Krooninen sairaus

tiivistelmä

Vertaileva tutkimus julkisten geenien ilmentyminen tietojen seitsemän eri syöpien (rinta-, paksusuolen, munuaisten, keuhkojen, haiman, eturauhasen ja mahasyöpä) suoritettiin tavoitteena johtuvien markkerigeeni, yhdessä niihin liittyvien polkuja, jotka ovat joko yhteisiä useille syöpien tai yksittäisille syöpiä. Analyysin tulokset osoittavat, että (a) kukin seitsemästä syöpätyyppien voidaan erottaa sen vastaavasta kontrollikudoksen perustuu ekspressiokuvioita pieni määrä geenejä, esim., 2, 3 tai 4; (B) ilmaisu malleja joitakin geenejä voidaan erottaa useita syöpätyyppejä niiden vastaavien kontrollisilkkipaperia, mahdollisesti palveleviin yleisinä markkereita kaikkien tai joidenkin ryhmien syöpien; (C) proteiinit, joita koodaavat jonkin näistä geeneistä ennustetaan olevan veren sekretorisen, mikä tarjoaa potentiaalisen syövän merkkiaineiden veressä; (D) lukumäärät differentiaalisesti ilmentyvien geenien eri syöpätyyppejä verrattuna niiden kontrollisilkkipaperia korreloivat hyvin viiden vuoden eloonjäämisluvut liittyvät yksittäisiin syövät; ja (e) jonkin verran samanlaista metabolista ja signalointireitteihin ovat poikkeuksellisen päällä tai pois päältä kaikkien syöpätyyppien, kun taas muut reitit ovat tyypillisempiä tiettyjen syöpien tai ryhmiä syöpien. Romaani Tämän tutkimuksen tulokset tarjoavat merkittäviä käsityksen nämä seitsemän syöpätyyppeihin ja on potentiaalia tuottaa mielenkiintoisia uusia suuntia diagnostisia ja terapeuttisia kehittämiseen.

Citation: Xu K, Cui J, Olman V, Yang Q, Puett D, Xu Y (2010) vertaileva analyysi Gene-Expression tiedot Multiple syöpätyyppeihin. PLoS ONE 5 (10): e13696. doi: 10,1371 /journal.pone.0013696

Editor: Vladimir Brusic, Dana-Farber Cancer Institute, Yhdysvallat

vastaanotettu: 22 heinäkuu 2010; Hyväksytty: 04 lokakuu 2010; Julkaistu: 27 lokakuu 2010

Copyright: © 2010 Xu et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Rahoitus: Tämä tutkimus tuettiin osittain National Science Foundation (DBI-0354771, ITR-IIS-0407204, CCF-0621700, DBI-0542119), National Institutes of Health (1R01GM075331), joka on ”Distinguished Scholar” avustusta Georgia Cancer Coalition, ja siemenrahoitus yliopistosta Georgia. Rahoittajat ollut mitään roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen.

Kilpailevat edut: Kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.

Johdanto

Syöpä on keskeinen uhka ihmisten terveydelle ja elämän, osuus ~13% kaikista sairauksia aiheuttavia kuolemantapauksista maailmassa [1]. Vuonna 2007 7,6 miljoonaa ihmistä kuoli syöpään maailmanlaajuisesti. Vuonna kuin Yhdysvaltoihin, yli 1,4 miljoonaa uutta syöpätapausta raportoitu vuosittain viime vuosina, ja syöpä muuttuu toiseksi yleisin kuolinsyy seuraavista sydänsairaus. Tilastoja näkijä raportit osoittavat, että kuolleisuus kaikissa syöpätyyppien Yhdysvalloissa meni 195,4 kohden 100000 tapausta vuonna 1950, edelleen nousussa kunnes 1978 saavuttaa 204,4, ja sitten tasaisesti laski 184,0 vuonna 2005 [2]. Tämä laskeva suuntaus on ollut lähinnä parantuneesta diagnostisia menetelmiä havaitsemiseksi varhaisessa vaiheessa syöpä. Yleinen eloonjääminen tilastot syövän osoittavat, että varhainen toteaminen ja hoito ovat avain pitempään eloonjäämisen kaikissa syöpätyyppeihin.

Challenges alussa syövän havaitsemiseen kohdistuu lähinnä sitä tosiasiaa, että useimmat potilaat ovat oireettomia alkuvaiheessa syöpä, ja vain muutama tehokas syöpää seulontatesteistä ovat kliinisesti saatavilla. Vaikka jotkut testit ovat osoittautuneet tehokkaiksi havaitsemisessa syöpä sen varhaisessa vaiheessa, ne ovat usein liian invasiivisia, kuten kolonoskopia, jotka rutiininomaisesti käyttää aikana säännöllisiä terveystarkastuksia ja rajoittuvat tällä hetkellä vain pieni määrä syöpätyyppeihin. Usein syöpä on jo edennyt pitkälle, kun diagnosoitu; selvästi, tehokkaampia menetelmiä varhaisen syövän havaitsemiseen tarvitaan.

