Krooninen sairaus

tiivistelmä

Background

Hiiri hengen minuutti 2 (MDM2) geeni koodaa fosfoproteiini joka vuorovaikutuksessa jossa P53 ja säätelee negatiivisesti sen toimintaa. SNP309 polymorfismi (T-G) promoottori MDM2-geeni on raportoitu liittyvän tiiviimmän MDM2 ilme ja kasvainten kehittymiseen. Tutkimukset tutkii yhdistyksen välillä MDM2 SNP309 polymorfismin ja peräsuolen syöpä (CRC) riski raportoitu ristiriitaisia ​​tuloksia. Suoritimme meta-analyysi kaikista käytettävissä tutkimusten tutkia yhdistyksen tämän polymorfismin kanssa CRC riski.

Methods

Kaikki julkaistut tutkimukset heinäkuuhun 2013 yhdistyksen välillä MDM2 SNP309 polymorfismin ja CRC riskiä havaittu etsimällä sähköisiin tietokantoihin PubMed, EMBASE, ja Kiinan Biomedical kirjallisuuden tietokanta (CBM) tietokannat. Yhdistys välinen MDM2 SNP309 polymorfismi ja CRC riski arvioitiin kertoimet suhdeluvut (syrjäisimmät alueet) ja niiden 95%: n luottamusväli (CI).

Tulokset

yhteensä 14 tapausverrokkitutkimukset mukaan lukien 4460 CRC tapaukset ja 4828 kontrolliraskauksiin. Emme löytäneet merkittävää assosiaatio MDM2 SNP309 polymorfismi ja CRC riskejä Genetic mallien koko väestöstä. Kuitenkin alaryhmäanalyysi etnisyys, merkitseviä havaittiin aasialaisilla (TG vs. TT: OR = 1,197, 95% CI = 1,055-1,358, P = 0,005; GG + TG vs. TT: OR = 1,246, 95% CI = 1,106-1,404, P = 0,000) ja afrikkalaiset. Kun stratifioitu HWE kontrolleissa, merkittävästi suurentunut riski todettiin myös joukossa tutkimukset sopusoinnussa HWE (TG vs. TT: OR = 1,166, 95% CI = 1,037-1,311, P = 0,010). Vuonna alaryhmäanalyysissä mukaan p53-mutaation tila, ja sukupuoli, eikä mitään merkitsevää yhteyttä ei havaittu.

Johtopäätökset

Tämä meta-analyysi viittaa siihen, että MDM2 on geeniehdokas CRC alttius. MDM2 SNP309 polymorfismi voi olla riskitekijä CRC aasialaisilla.

Citation: Qin X, Peng Q, Tang W, Lao X, Chen Z, Lai H, et al. (2013) Päivitetty meta-analyysi Association of MDM2 SNP309 polymorfismin kanssa peräsuolen syöpäriski. PLoS ONE 8 (9): e76031. doi: 10,1371 /journal.pone.0076031

Editor: Balraj Mittal, Sanjay Gandhi Medical Institute, Intia

vastaanotettu: 18 heinäkuu 2013; Hyväksytty: 21 elokuu 2013; Julkaistu: 30 syyskuu 2013

Copyright: © 2013 Qin et ai. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Rahoitus: Tämä tutkimus tukivat National Natural Science Foundation of China (nro 81260302). Rahoittajat ollut mitään roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen.

Kilpailevat edut: Kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.

Johdanto

peräsuolen syöpä (CRC) on yksi yleisimpiä muotoja syöpä ja se on kolmanneksi suurin syy syöpään liittyvät kuolemat maailmanlaajuisesti [1]. Euroopassa ja Yhdysvalloissa, CRC on yksi tärkeimmistä syistä syöpäkuolemista [1,2]. Aasiassa CRC on neljänneksi yleisin kuolinsyy syöpä, ja sen esiintyvyys on kasvussa [3]. Viime vuosina ilmaantuvuus CRC kasvaa Kiinassa, joka on noin 6,5% kaikista syövistä kaupunkialueilla ja 4,6% maaseudulla [4]. Aiemmat epidemiologiset tutkimukset ovat tunnistaneet ruokavaliotekijät, kuten lihan kulutus, erityisesti punaisen lihan, ja tupakointi mahdollisimman riskitekijöitä kehittämiseen CRC [5,6]. Kuitenkin useimmat ihmiset näiden tunnettujen ruokavalion riskitekijät koskaan kehittää CRC vaikka monet CRC tapauksissa kehittää yksilöiden ilman näitä tunnettuja riskitekijöitä. Tarkkaa mekanismia CRC syövän synnyn vielä lainkaan selvää.

