofragmenttipituuspolymorfismin (PCR-RFLP).

Kvantitatiivisten Analysis

tärkeimmät tulokset meta-analyysi on lueteltu taulukossa 2. yhdistyksen välillä COX-2-765 G C polymorfismin ja syövän riskiä arvioitiin kahdessa verrattuna mallia: co-hallitseva malli (GC vs. GG) ja hallitseva malli ((CC + GC) vs. GG). Analyysi käytetty satunnainen Sammiointimalli koska heterogeenisuus tutkimuksissa oli merkittävä yhteistyössä hallitseva malli ja hallitseva mallissa (p 0,001). Vuonna yhteistyössä hallitseva malli, yleistä yhdistettyä vaikutusta osoitti, että-765 GC heterotsygoottianalyysiin liittyi merkittävästi kasvanut syöpäriski verrattuna GG homozygoottisia (OR = 1,11, 95% CI = 1,02-1,22, p = 0,01) . Kerrostuneisuus analyyseja syöpätyypin ja etnisyys, yhdistys säilyi mahasyövässä (OR = 1,53, 95% CI = 1,04-2,24, p = 0,03), leukemia (OR = 1,86, 95% CI = 1,32-2,62, P 0,01), haimasyöpä (OR = 2,51, 95% CI = 1,73-3,66, P 0,01), ja syöpä Aasian väestöstä (OR = 1,41, 95% CI = 1,16-1,72, p 0,01) (Fig. 2A ja B). On huomattava, että assosiaatio COX-2-765 C-alleeli laski syöpäriskiä löydettiin valkoihoinen väestö (OR = 0,91, 95% CI = ,83-+1,00, P = 0,04). Tämä ero voi olla seurausta eri etnisten aiheista ja bias eri genotyypitysmenetelmiä. Vuonna hallitseva malli, löysimme merkitseviä tämän SNP syöpäriskiä kokonaispituudeltaan syöpäalttiutta (OR = 1,12, 95% CI = 1,02-1,23, p = 0,01), mahasyöpä (OR = 1,60, 95% CI = 1.02- 2,50, P = 0,04), leukemia (OR = 1,91, 95% CI = 1,36-2,69, P 0,01), haimasyöpä (OR = 2,51, 95% CI = 1,73-3,66, P 0,01), ja syöpä Aasian väestöstä (OR = 1,42, 95% CI = 1,15-1,76, P 0,01) (Fig. 2C ja D).

GC vs. GG yhteistyössä hallitseva mallin satunnainen vaikutukset (A ) mahasyöpä, leukemia, haimasyöpä ja (B) Aasian väestöstä. (CC + GC) vs. GG määräävässä mallin satunnaisen-vaikutukset (C) mahasyöpä, leukemia, haimasyöpä ja (D) Aasian väestön.

heterogeenisuus , Herkkyysanalyysi, ja julkaisu Bias

heterogeenisuus määritettiin käyttämällä χ

2-pohjainen Q-testi, ja heterogeenisuus havaittiin kaksi yhdistämisen mallia (P 0,01 molemmissa malleissa), joten satunnainen malli hyödynnettiin tuottaa suuremman poolin tutkimuksissa 95% CI. Suoritimme Herkkyysanalyysin arvioimalla vaikutuksesta yksittäisen tutkimuksen yleisestä OR. Mikään yksittäinen tutkimus vaikuttaneet yhdistettyjen OR merkittävästi, koska on jätetty pois yksittäisen tutkimuksen tehnyt mitään merkittävää eroa. Lisäksi teimme Begger n suppilo juoni ja Egger testi arvioida julkaisun bias kaikkien tukikelpoisten kirjallisuutta. Muodot suppilon tontin näytti symmetrinen kahdessa verrattuna mallia, ja tilastolliset tulokset Egger testi ei edelleenkään näytä julkaisu bias (p = 0,36 yhteistyössä hallitseva malli ja p = 0,34 hallitseva malli). Nämä havainnot osoittivat, että julkaisu bias mahdollisesti ei merkittävästi vaikuta tuloksiin meidän meta-analyysi yhteydestä COX-2-765G C ja syöpäriskiä.

Keskustelu

COX -2-765G C on funktionaalinen polymorfismi, joka sijaitsee 765 bp ylävirtaan (-765 bp) transkription aloituskohdasta. Se muuttaa oletetun stimuloiva proteiini (SP1) sitoutumiskohtaan promoottori COX-2 välinen-766 ja-761 emäsparin [93], mutta se luo E2 promoottori tekijä (E2F) sitoutumiskohta, mikä johtaa korkeisiin transkription aktiivisuutta, joka saattaa olla mekanismi, COX-2-765G C polymorfismin kasvaa syöpäriskiä [15].