useita geneettisiä markkereita on ehdotettu erilaisiin syöpiin, kuten BRCA1 ja BRCA2 rintasyövän ja CDH1 mahasyövän. Lisäksi useat lupaavia seerumimarkkereiden syöpään on käytetty kliinisesti. Joukossa, PSA (eturauhasen-antigeeni) on tunnetuin ja on laajalti käytetty diagnosointiin eturauhassyövän kautta verikokeita [3]. Kuitenkin sen tehokkuus havaitseminen on kaukana riittävä, yleisesti katsotaan olevan vääriä positiivisia että on liian korkea olla luotettava syöpää indikaattori [4]. Samanlaisia ​​havaintoja on tehty muista seerumimarkkereiden kuten CA125 munasarjasyöpä [5].

Tässä esittelemme laskennallinen tutkimus ennustamiseen sekä geneettisiä ja seerumimarkkereiden seitsemän syöpätyyppejä, perustuvat julkisiin microarray geeneihin ilmaisu tiedot ja tietokoneohjelman ennustamiseksi veren erittyviä proteiineja [6]. Verrattuna aikaisempiin tutkimuksiin syöpämarkkerien tunnistamista, mukaan lukien meta-analyysit usean tyyppisiä syöpiä [7], tässä tutkimuksessa on seuraavat ainutlaatuiset ominaisuudet: (i) keskittyä tunnistamista usean geenimerkkejä kautta kattava analyysi kaikista mahdollisista geenien yhdistelmiä, ottaen täyden hyödyn käytettävissä korkean tason laskentatehoa, käyttävät mieluummin heuristista lähestymistapoja, jotka eivät välttämättä löydä optimaalista markkerit; (Ii) pyrkimys löytää merkkiaineita ryhmille syöpien lisäksi, jotka yksittäisten syöpiä; (Iii) yritetään yhdistää saatujen tietojen transcriptomic tiedoista kudosten merkki ennusteen seerumissa käyttäen uuden ennusteen ohjelma [6]; ja (iv) tunnistaminen polkuja, jotka ovat poikkeuksellisen säännellään joko yhteinen useiden syöpätyyppien tai yksittäisiin syöpätyyppejä. Uskomme, että nämä uudet tiedot osoittautuvat erittäin arvokkaita selvittämisessä geneettisiä muutoksia erilaisissa syövissä, sekä tarjoaa potentiaalia ohjeet uusia lähestymistapoja diagnostiikassa ja terapeuttisia.

Materiaalit ja menetelmät

1. Microarray geenien ilmentyminen tietoja ihmisen syövissä

microarray geenien ilmentyminen tietoja ladataan seitsemän syöpätyyppejä, eli rinta-, paksusuoli-, munuais-, keuhko-, haima-, eturauhas- ja mahalaukun syövän GEO-tietokannasta NCBI [8]. Sen varmistamiseksi, että ennustus tulokset voidaan yleistää eri aineistoja, kaksi riippumatonta testiä sarjaa käytettiin arvioimaan luotettavuutta ennustetun geenimerkkejä saatu opetusjoukolla. Yksityiskohtaiset tiedot tiedoista on taulukossa S1. Tässä tutkimuksessa olemme valinneet suurin saatavilla mikrosiru aineistoja kustakin seitsemästä syöpätyyppien, jossa kukin aineisto sisältää (normalisoitu) geeniekspressiotasot kunkin geenin sekä syövän ja kontrollisilkkipaperia kunkin potilaan yhdessä vaiheessa tiedot suurin osa syöpänäytteissä (joitakin tietoja ei ole tätä tietoa). Huomaa, että kaikki microarray aineistot käytetään normalisoidaan käyttäen RMA, jonka on raportoitu olevan tarkemmin heijastava biologisia muutoksia verrattuna muihin menetelmiin, kuten MAS5 (Affymetrix). Jakaumia taitettavan muutokset (FC) yksittäisten geenien kaikkien geenien syövän ja vastaavien kontrollisilkkipaperia seitsemälle syöpien oli tarkastettu ja todettu olevan erittäin samankaltaisia. Kuvassa S1 on esitetty yksi tällainen vertailu FC jakaumien rintasyövän ja keuhkosyöpä; joten uskomme, että vertailuja taitettava muutoksista eri syövän aineistot Tutkimuksessamme ovat merkityksellisiä.