Hiiren double minuuttinen 2 (MDM2), keskeinen negatiivinen säätelijä P53 tuumorisuppressorin koulutusjakson, on ehdotettu olevan osallisena erilaisissa syövissä [7]. Todiste osoitti, että MDM2 voi sitoa suoraan P53-proteiinin ja estävät sen aktiivisuutta, mikä johtaa sen hajoamiseen kautta ubikitinaation reitin [8]. Yksittäinen nukleotidin polymorfismi (SNP) on promoottorialue MDM2, SNP T309G (rs2279744), on identifioitu ja osoitettiin ajan säätelemään MDM2 kautta suurempi affiniteetti SP1 transkriptiotekijän. Näin ollen yksilöillä, joilla oli GG-genotyyppi MDM2 SNP309 polymorfismin havaittiin olevan suurempi MDM2 tasoa, joka johti vaimennuksen TP53 reitin ja kiihtyvyys kasvainten muodostumista ihmisissä [9]. Kerrottiin, että kasvu MDM2 johtaa suoraan eston p53 transkriptionaalisen aktiivisuuden, joka mahdollistaa vaurioituneita soluja paeta solusyklin Checkpoint ja tulla karsinogeeninen [10]. Siksi on biologisesti järkevää oletuksen mahdollinen suhde MDM2 SNP309 polymorfismi ja CRC riskiä.

Viimeisten kahden vuosikymmenen aikana useita molekyyli- epidemiologisia tutkimuksia on tehty tutkimaan assosiaatiota MDM2 SNP309 polymorfismi ja CRC riski, mutta tulokset ovat kuitenkin ristiriitaisia. Lisäksi aiemmat kaksi meta-analyysit tässä asiassa myös tuotettu ristiriitaisia ​​tuloksia [11,12]. Pienet geneettiset yhdistys tutkimukset ovat erilaisia ​​malleja, eri menetelmiä, ja riittämätön teho, ja voisi väistämättä lisää riskiä, ​​että mahdollisuus voisi olla vastuussa niiden johtopäätökset, kun taas yhdistämällä tiedot kaikista oikeutettuja tutkimuksista meta-analyysin etuna on vähentää satunnainen virhe saamista täsmällisiä arvioita joitakin mahdollisia geneettisiä kytkentöjä. Siksi tässä tutkimuksessa, teimme kvantitatiivinen päivitetty meta-analyysi mukaan lukien kaikki voivat tiedot heinäkuuhun 2013 yhä tilastollinen voima johtaa tarkemman arvion suhteen.

Materiaalit ja menetelmät

haku strategia

Tämä tutkimus suoritettiin ehdotuksen meta-analyysi havainnointitutkimukset Epidemiology ryhmässä (MOOSE) [13]. Teimme laajan kirjallisuuden haun PubMed, EMBASE, ja Kiinan Biomedical kirjallisuuden tietokanta (CBM) tietokannat asti 01 heinäkuu 2013 käyttäen seuraavia hakustrategia: ( ”peräsuolen syöpä”, ”CRC”, ”paksusuolensyöpä” tai ”peräsuolen syöpä ”) ja (” Hiiren double minuutti 2 ”, tai” MDM2 ”) ja (” polymorfismi ”,” vaihtelu ”,” mutaatio ”,” genotyyppi ”, tai” geneettinen polymorfismi ”). Ei ollut rajoituksia ajanjaksolle, otoksen koko, väestö, kielen tai tyypin raportti. Kaikki kelvolliset tutkimukset haettiin ja niiden viittaukset tarkastettiin muita asiaankuuluvia tutkimuksia. Kirjallisuudessa haku suoritettiin päällekkäisyys kaksi riippumatonta arviointia (Xue Qin ja Qiliu Peng). Kun useita julkaisuja laatia samoilla tai päällekkäisiä tietoja, päätimme viimeisimmän tai asukasmäärä. Kun tutkimus raportoi tuloksista eri kannan osiin, käsittelimme sen erillisten tutkimusten meta-analyysissä.

Valintakriteerit

Tutkimukset mukana meta-analyysissä oli täytettävä seuraavat kriteerit : (1) tapausverrokkitutkimukset jossa arvioitiin yhdistyksen välillä MDM2 SNP309 polymorfismin ja CRC riski; (2) käytetään liity tapaus-verrokki suunnittelu; (3) oli kerroinsuhde (OR), jossa 95%: n luottamusväli (CI) tai muiden saatavilla olevien tietojen arviointiin OR (95% CI); ja (4) ohjaus väestöstä ei sisältänyt pahanlaatuinen kasvain potilaita. Conference tiivistelmiä, tapausselostukset, pääkirjoitukset, katsaukset ja kirjeitä jätettiin pois.