nykyinen meta-analyysi tutkitaan rooli COX-2-765G C polymorfismi herkkyys syöpä 65 artikkeleita kanssa 29487 syöpätapausta ja 39212 syöpäsolujen valvontaa. Huomasimme, että C-alleelin kantajia oli kohonnut syövän, erityisesti mahasyövän, leukemian ja haimasyövän ja syöpä Aasian väestöstä, verrattuna G harjoittajille. Tuloksemme osoittavat, että COX-2-765 C: n kantajia ovat merkittävästi lisääntynyt riski mahasyövän, leukemian ja haimasyövän, mutta ei muita syöpätyyppeihin. Yksi mahdollinen selitys on, että eri syöpätyyppien on erilaisia ​​mekanismi syövän. Lisäksi on mahdollista, että merkittävä ero vaikutukset ovat rento, koska tutkimukset pienestä otoksesta on puutteellinen tilastollinen voima paljastaa pienehkö vaikutus. Mielenkiintoista, meidän meta-analyysi osoitti yhdistyksen välillä COX-2-765 C-alleeli laski syöpäriskin valkoihoinen väestö. Tässä valkoihoinen alaryhmässä, laaja tutkimus näyte 6254 tapauksia ja 8092 tarkastukset (kaksi kolmasosaa kaikista aiheista tässä alaryhmässä) osoitti MAF (0,84) [72] huomattavasti korkeampi kuin muissa raporteissa, jotka ovat voineet vaikuttaa tuloksiin. Lisäksi tämä erittäin korkea MAF arvo voi olla seurausta bias aiheuttama koejärjestelyjen ja menetelmiä. Tutkimuksemme poikkesi edellisestä meta-analyysit alaryhmäanalyysissä maha- ja peräsuolen syöpä. Zhu raportoitu Merkitsevä yhteys-765G C polymorfismien ja peräsuolen syöpä, mutta ei mahasyövän, toisin kuin tulokset nykyisen tutkimuksen [94]. Muissa tutkimuksissa tutkijat analysoi rooli COX-2-765G C polymorfismin erilaisissa syöpätyypeissä. Ei vakuuttavaa assosiaatio C-alleelin ja eturauhassyövän riskiä [22], [95], rintasyövän [21], ja peräsuolen syöpä [96] vastaavasti, paljastui, mutta merkittävä yhdistys raportoitu välillä C-alleeli ja riskejä mahalaukun syöpä [97] ja ruokatorven syöpä [98]. Kuitenkin useita aiheita sisältyvät aikaisemmissa tutkimuksissa ei ollut niin suuri, ja meidän meta-analyysi sisältää uusimmat tutkimukset. Lisäksi olemme analysoineet vähintään kaksi kertaa niin paljon tutkimuksia kuin meta-analyysit julkaistu aiemmin [94]. Yhteenvetona havaintomme tarjota kaikkein nykyinen ja tehokas päätyivät analyysien tekemistä.

rajoitukset kohdataan tämän analyysin olisi pidettävä nämä tulokset tulkitaan. Ensinnäkin CC genotyyppi taajuus monissa tutkimuksissa oli nolla, joten oletettu yhteistyössä hallitseva malli ja hallitseva malli. Joillekin polymorfismien, tämä malli ei ehkä ole sopivin selkeän arvion geenin-taudin vuorovaikutus. Toiseksi tulokset alaryhmän kerrostuminen analyysi on tulkittava varoen, koska rajallinen määrä julkaistuja tutkimuksia. Esimerkiksi vain kaksi raporttia leukemian ja haimasyövän olivat mukana. Kolmanneksi on merkitty heterogeenisuus tutkimuksissa yleistä ja joissakin alaryhmäanalyyseissa, joka voi johtua etnisten ryhmien ja syöpien, ehkä vinossa tuloksemme. Lopuksi, tämä systemaattinen tarkastelu perustui oikaisemattomaan tietoihin, sillä genotyyppi tiedot ositettu tärkeimpien sekoittavia muuttujia ei ollut saatavilla alkuperäisen paperit ja häiritsevien tekijöiden tutkia kaikkien eri tutkimuksissa vaihteli. Oikaistu arvioissa voivat tarkempien ja vahvempi yhdistysten, sillä ne vähentävät vaikutukset mahdollisten sekoittavien tekijöiden. Määrittämään tarkan assosiaatio COX-2-765G C ja syöpä perinnöllinen alttius, on tärkeää suunnitella ja suorittaa tieteellisiä ja tiukkaa tutkimuksia suuret otoskoot tulevaisuudessa.

Vaikka lisätutkimuksia tarvitaan, tämä nykyinen meta-analyysi vahvistaa merkitsevä yhteys COX-2-765G C polymorfismin ja geneettinen syöpäalttiutta erityisesti mahasyövän, leukemian, haimasyöpä, ja syöpä Aasian väestöstä. Jos vahvistettu myöhemmissä tutkimuksissa, tämä genotyyppi voidaan käyttää lääkärit henkilöitä valita varhaisen diagnoosin ja hoitoja.