2. Tunnistaminen differentiaalisesti ilmentyvien geenien

mittausmuistien parittomia syövän ja kontrollinäytteiden samasta potilailla, Mann-Whitneyn testiä käytettiin niiden geenien tunnistamiseksi, jotka ilmentyvät differentiaalisesti syövän

verrattuna

kontrollinäytteitä. Niille aineistot pariksi tietoa testi on seuraava: Koska hypoteesi, että tietyn geenin ei ekspressoituu differentiaalisesti syövän

verrattuna

kontrolliryhmään, hylkäämisen Tämän hypoteesin tarkoittaa sitä, että geeni ilmentyy differentiaalisesti syöpä . Antaa ja olla geenin ilmentymisen tasoa ohjaus ja syövän kudoksissa

i

nnen potilas,

i = 1 … m

, ja

m

olla potilaiden lukumäärä . On selvää, että jos hypoteesi on totta, niin todennäköisyys = = 0,5, olettaen, että geenin ilmentyminen on jatkuva satunnaismuuttuja. Olkoon

K

olla potilaiden määrä, niin satunnaismuuttujan

K /m

noudattelee normaalijakaumaa (mukaan keskeinen raja-arvolause tai de Moivre-Laplace lause) ja sen keskimääräinen = 0,5 ja vakio vaihtelu = tai seuraa normaalijakaumaa

N

(0,1). Siten

p

-arvo voidaan arvioida

P

(

X

), jossa on määrä potilaita tyydyttää. Kaiken kaikkiaan pidämme geeni ilmentyy differentiaalisesti jos tilastollinen merkitys,

p

-arvo on pienempi kuin 0,05 ja sen kertamuutosta on vähintään 2.

3. Prediction veren erittyvien proteiinien

Kaikki geenit ennustettu ekspressoitua eri syövän ja vastaavien kontrollinäytteiden analysoitiin ennustaa, jos niiden proteiinit ovat veri-eritys- käyttämällä ohjelmaa, joka ryhmämme viime aikoina kehitetty [6]. Perusajatus algoritmi on kouluttaa tukivektoriluokitin (SVM) -pohjaisen luokittelija erottaa veri-erittyviä proteiineja ja proteiineja, joita ei erity, käyttäen erilaisia ​​sekvenssi-pohjainen ominaisuuksia, kuten signaalin peptidejä, transmembraanidomeenia, glykosylaatiokohtia ja napaisuus toimenpiteitä. On suuri itsenäinen Koepakettia sisältävän 105 erittyviä proteiineja ja 7258 erittämätön proteiineja ihmisten, luokitin saavutti ~94% ennuste herkkyys ja ~98% ennustaminen spesifisyys.

4. Prediction markkerimuotoja kullekin syöpätyypin

Kunkin

k

-geenin yhdistelmä ulos differentiaalisesti ilmentyvien geenien määritelty edellä jaksossa, SVM-pohjainen luokittelija koulutettiin saavuttaa mahdollisimman luokitustarkkuudesta määritelty aswhere

TP

ja

NP

ovat ne tosi positiivisia ja negatiivisia vastaavasti ja

N

on näytteiden kokonaismäärä. Lineaarinen ydin funktio koulutukseen käytettiin kautta LIBSVM [9]. Jokaisen syöpätyypin, kaikki markkereita rankattiin mukaan 5-kertainen ristivalidointi suorituskyky koulutusta aineisto. Jotta voitaisiin löytää markkereita, jotka ovat yleistettävissä hyvin muihin aineistoja, testasimme ennustaa geenin markkereita kahden riippumattoman kokeen aineistoja.

5. Ennustaminen merkkiaineita useiden syöpätyyppien

Tunnistaa

k

-geenin vaikuttavia tekijöitä useita syöpätyyppejä, kaikki geenit, jotka johdonmukaisesti ilmentää erilaisia ​​ilmaisuja ainakin kahdessa syöpätyyppeihin pidettiin. Jokaista

k

-geenin yhdistelmä näistä geeneistä, sen luokitustarkkuudesta keskenään syövän tyypistä ja vastaava kontrollisilkkipaperia laskettiin. Sitten

k

-geenin yhdistelmien näytteille vaativille teho useisiin syöpätyyppeihin määritettiin. Top vaikuttavia tekijöitä monen syöpätyyppeihin valittiin käyttämällä kiinteää leikkauksen luokitus tarkkuuksia. Koko jäljellä olevan paperin,

k

-geenin ryhmiä viitata yhdistelmiä

k

-genes k = 1, 2, 3, 4 ellei toisin mainita.

6. Pathway rikastamiseen analyysi differentiaalisesti ilmentyvien geenien

Funktionaalinen analyysi ja reitin rikastamiseen analyysi suoritettiin käyttäen DAVID [10], jossa reitti-informaatio perustuu merkinnän välillä Kegg, BBID ja BioCarta.

p

-arvo 0,05 käytettiin takaamaan merkitsevyystasolla rikastettu kautta.

Tulokset

Tämä tutkimus on keskittynyt seitsemän yleisin syöpä tyypit maailmaa, joka on myös suurien tietomäärien microarray geenien ilmentyminen tietoja julkisuudessa, kerätään genomin mittakaavassa kudoksista kunkin syövän tyypistä sekä niiden vastaavat noncancerous kontrollisilkkipaperia. Tekemällä useita syöpätyyppejä samanaikaisesti, voimme saada mahdollisia merkkiaineita joko yksittäisiin syöpätyyppejä tai yleisiä kaikille tai ryhmiä syöpien sekä tunnistaa epätavallisen päällä tai pois päältä reittejä.