Data louhinta

Kaksi arvioijaa (Xue Qin ja Qiliu Peng) itsenäisesti uudelleen ja uutetaan tietoja kaikista oikeutettuja tutkimuksista. Poimitut tiedot voivat tutkimuksista sisältyi ensimmäinen tekijä, julkaisuvuosi, alkuperämaan, etnisyyden, genotyypitysmenetelmää, yhteensovitus kriteerit, lähde ohjaus, CRC diagnoosi kriteerit, kokonaismäärät tapausten ja kontrollien ja genotyyppi taajuudet tapauksissa ja valvontaa. Etniseltä taustaltaan luokiteltiin valkoihoinen, Aasian ja Afrikkalainen. Kun tutkimus ei ole ilmoittanut etnisen jälkeläinen tai jos se ei ole mahdollista erottaa osallistujat mukaan tällaisen fenotyypin, ryhmä raportoitu kutsutaan nimellä ”mixed etnisyys”. Tarkkuuden varmistamiseksi poimitun tiedon, kaksi tutkijat tarkistanut tietojen poiminta tuloksia ja pääsivät yhteisymmärrykseen kaikki tiedot uuttaa. Jos eri tulokset saatiin aikaan, he olisivat tarkistaa tiedot uudelleen ja on keskustelun päästä sopimukseen. Kolmas arvostelija (Li Shan) kutsuttiin keskusteluun jos erimielisyys edelleen olemassa.

Methodological laadun arviointi

Methodological laatu oli itsenäisesti arvioineet kaksi arvioijat (Xue Qin ja Qiliu Peng) mukaan ennalta määrättyjen kriteerien (taulukko 1), joka perustuu asteikolla Thakkinstian et al. [14]. Tarkistettu kriteerit kattavat uskottavuutta valvonnan edustavuus tapauksissa arvioinnin CRC, genotyypityksen tutkimus, Hardy-Weinberg tasapainon vertailupopulaatiossa, ja yhdistys arviointi. Erimielisyydet ratkaistiin yksimielisesti. Tulospalvelu vaihtelivat 0 (alin) 12 (korkein). Artikkelit pistein alle 8 katsottiin ” alhainen laatuinen ” tutkimuksia, kun taas ne, joilla tulokset yhtä suuri tai suurempi kuin 8 katsottiin ”laadukkaita” ”tutkimuksia.

Criteria

Pisteet

edustavuus tapauksissa valitut väestöstä tai syöpä registry2 valitut tahansa gastroenterologian /leikkaus huolto1 Valittu ilman selkeästi määriteltyjä otantakehikon tai laaja mukaanotto /criteria0Credibility hallintalaitteiden väestöpohjainen tai neighbor- based3 verenluovuttajia tai volunteers2 Hospital-pohjainen (syöpä-vapaa potilasta) 1 Terveet vapaaehtoisia, mutta ilman yhteensä description0.5 Gastroenterology patients0.25 ei described0Ascertainment paksusuolisyövän Histologinen tai patologisia confirmation2 Diagnoosi peräsuolen syövän potilastietojen record1 ei described0Genotyping tutkimus genotyypin alla tapahtuu ”” sokeita ”” CONDITION1 sokkoutuksen purkamisen tai mentioned0Hardy-Weinberg tasapainoon Hardy- Weinberg tasapaino controls2 Hardy-Weinberg epätasapainoa controls1 Ei tarkkailun Hardy-Weinberg disequilibrium0Association arviointi arvioidaan yhteydestä genotyyppien ja peräsuolen syövän kanssa asianmukaisia ​​tilastoja ja oikaisu confounders2 arvioidaan yhteydestä genotyyppien ja peräsuolen syövän kanssa asianmukaisia ​​tilastoja ilman oikaisua confounders1 Sopimaton tilastojen used0Table 1 . Scale for Quality Assessment.

CSV Lataa CSV

tilastollinen

vahvuus assosiaatiota MDM2 SNP309 polymorfismin ja CRC riski mitattiin kertoimet suhdeluvut (syrjäisimmät alueet), jossa 95%: n luottamusväli (CI ). Merkitys Yhdistettyjen OR määritettiin Z testi ja

p

arvo on alle 0,05 pidettiin merkittävänä. Olemme arvioineet yhdistys MDM2 SNP309 polymorfismin kanssa CRC riski käyttämällä lisäainetta malleja (GG vs. TT ja TG vs. TT), resessiivinen malli (GG vs. TG + TT), ja hallitseva malli (GG + TG vs. TT).

Q

testi ja

I

2 tilastoja käytettiin arvioimaan tilastollisia heterogeenisuus tutkimuksissa [15,16]. Jos tulos

Q

testi oli

P

Q

0,1, että niissä on heterogeenisuus, satunnainen-vaikutusten malli (jäljempänä Dersimonian ja Laird menetelmää) käytettiin arvioitaessa yhteenveto syrjäisimpien alueiden [17]; muuten, kun tulos

Q

testi oli

P

K

≥ 0,1, mikä osoittaa puuttuminen heterogeenisyys, The kiinteät tehosteiden malli (Mantel -Haenszel menetelmää) käytettiin [18]. Tutkia lähteet heterogeenisuus tutkimuksia, suoritimme logistinen metaregression ja alaryhmäanalyyseissa. Seuraava tutkimus ominaisuudet sisällytettiin covariates että metaregression analyysi: genotyypitysmenetelmiä (PCR-RFLP versus ei PCR-RFLP), kansallisuus (valkoihoinen väestö vs. Aasian väestöstä), lähde valvonta (sairaala-pohjainen vs. Population-pohjainen), Quality tulokset (High-laatu versus Huonolaatuinen) ja CRC diagnoosi (patologisesti tai histologisesti varmennettu verrattuna muihin diagnoosi kriteerit). Alaryhmä analyysit tehtiin etnisyys, p53-mutaatio asema, sukupuoli, ja HWE valvontaan. Galbraith piirtää analyysi tehtiin edelleen tutkia heterogeenisyyden.

Herkkyysanalyysi suoritettiin peräkkäisellä poisjättäminen yksittäisten tutkimusten. Julkaisu bias arvioitiin suppilon avulla juoni ja Egger n regression epäsymmetria testi [19]. Jos julkaisu bias olemassa, Duval ja Tweedie ei-parametriset ”leikata ja fi ll” menetelmää käytettiin säätämään sitä [20]. Jakauma genotyyppien vertailupopulaatiossa testattiin HWE käyttäen hyvyys fit Chi-square testi. Kaikki analyysit suoritettiin käyttäen Stata ohjelmistoa, versio 12.0 (Stata Corp., College Station, TX). Kaikki

p

arvot olivat kaksipuolisia. Luotettavuuden ja tulosten tarkkuus, kaksi kirjoittajaa tallentanut tiedot tilasto ohjelmistoja itsenäisesti samat tulokset.

Tulokset

Ominaisuudet tutkimusten

Based meidän hakuehtoja, 242 rekisterien löydettiin, mutta vain 17 teksti-julkaisua alustavasti yksilöity tarkemmin arviointia (kuva 1). Mukaan hylkäämiskriteerejä 5 julkaisuja jätettiin pois lukien 2 julkaisuista, joissa päällekkäisiä tietoja [21,22], 1 ei esitetä riittävästi tietoja laskemiseksi OR ja 95%: n luottamusväli [23], ja 2 olivat meta-analyysi [11,12] . Manuaalinen haku siteeratut viitteet hyväksyttävistä tutkimuksissa tunnistettu 1 ylimääräinen artikkeli [24]. Tämän seurauksena yhteensä 13 asiaankuuluvien tutkimusten mukaan lukien 12 Englanti artikkeleita [24,25,26,27,28,29,30,31,32,33,34,35], ja 1 kiinalainen tutkimus [36] täyttyvät sisällyttäminen kriteerit meta-analyysi. Niistä yksi hyväksyttävistä tutkimusten sisältämät tiedot kahdella eri populaatioissa (Suomen ja amerikkalainen) [26], ja käsittelimme sitä itsenäisesti. Siten yhteensä 14 erillistä vertailujen mukaan lukien yhteensä 4460 CRC tapauksissa ja 4828 tarkastuksia lopulta mukana meidän meta-analyysi. Tärkeimmät ominaisuudet tutkimukset esitetty taulukossa 2. Kaikista oikeutettuja tutkimuksissa 7 tehtiin valkoihoinen väestö, 6 olivat aasialaisilla, ja 1 oli afrikkalaisia. Kuusi tutkimukset väestöpohjainen ja 8 olivat sairaalassa perustuvat tutkimukset. Kaikki tutkimukset käytetään validoituja menetelmiä, kuten PCR-RFLP, PCR-SSCP, TaqMan-määritys, FISH, MALDI-TOF, ja On-Chip Elektroforeesi genotyypin MDM2 SNP309 polymorfismi. CRC tapaukset histologisesti varmennettu tai patologisesti vahvistettu 9 hyväksyttävistä tutkimuksista. Genotyyppi jakaumat säätimiä 5 tutkimuksissa [26,28,32,34,36] eivät olleet yhdenmukaisia ​​HWE varten MDM2 SNP309 polymorfismin.