1. Ennustettu markkerigeenejä yksittäisten syöpätyyppien

Olemme etsineet yksittäisiä geenejä ja geenien yhdistelmät, joiden ilmentyminen malleja voidaan parhaiten erottamaan syövän ja siihen liittyvät ohjausjärjestelmät kudosten jokaiselle syöpätyyppeihin. Erityisesti kaikki 1-, 2-, 3- ja 4-geenin yhdistelmien koodattu ihmisen genomin rankattiin mitattuna niiden vaativille valtaa erottaa syöpänäytteissä vastaavasta kontrollinäytteistä kunkin syöpätyypin. Lisäksi olemme myös sijoittui

k

-geenin yhdistelmä, joka perustuu niiden vaativille teho varhaisen syövän näytteiden ja kontrollinäytteiden jos tiedot ovat saatavilla ja riittävän suuria.

. Rintasyöpä.

Analyysi tehtiin geenin ilmentyminen aineisto koostuu 43 pariksi rintasyövän ja syöpä-viereisten kontrollisilkkipaperia samasta potilaista [11]. Niistä 43 näytettä, 32 oli varhaisvaiheen syöpiä (vaiheet I ja II). 294 geenejä havaittiin olevan johdonmukaisesti ja poikkeuksellisen ilmaista ainakin 2-kertainen muutos niiden ilmaisun poikki syövän ja kontrollisilkkipaperia, 81 joista säädelty ja 213 olivat alassäädetty syövän kudoksissa. Niistä ilmentyvät eri geenit, 69 niiden koodattujen proteiinien ennustetaan olevan veren sekretorisen meidän ennustus ohjelma [6], ja voisi siten olla potentiaalisia seerumin biomarkkereita (Täydentäviä tietoja File S1).

Classification analyysi oli sitten suoritettu (katso materiaalit ja menetelmät), jonka tavoitteena on tunnistaa

k

-geenin yhdistelmien jonka ilmentyminen malleja voi tarkasti erottaa syövän ja kontrollinäytteitä. Kuva 1 (A) ja (D) esittävät luokittelu tarkkuudet parhaista 100

k

-geenin yhdistelmiä koko koulutuksen asetettu ja koulutusta setti, joka sisältää vain alkuvaiheessa näytteet, vastaavasti. Kaksi riippumatonta arviointia sarjaa käytetään arvioimaan yleisyyttä tunnistettu geenimerkkejä, jotka koostuvat 31 ja 68 rintasyöpä, ja 27 ja 61 kontrollinäytteiden [12], vastaavasti. Kuva 1 (B) ja (C) esittävät luokituksen suorituskykyä koulutetun luokittelijoiden kahteen arviointiin sarjaa. Yksityiskohtainen luettelo näistä 100

k

-geenin yhdistelmien annetaan Suppplementary Information S1.

Kunkin paneelin, x-akseli on luettelo 100

k

– geenimerkkejä tilaama luokittelun suorituskyky koulutusta aineistot, ja y-akseli edustaa luokitustarkkuudesta. (A) luokitus tarkkuudet jonka alkuun 100

k

-geenin yhdistelmien rintasyövän ja vertailunäytteet koulutukseen asetettu, ja (B) ja (C) kahden testin sarjaa; (D) luokitus tarkkuudet huippu 100

k

-geenin yhdistelmien varhaisen rintasyövän ja vastaavat vertailunäytteet koulutuksessa joukon ja (E) testipakkauksesta.

Kuten kuviossa 1, suurin osa top

k

-geenin yhdistelmä, etenkin

k

1, toimivat hyvin myös koulutusta ja riippumaton koe, joissa on kaiken kaikkiaan tarkkuus on parempi kuin 85% vaikka niiden sijoitusta tilauksia kaksi aineistot saa hyvin säilynyt. Vaihtelut niiden luokittelun tarkkuus uskotaan johtuvan pienen koon harjoitustietosivut. Samanlaisia ​​havaintoja tehtiin kaikista ennustetun alkuun markkereita poikki seitsemän syöpätyyppeihin.

Kolme parasta yhden geenin vaikuttavia tekijöitä ovat PCOLCE2, ANGPTL4 ja LEP, joilla 88,4%, 88,4% ja 87,2% luokitustarkkuudesta koulutusta asetettu ja 94,8% ja 84,1%, 84,5% ja 79 5% ja 96,6% ja 96,1% kahdesta testi sarjaa, vastaavasti. Kolme parasta 2-, 3- ja 4-geeni yhdistelmät ovat {TACSTD2 + CHRDL1, TACSTD2 + CAV1, PPARg + TMEM97}, {RRM2 + COL1A1 + PPARg, RRM2 + COL1A1 + PCOLCE2, RRM2 + GPR109B + SPINT2}, ja { RRM2 + COL1A1 + GPR109B + SPINT2, RRM2 + GPR109B + INHBA + SPINT2, TACSTD2 + IGFBP6 + IGF1 + TF}, vastaavasti. Samoin varhaisen rintasyövän, kolme parasta

k

-geenin vaikuttavia tekijöitä ovat {GPR109B, PCOLCE2, PCSK5}, {PCSK5 + COL10A1, FERMT2 + SPINT2, MAOA + IGJ}, {COL1A1 + PCSK5 + TF, GPX3 + COL1A1 + SPINT2, GPX3 + FAP + TMEM97}, ja {RRM2 + COL1A1 + GPR109B + IGJ, RRM2 + COL1A1 + GPR109B + IGJ, RRM2 + COL1A1 + GPR109B + SPINT2}, vastaavasti.

Vaikka kolme parasta vaikuttavia tekijöitä edustavan uusia löytöjä, havaitsimme alemman paremmuusjärjestykseen geenejä on pidettävä mahdollisimman rintasyövän markkereita aiempien tutkimusten. Esimerkiksi ADIPOQ (adiponectin) havaitaan läheisesti liittyy rintasyövän riskiä [13]. SPINT2, estäjä HGF aktivaattori oli raportoitu olevan suurempi ilmentymistasoihin varhaisessa vaiheessa rintasyöpä ja liittyy huonoon ennusteeseen [14], vastaa meidän havaintoja. Toiset osallistuvat toimintaan syöpäsolujen yleensä. Esimerkiksi CAV1, alassäädetty syövän näytteissä, havaittiin estävän rintasyövän kasvua ja etäpesäkkeiden [15]; alas-säätely PPARg liittyy paikallisen uusiutumisen ja etäpesäkkeitä rintasyövän [16]; ja ANGPTL4 voi toimia säätelijänä angiogeneesin [17]. Parhaan tietomme mukaan kaikki 2-, 3- ja 4-geeni vaikuttavia tekijöitä edustavan uusia löytöjä.

Samanlaisia ​​analyysit on suoritettu kuuden muun syöpätyyppeihin. Keskeiset havainnot kaikkien näiden kuuden syöpätyyppien on korostettu alla, jossa yhteenveto annetaan taulukossa S2 ja geenien nimet luetellaan Täydentäviä tietoja File S1. Lisäksi lisätietolomakkeet File S2 osoittavat luokittelun tarkkuudet parhaiden 100

k

-geenin vaikuttavia tekijöitä sekä koulutusta ja testaus vahvistaa kunkin syöpätyypin, vastaavasti.

B. Paksusuolensyöpä.

analyysi tehtiin microarray aineisto koostuu 53 paksusuolensyöpä ja 28 syöpää viereisten kontrollisilkkipaperia samasta potilaista (jotkut syöpänäytteissä ole vertailunäytteet) [18]. 247 geenejä havaittiin johdonmukaisesti ja poikkeuksellisen ilmaista ainakin 2-kertainen muutos niiden ilmaisun poikki syövän ja kontrollisilkkipaperia meidän harjoitustiedot, 56 joita säädellään ylöspäin ja 191 ovat alaspäin säädeltyjä paksusuolensyöpä kudoksissa . Kaksi itsenäistä testi sarjaa, joka koostuu 24 ja 22 paksusuolensyöpä ja 24 ja 20 syöpää vieressä ohjaus näytteet samoilta potilaista [19], vastaavasti, käytettiin arvioimaan yleispätevyyttä ennustetun markkereita.

Löysimme kolme parasta yhden geenin vaikuttavia tekijöitä paksusuolen syöpä ovat MMP7, DPT ja MMP-1, joilla on 97,5%, 96,3% ja 95,1% luokitustarkkuudesta koulutusta asetettu, ja 97,9% ja 90,9%, 97,9% ja 74,6%, ja 91,7% ja 84,1 % kahteen testi sarjaa, vastaavasti. Kolme parasta 2-geenin vaikuttavia tekijöitä ovat SLIT3 + MMP7, MATN2 + MMP7, ja MMP7 + PTGS1. Jotkut alkuun vaikuttavia tekijöitä on aiemmin tutkittu yhteydessä paksusuolen syövän. Esimerkiksi MMP-1 on invaasio edistävää tekijää, ja sen ylössäätöä, kuten havaittiin tietomme, liittyy invasiivisuus syöpä [20]. MMP7 tiedetään olevan tärkeä rooli syövän kasvua, ja sen ylössäätöä voisi olla keskeinen mekanismi syöpäsolujen ”paeta immuunivalvonnalta [21].