Ensimmäisen tekijän (vuosi) B Maa

Alkuperä

Näytteen koko (tapaus /kontrolli)

genotyypitysmenetelmiä

Yhteensopiva kriteerit

lähde ohjaus

CRC diagnoosi | Laadukkat tulokset

HWE (

P

arvo)

Alhopuro 2005FinlandCaucasian969 /185PCR-RFLPRegionPBHC 80.282Sotamaa1 2005FinlandCaucasian121 /209PCR-RFLPRegion, genderPBNA80.351Sotamaa2 2005AmericaCaucasian30 /138PCR-RFLPRegion, genderPBNA80.004Menin 2006ItalyCaucasian153 /92PCR-SSCPRegionPBHC50.689Talseth 2006AustraliaCaucasian116 /98TaqMan, AssayNAHBNA50.085Alazzouzi 2007SpainCaucasian152 /184PCR-SSCPEthnicityHBNA40.011Liu 2008ChinaAsian1000 /1300ARMS-PCRAge, genderHBPC100.757Jin 2008ChinaAsian202 /836PCR-RFLPSmoking, juominen, genderPBPC90.000Chen 2009ChinaAsian123 /138PCR-SSCPNAHBNA40.017Sugano 2010JapanAsian211 /59FISHNAHBPC50.604Joshi 2011JapanAsian685 /778PCR-RFLPAge, genderPBHC110.775Zhang 2012ChinaAsian444 /569MALDI-TOFAge, genderHBHC80.928Chaar 2012TunisiaAfrican167 /167On-Chip ElectrophoresisRegionHBHC60.000Tuna 2013TurkeyCaucasian87 /75PCR-RFLPAge, RegionHBHC5.50.986Table 2. Ominaisuudet tutkimusten mukaan tähän meta-analyysiin.

HC, histologisesti varmistettu; PC, patologisesti varmistettu; NA, Not saatavilla; PB, Population-pohjainen; HB, sairaala-pohjainen; HWE, Hardy-Weinberg tasapainon hallinnassa väestön PCR-RFLP, Polymeraasiketjureaktio-restriktiofragmenttipituuspolymorfismin; PCR-SSCP, Polymeraasiketjureaktio-yksijuosteisen konformaatiopolymorfismi-; ARMS-PCR, monistaminen Tulenkestävät Mutation System-polymeraasiketjureaktiolla; MALDI-TOF, Matrix laserdesorptio /ionisaatio-of-lennon; FISH, Fluoresenssi in situ -hybridisaatio CSV Lataa CSV

Meta-analyysi

Kuten taulukosta 3, emme löytäneet Merkitsevä yhteys MDM2 SNP309 polymorfismin ja CRC riskin yleisen väestön (GG vs. TT: OR = 1,086, 95% CI = 0,773-1,525, P = 0,634; GT vs. TT: OR = 1,217, 95% CI = 0,979-1,512, P = 0,077; GG + GT vs. TT: OR = 1,176, 95% CI = 0,936-1,478, P = 0,163; GG vs. GT + TT: OR = 0,959, 95% CI = 0,748-1,230, P = 0,743). Kuitenkin alaryhmäanalyysi etnisyys, tulokset meidän tutkimuksessa todettiin, että oli positiivinen korrelaatio MDM2 SNP309 polymorfismi ja CRC riski Aasian väestöstä (TG vs. TT: OR = 1,197, 95% CI = 1,055-1,358, P = 0,005; GG + TG vs. TT: OR = 1,246, 95% CI = 1,106-1,404, P = 0,000) ja Afrikkalainen väestö (GG vs. TT: OR = 8,665, 95% CI = 4,139-+18,141, P = 0,000 ; GT vs. TT: OR = 8,935, 95% CI = 4,337-+18,409, P = 0,000; GG + GT vs. TT: OR = 8,812, 95% CI = 4,436-+17,506, P = 0,000; GG vs. GT + TT: OR = 1,843, 95% CI = 1,167-2,908, P = 0,009; kuvio 2). Lisäksi kerrostunut analyysi HWE kontrolleissa, meidän tulos osoitti merkittävän assosiaation MDM2 SNP309 polymorfismi ja CRC esiintyvyys tutkimuksissa sopusoinnussa HWE (TG vs. TT: OR = 1,166, 95% CI = 1,037-1,311, P = 0,010). Kuitenkin alaryhmäanalyysi p53-mutaation tilan ja sukupuolen, emme havaitse mitään merkittävää yhteyttä välinen polymorfismin ja riski CRC kaikissa geneettinen malleissa.

Analysis

No. Opintojen

homozygoottisia (GG vs. TT)

Heterotsygoottianalyysin (TG vs. TT)

Hallitseva malli (GG + TG vs. TT)

Resessiivisenä malli ( GG vs. TG + TT)

OR (95% CI) B

P /P

h

OR (95% CI)