C. Munuaissyöpä.

Analyysi kuljetetaan microarray geenien ilmentyminen aineisto koostuu 49 munuaissyövän ja 23 syöpää viereiseen ohjaus kudosnäytteitä samasta potilaista [22]. 231 geenejä havaittiin olevan johdonmukaisesti ja poikkeuksellisen ilmaista ainakin 2-kertainen muutos niiden ilmaisun kautta syövän ja kontrollisilkkipaperia meidän harjoitustiedot, 129 joista säädelty ja 102 alassäädetty syövässä. Kaksi riippumatonta arviointia sarjaa, joka koostuu 35 ja 36 munuaissyövän näytteet ja 12 ja 9 syöpää vieressä ohjaus näytteet samoilta potilaista, arviointiin käytettiin yleispätevyyttä ennustetun merkkiaineiden [23], [24]. Paras kolme yhden geenin vaikuttavia tekijöitä on todettu olevan UMOD, ACPP ja CCL18 munuaisten syöpään, joilla on sama luokitus tarkkuus, 98,6% koulutusta asetettu 100% ja 94,4%, 95,7% ja 86,11% ja 89,4% ja 68,1% enemmän kaksi testi sarjaa, vastaavasti. Kolme parasta 2-geenin yhdistelmät ovat EGF + ALB, ACPP + UMOD, ja UMOD + ALB. Parhaan joukossa vaikuttavia tekijöitä, UMOD on raportoitu liittyvän munuaissairauden [25]. SERPINA5, alassäädetty syövän, säätelee invasiivisia mahdollinen munuaisten syövän kasvua ja invaasiota. Muita top vaikuttavia tekijöitä ovat uusia löytöjä. Esimerkiksi AFM ei ole raportoitu liittyvän syöpään, ja C6orf155 ei ole ominaista funktio.

D. Keuhkosyöpä.

analyysi tehtiin microarray aineisto, joka koostuu 58 keuhkosyöpään kudosten ja 49 syöpää vieressä ohjaus kudosnäytteitä samoista potilaista [26]. 683 geenejä havaittiin olevan johdonmukaisesti ja poikkeuksellisen ilmaista ainakin 2-kertainen muutos niiden ilmaisun kautta syövän ja kontrollisilkkipaperia meidän harjoitustiedot, 255 joista säädelty ja 428 ovat alaspäin säädeltyjä keuhkosyöpä kudoksissa. Kaksi itsenäistä sarjaa, joka koostuu 27 ja 20 keuhkosyöpä ja 27 ja 19 syöpää vieressä ohjaus näytteet samoilta potilaista [27], käytettiin arvioimaan yleispätevyyttä ennustetun markkereita.

Kolme parasta yhden geenin Syrjintään ovat CAV1, SFTPC ja VWF keuhkosyöpään, joilla on sama luokitus tarkkuus, 99,1% koulutusta asettaa ja 98,2% ja 100%, 96,3% ja 82,5%, ja 88,9% ja 100% kahden testin sarjaa, vastaavasti. Kolme parasta 2-geenin yhdistelmät ovat FERMT2 + GREM1, TEK + NFASC, CAV1 + MMP-1. Parhaan joukossa vaikuttavia tekijöitä, CAV1 on todettu olevan alassäädetty rintasyövässä [28], ja on raportoitu liittyvän etäpesäke keuhkosyöpä [29]. SFTPC on raportoitu liittyvän interstitiaalinen keuhkosairaus [30]. FAM107A, joka tukahduttaa solujen kasvua, voi olla rooli syövän kehittymisessä [31]. Muita top vaikuttavia tekijöitä ovat uusia havaintoja. Esimerkkejä, TNXB, SPP1 ja EMCN ei ole aikaisemmin raportoitu syöpään liittyvien.

E. Haimasyöpä.

Analyysi tehtiin microarray aineisto koostuu 39 pariksi haimasyövän ja syöpään viereisen ohjaus kudosnäytteitä samasta potilaista [32]. 885 geenejä havaittiin olevan johdonmukaisesti ja poikkeuksellisen ilmaista ainakin 2-kertainen muutos niiden ilmaisun kautta syövän ja kontrollisilkkipaperia koulutukseen data, 616 joista säädelty ja 269 ovat alassäädetty haimasyövän. Kaksi itsenäistä sarjaa, joka koostuu 36 ja 29 haimasyövän näytteet ja 16 sekä 5 syöpää vieressä ohjaus näytteet samoilta potilaista [33], käytettiin arvioimaan yleispätevyyttä ennustetun markkereita.

Parhaat kolme yhden -geenin vaikuttavia tekijöitä ovat KRT17, COL10A1 ja CTHRC1 haimasyöpä, joilla on sama luokitus tarkkuus, 93,6% koulutusta asettaa ja 88,5% ja 80,4%, 84,6% ja 73,2%, ja 84,6% ja 85,7% kahdesta testi sarjaa, vastaavasti. Kolme parasta 2- ja 3-geeni vaikuttavia tekijöitä ovat {MMP7 + AZGP1; MMP7 + FGL1; MMP7 + PLA2G1B} ja {CTHRC1 + SGPP2 + CCL18; TNFRSF21 + EGFL6 + CTHRC1; COL10A1 + S100A6 + RSAD2}, vastaavasti. Parhaan joukossa vaikuttavia tekijöitä, KRT17 tiedetään olevan osallisena kudosten korjaamiseen [34]. AZGP1 on raportoitu aiheuttavan laajoja rasvakudoksen, liittyy usein pitkälle edenneitä syöpiä [35]. Muita top vaikuttavia tekijöitä ovat uusia havaintoja. Esimerkkejä on RSAD2, mukana antiviraalinen puolustukseen, ei ole ilmoitettu liittyneen syöpään sekä SGPP2, tiedetään olevan mukana proinflammatoristen signalointi [36], ja CST4.

F. Eturauhassyöpä.

analyysi tehtiin microarray aineisto, joka koostuu 65 eturauhassyövän ja 63 syöpää vieressä ohjaus kudosnäytteitä samoista potilaista [37]. 118 geenejä havaittiin olevan johdonmukaisesti ja poikkeuksellisen ilmaista ainakin 2-kertainen muutos niiden ilmaisun kautta syövän ja kontrollisilkkipaperia meidän koulutus data, joista 23 ovat säädelty ja 95 ovat alaspäin säädeltyjä keuhkosyöpä kudoksissa. Kaksi itsenäistä sarjaa, joka koostuu 62 ja 53 eturauhassyöpänäytteissä ja 47 ja 14 syöpää vieressä ohjaus näytteet samoilta potilaista [38], käytettiin arvioimaan yleispätevyyttä ennustetun markkereita.

Parhaat kolme yhden geeni vaikuttavia tekijöitä ovat MYLK, PALLD ja CAV1 eturauhassyövän, joilla 73,4%, 71,9% ja 71,1% luokitustarkkuudesta koulutusta asettaa ja 83,5% ja 62,3%, 69,6% ja 72,6%, ja 94,2% ja 75,5% kahteen testi asettaa vastaavasti. Kolme parasta 2- ja 3-geeni vaikuttavia tekijöitä ovat {LTF + IGF1; LTF + SPARCL1; SMTN + CCK}, {SMTN + CCK + CCL2; SMTN + CCK + COMP; SMTN + CCK + PLA2G7}, vastaavasti. Joukossa erottelijat, LTF tiedetään estävän kasvainten kasvua [39]. IGF1-, kasvutekijä, on rooli kehityksessä eturauhassyövän [40] ja on raportoitu indikaattorina edenneen eturauhassyövän [41]. Muita top vaikuttavia tekijöitä ovat uusia löytöjä. Esimerkiksi CHRDL1 voi olla rooli säätelyssä angiogeneesissä [42], mutta ei ole raportoitu liittyvän syöpään. Sama kanssa SMTN.

G. Mahasyöpä.

Analyysi tehtiin microarray aineisto koostuu 89 mahasyöpä ja 23 syöpää viereisten kontrollisilkkipaperia samasta potilaista [43]. Niistä 89 syövän kudosnäytteitä, 31 ​​ovat alkuvaiheen syöpiä. 311 geenejä havaittiin olevan johdonmukaisesti ja poikkeuksellisen ilmaista ainakin 2-kertainen muutos niiden ilmaisun kautta syövän ja kontrollisilkkipaperia meidän harjoitustiedot, 166 joista säädelty ja 145 ovat alaspäin säädeltyjä keuhkosyöpä kudoksissa. Kaksi itsenäistä sarjaa, joka koostuu 38 ja 16 mahasyöpä näytettä ja 31 ja 13 syöpää vieressä ohjaus näytteet samoilta potilaista [44], [45] käytettiin arvioimaan yleispätevyyttä ennustetun markkereita, joista 12 on alkuvaiheessa näytteitä osittain pariksi 10 kontrollinäytteitä.

paras kolme yhden geenin vaikuttavia tekijöitä ovat SERPINH1, BGN ja COL12A1 mahasyövän, joilla 99,1%, 98,2% ja 98,2% luokitustarkkuudesta koulutusta asettaa ja 94,2% ja 96,7 %, 88,4% ja 93,3%, ja 84,1% ja 75,8% kahdesta testi sarjaa, vastaavasti. Kolme parasta 2-geenin yhdistelmät ovat cHga + SERPINH1, TGFBI + cHga ja PGC + SERPINH1, vastaavasti. Varhaisen mahasyöpä, kolme parasta

1

-geenin vaikuttavia tekijöitä ovat myös SERPINH1, BGN ja COL12A1, vastaavasti. Parhaan joukossa vaikuttavia tekijöitä, BGN tiedetään olevan rooli valvoa solujen kasvua syöpää [46]. Epänormaali ilmentyminen CTHRC1, säätelijänä matriksin, on laajalti havaittu eri kiinteiden syöpien ja katsotaan liittyvän syövän eteneminen ja metastaasit [34]. Erityisen kiinnostavaa on, että PGC on ehdotettu indikaattorina mahasyövän [47], ja seerumin PGC käytettiin biomarkkerina syövän esiasteita mahan [48]. Muita top vaikuttavia tekijöitä ovat uusia löytöjä. Esimerkiksi, ABCA5, ADAMTS12 ja CLEC3B ei ole raportoitu olevan syöpään liittyvät.