P /P

h

OR (95% CI) B

P /P

h

OR (95% CI) B

P /P

h

Overall141.086 (0.773-1.525) 0,634 /0.0001.217 (0.979-1.512) 0,077 /0.0001.176 (0,936 -1,478) 0,163 /0.0000.959 (0.748-1.230) 0,743 /0.000EthnicityCaucasian70.848 (0.643-1.118) 0,242 /0.3071.071 (0.881-1.301) 0,494 /0.1851.016 (0.844-1.223) 0,865 /0.2000.812 ( ,635-+1,038) 0,097 /0.136Asian61.086 (0.729-1.618) 0,684 /0.0001.197 (1.055-1.358) 0,005 /0.3951.246 (1.106-1.404) 0,000 /0.0461.027 (0.729-1.447) 0,880 /0.000African18. 665 (+4,139-18,141) 0,000 /-8,935 (+4,337-18,409) 0,000 /-8,812 (+4,436-17,506) 0,000 /-1,843 (1,167-2,908) 0,009 /-p53 mutaatio statusPositive20.777 (0,426-1,418) 0,411 /0,1381. 209 (0.824-1.773) 0,332 /0.3441.100 (0.768-1.575) 0,604 /0.2250.709 (0.398-1.263) 0,243 /0.196Negative20.884 (0.482-1.620) 0,690 /0.6681.409 (0.956-2.075) 0,083 /0,3401 .274 (0.884-1.835) 0,194 /0.5150.762 (0.429-1.352) 0,353 /0.457GenderFemale31.030 (0.736-1.442) 0,862 /0.2061.003 (0.760-1.325) 0,981 /0.8131.011 (0.776-1.317) 0,937 /0.9360.898 (0,517-1,560) 0,702 /0.058Male30.978 (0.727-1.317) 0,884 /0.2191.110 (0.603-2.042) 0,737 /0.0081.026 (0.601-1.753) 0,925 /0.0170.852 (0.672-1.080) 0,186 /0.437HWE in controlsYes91.054 (0.763-1.457) 0,751 /0.0001.166 (1.037-1.311) 0,010 /0.2611.124 (0.942-1.342) 0,195 /0.0460.968 (0.723-1.296) 0,829 /0.000No51.186 (0,422 -3,335) 0,746 /0.0001.535 (0.749-3.145) 0,241 /0.0001.421 (0.675-2.992) 0,355 /0.0000.921 (0.529-1.604) 0,771 /0.002Table 3. Meta-analyysi MDM2 SNP309 polymorfismin ja CRC riski.

P

h P-arvot Q-testi heterogeenisuus testi. OR, odds ratio; CI, luottamusvälit; HWE, Hardy-Weinberg tasapainoon CSV Lataa CSV

Test heterogeeninen

Huomattava heterogeenisuus havaittiin yhdistyksen analyysin yhtäältä MDM2 SNP309 polymorfismi ja CRC riski yleisessä väestön kaikissa vertailuissa (GG vs . TT:

P

Q

= 0,000; GT vs. TT:

P

Q

= 0,000; GG + GT vs. TT:

P

Q

= 0,000; GG vs. GT + TT:

P

Q

= 0,000; taulukko 3). Tutkia lähteet heterogeenisyys, suoritimme metaregression ja alaryhmäanalyyseissa. Metaregression tietojen analysointi osoitti, että etnisyys oli pääasiallinen lähde, joka osaltaan heterogeenisuus. Genotyypin menetelmät, lähde ohjaus, laatu tulokset, ja CRC diagnoosi ei vaikuta määritteet. Myöhemmin teimme alaryhmäanalyyseissa kerrostunut etnisyys. Kuitenkin heterogeenisyys edelleen olemassa useimmissa geneettinen vertailu mallien keskuudessa aasialaiset (GG vs. TT:

P

Q

= 0,000; GG + GT vs. TT:

P

Q

= 0,046; GG vs. GT + TT:

P

Q

= 0,000, taulukko 3). Tutkia tarkemmin heterogeenisyys, suoritimme Galbraith tontteja analyysi tunnistaa vieraat havainnot, jotka saattaisivat edistää heterogeenisyys. Tuloksemme osoittivat, että tutkimukset Liu et ai. [30] ja Chaar et ai. [34] olivat harha lisäaineliuoksessa malleissa GG vs. TT ja GT vs. TT (kuva 3), resessiivinen malli GG vs. GT + TT, ja hallitseva malli GG + GT vs. TT yleisessä populaatioissa. Kaikki

I

2 arvot laskivat selvästi ja

P

Q

arvot olivat suurempia kuin 0,10, kun ilman kahdessa tutkimuksessa Liu et al. [30] ja Chaar et ai. [34] kaikissa geneettinen vertailu mallien koko väestö (GG vs. TT:

P

Q

= 0,172; GT vs. TT:

P

Q

= 0,297; GG + GT vs. TT:

P

Q

= 0,280; GG vs. GT + TT:

P

Q

= 0,185), aasialaiset (GG vs. TT:

P

Q

= 0,132; GG + GT vs. TT:

P

Q

= 0,371; GG vs. GT + TT:

P

Q

= 0,119), ja tutkimukset sopusoinnussa HWE (GG vs. TT:

P

Q

= 0,347; GG + GT vs. TT:

P

Q

= 0.412; GG vs. GT + TT:

P

Q

= 0,202). Arvioe fi tystä tiivistelmän syrjäisimpien alueiden osalta MDM2 SNP309 polymorfismin eri vertailu mallien koko väestöstä ja alaryhmäanalyyseissa eivät olleet fl uenced jättämällä kahdessa tutkimuksessa.

tutkimukset Chaar et al. ja Liu et ai. nähtiin poikkeavat havainnot.