Mielenkiintoista on, määrä differentiaalisesti ilmentyvien geenien eri syöpätyyppejä on laajalle levinnyt, jotka vaihtelevat 118 (eturauhanen), 231 (munuainen ), 247 (paksusuoli), 294 (rinta), 311 (vatsa) ja 683 (keuhko) ja 885 (haiman). Yksi mahdollinen selitys on, että nämä luvut voivat heijastaa aggressiivisuus vastaavan syöpiä. Emme huomaa, että on olemassa vahva korrelaatio määrä differentiaalisesti ilmentyvien geenien tietyllä syövän tyyppi ja viiden vuoden eloonjäämisaste potilaiden kanssa syöpää [49] (kuva 2). Yksityiskohtaiset tilastotiedot on esitetty taulukossa S3. Toinen mielenkiintoinen havainto on se, että vaikka suurin osa differentiaalisesti ilmentyvien geenien, joilla on vähintään 2-kertainen muutos viisi syöpätyypeissä (rinta-, paksusuoli-, keuhko-, eturauhas-, vatsa) ovat alaspäin säädelty, munuaisten ja haiman syövät, suurin tällaisten geenejä säädellään ylöspäin, mikä voi viitata ainutlaatuiset ominaisuudet näiden kahden syöpätyyppeihin.

2. Merkkiaineita useiden syöpätyyppien

Olemme myös pyrkineet tunnistamaan geenejä, joita voitaisiin käyttää osoittamaan syöpää yleensä tai ryhmälle syöpiä. On mahdollista löytää yhteinen geeni ”markkereita” eri syöpätyyppejä, koska havainto, että suurin osa syövistä, jos ei kaikki, läpi yhteisiä muutoksia [50] aikana oncogenesis, kuten omavaraisuus kasvun signaaleja, sieto Kasvua estävät signaaleja, kiertäminen apoptoosin, ja kudosten ja metastaasit. Jotkut näistä biologisia prosesseja voidaan suorittaa samalla ryhmien proteiinien muodostumisen aikana ja etenemisen eri syöpien, joten mahdollisesti olevan yhteisiä markkereita eri syöpätyyppejä.

. Tunnistaminen geenit differentiaalisesti ilmaisi useiden syöpätyyppien.

Olemme tutkineet ilmentyvät eri geenejä, joissa on vähintään 2-kertainen muuttuu syövän ja vastaavien kontrollisilkkipaperia kaikissa seitsemässä syöpätyyppeihin ja yrittänyt löytää ne geenit yhteisiä useille syöpään tyypit. Keskeiset tulokset on esitetty taulukossa 1.

85-geenit on havaittu ekspressoitua eri puolilla ainakin kolme syöpätyyppien (taulukko S4), joista 19 geenit ovat yli ainakin neljä syöpätyyppien, ja viisi geeniä (ABCA8, DPT, FHL, cdc2 ja TOP2A) viidessä eri syöpätyyppeihin. Erot geenien ilmentyminen eri syöpätyyppejä voi osoittaa joko yleisen tai erityisen merkityksellinen geenin vastaavaan syöpien, joka on osittain vahvistettu toiminnallisilla ja laajaan kirjallisuushaun. Yksityiskohtainen molekyyli- tehtävä näiden geenien esitetty taulukossa S4. 63 ulos 85 geenien on raportoitu olevan syöpään liittyvän aikaisemmissa tutkimuksissa. Esimerkiksi cdc2, säädellään ylöspäin viisi seitsemästä syöpien tutkittu, on raportoitu liittyvän paksusuolen, eturauhasen syöpä ja mahasyöpä, mikä ei ole yllättävää, kun otetaan huomioon sen rooli säätelyssä solusyklin, esim. merkintä G

1 S; TOP2A, jälleen säädellään ylöspäin viisi seitsemästä syöpien, on raportoitu liittyvän maha- [51], rintojen [52] ja munasarjasyöpä [53], mikä vastaa sen toiminta DNA strand sääntelyä; Molemmat näistä kahdesta geenit on pidettävä usean tyyppinen syöpä markkereita, jonka edellinen meta-analyysi syövän microarray tietojen [7]. RRM2, säädellään ylöspäin neljä seitsemästä syöpien, on ehdotettu liittyvän ruokatorven ja mahalaukun syöpiin ja eturauhassyövän, johdonmukainen sen keskeinen rooli DNA-synteesi, joka pitää säilyttää nopeasti jakautuvat solut. Lisäksi, 49-geenien on raportoitu olevan merkitystä immuunijärjestelmän sairauksia, kuten CXCL12, COL1A1, MMP-9, ja CD36 [54], [55], [56], [57], johtui todennäköisesti tulehduksellinen-tyypin vaste, liittyy usein syöpä. Joukossa, MMP-9, tärkeitä soluväliaineen hajoamista, on säädelty kolmessa seitsemästä syöpien, ja CD36, joka voi toimia solun tarttumiseen, on alassäädetty kolmessa seitsemästä syövät;