Herkkyystarkastelu

Herkkyysanalyysi suoritettiin arvioimaan vaikutuksen kunkin yksittäisen tutkimuksen yhdistettiin OR peräkkäisellä poistamalla yksittäisten tutkimusten. Tulokset viittasivat siihen, että mikään yksittäinen tutkimus vaikuttaa merkittävästi yhdistetyistä syrjäisimmät alueet (kuva 4). Herkkyysanalyysi sulkemalla pois HWE-rikkomatta tutkimukset eivät häiritse kokonaistulokset.

Tämä fi Gure osoittaa in fl uence yksittäisten tutkimusten yhteenvedossa OR. Keskimmäinen pystysuora akseli ilmaisee yleisen OR ja kaksi pystysuoraa akselia osoittavat sen 95% CI. Joka ontto pyöreä osoittaa yhdistetyssä TAI kun vasen tutkimus on jätetty pois tässä meta-analyysi. Molempiin päihin jokaisen katkoviivalla edustavat 95%: n luottamusväli.

Julkaisu bias

Begg n suppilo juoni ja Egger testi tehtiin käyttää julkaisun bias kirjallisuutta tähän meta-analyysi . Muodot Funnel juoni ei tullut esiin ilmeinen todisteita epäsymmetria, ja kaikki p arvot Egger n testit olivat yli 0,05, joka tarjoaa tilastollista näyttöä suppilon tonttien ”symmetria (kuva 5). Siten tulokset edellä ehdotti, että julkaiseminen bias ei ollut ilmeistä tässä meta-analyysissä.

Keskustelu

Aikaisemmat tutkimukset tutkivat yhdistyksen välillä MDM2 SNP309 polymorfismi CRC riski antaneet ristiriitaisia tuloksia, ja suurin osa näistä tutkimuksista mukana korkeintaan muutama sata CRC tapauksia, mikä on liian vähän arvioida geneettistä vaikutuksia luotettavasti. Meta-analyysi on tunnustettu tärkeänä välineenä tarkemmin määritellä vaikutusta valittujen geneettisten polymorfismien riskistä tautien ja tunnistaa potentiaalisesti merkittäviä lähteitä Tutkimusten välisten heterogeenisuus. Meta-analyysi 8 tutkimusten Cao et al. [12] vuonna 2011 osoitti, että MDM2 SNP309 polymorfismi voisi olla riskitekijä CRC, variantti genotyyppi liittyi merkittävästi lisätä CRC riski keskuudessa yleistä väestön (GT vs. TT: OR = 1,19, 95% CI = 1.06- 1.35) ja aasialaiset (GT vs. TT: OR = 1,28, 95% CI = 1,10-1,50). Toinen meta-analyysi mukaan lukien 7 tutkimukset Fang et al. [11], suoritetaan lähes samanaikaisesti ja melko samanlaisia ​​menetelmiä, kiinnitti päinvastaiseen johtopäätökseen. Kirjoittajat paljastui, että MDM2 SNP309 polymorfismi ollut suojaava rooli CRC alttius aasialaisilla (GG vs. TT: OR = 0,51, 95% CI = 0,41-0,64; GG vs. TG: OR = 0,64, 95% CI = 0.53- 0,78; GG + TG vs. TT: OR = 0,59, 95% CI = ,49-+0,71; GG vs. TG + TT: OR = 0,69, 95% CI = ,57-0,82). Aiempi meta-analyysit eivät kata kaikkia oikeutettuja tutkimuksia erityisesti julkaistut tutkimukset Kiinan. Jotkut tutkimukset vain indeksoitu CBM tietokantaan, mutta ei indeksoida tietokantoihin valittu meta-analyysit Cao et al. ja Fang et al., joka voisi johtaa sijainti bias ja voima bias vaikutus arvion meta-analyysin. Lisäksi useita uusia tapausverrokkitutkimukset on julkaistu sen jälkeen nämä kaksi meta-analyysit. Näin ollen tarjoamaan mahdollisimman kattava arviointi assosiaatioita MDM2 SNP309 polymorfismi CRC riski, teimme päivitetty meta-analyysi kaikista käytettävissä tutkimuksista. Meta-analyysi toteutettiin kriittisesti tarkistamalla 14 yksittäistapauksen-control tutkimukset MDM2 SNP309 polymorfismi ja CRC riski. Alaryhmäanalyysien pääosin tehnyt etnisyys, p53-mutaatio asema, sukupuoli, ja HWE valvontaan. Heterogeenisyys analyysi ja herkkyysanalyysi myös kriittisesti varmistamiseksi suoritetusta epidemiologisten uskottavuus meta-analyysi. Huomasimme, että MDM2 SNP309 polymorfismi liittyy suurentunut CRC riski keskuudessa aasialaiset (TG vs. TT: OR = 1,197, 95% CI = 1,055-1,358, P = 0,005; GG + TG vs. TT: OR = 1,246, 95 % CI = 1,106-1,404, P = 0,000), mikä oli sopusoinnussa aiemmin julkaistun meta-analyysin Cao et ai. [12].

P53 on useimmin mutatoitunut geeni ihmisen kasvaimissa [37]. Ottaen huomioon vankka vaikutus p53 mutaation Karsinogeneesin vaikutus MDM2 SNP309 polymorfia on Li-Fraumeni oireyhtymää on tunnettu useissa tutkimuksissa [38,39]. Lisäksi merkittävä suurempi riski liittyy GG-genotyyppi MDM2 SNP309 polymorfismin joukossa p53-mutaation positiivinen alaryhmä on havaittu keuhkosyövän [40] ja mahasyövän [41], jotka osoittavat, että SNP309 G-alleeli voi nopeuttaa kasvaimen muodostumisen ja aiheuttaa esiintyminen useiden ensisijainen kasvaimia elinaikana P53 mutaatiota harjoittajille [9,38]. Sen vuoksi on tarpeen lisätä mutaatio aseman p53 kun tutkia vaikutuksia MDM2 SNP309 kasvaimia. Tähän mennessä vain kaksi tutkimuksia yhdistyksen välillä MDM2 SNP309 polymorfismin ja CRC riskin mukaan p53 mutaatiostatusta tapauksissa saatavilla yhdistetty analyysi [27,28]. Ei kuitenkaan ole merkittäviä eroavaisuuksia löydettiin kaksi p53-mutaation tila alaryhmiä, luultavasti siksi, että riittämättömän tilastollinen voima. Muita funktionaalisia ja molekyylitason epidemiologisista ehdotettiin tutustua yhteisen /vuorovaikutuksia välillä toiminnallisten polymorfismien p53-MDM2 liittyviä geenejä ja p53 mutaatiostatusta CRC herkkyys.

Kun ositettu etnisyys, The MDM2 SNP309 polymorfismi esitti riskitekijä CRC Aasian ja Afrikkalainen populaatiot, mutta ei eurooppalaisia. Oikeastaan ​​se ei ehkä ole harvinaista, että samat polymorfismin pelaa eri rooleissa syöpäalttiutta eri etnisten väestöryhmien. Aasialaisilla ja afrikkalaisilla, erot geneettisissä taustoissa ja ympäristö he asuivat toukokuussa fl uence yhdistyksen välinen MDM2 SNP309 polymorfismi ja CRC riski. Lisäksi johtuen rajallinen määrä asiaankuuluvien tutkimusten keskuudessa Afrikkalainen väestön sisälly tähän meta-analyysissä havaittiin positiivinen yhteys välillä MDM2 SNP309 polymorfismin ja CRC riski afrikkalaiset todennäköisesti aiheuttaa sattumalta koska tutkimuksen pieni näyte välttämättä ole riittävästi tilastollinen voima havaita lievä vaikutus tai ehkä tuottaneet vaihdelleet riskiarvio. Tällä hetkellä on vain yksi tutkimus [34] annetun MDM2 SNP309 polymorfismi ja CRC riski keskuudessa Afrikkalainen väestö, ja genotyyppi jakaumat valvonnassa väestön tämän Tutkimuksen poikennut HWE. Siksi myönteiset tulokset Afrikkalainen väestöstä on tulkittava varoen.

Näytti siltä, ​​että valinta bias olisi voinut ollut merkitystä sillä genotyyppi jakauma MDM2 SNP309 polymorfismi joukossa verrokeilla totellut lakia HWE viidessä tutkimuksissa [26,28,32,34,36]. Yleisesti uskotaan, että poikkeaminen HWE voi olla seurauksena geneettisen syistä, kuten ei-satunnainen pariutumisen tai alleelien viimeaikaiseen mutaatioita, jotka eivät ole saavuttaneet tasapainon, sekä menetelmiin liittyvistä syistä myös puolueellinen valinta aiheita väestöstä tai genotyypityksen virheitä [42,43]. Koska syistä epätasapainon tulokset geneettisten assosiaatiotutkimuksiin saattaa olla väärä, jos jakautuminen genotyyppien verrokkiryhmien eivät olleet HWE [44,45]. Siksi teimme alaryhmäanalyysi HWE kontrolleissa. Kun ilman tutkimuksia, jotka eivät olleet HWE, tulokset olivat pysyviä ja vankka, mikä viittaa siihen, että tämä seikka luultavasti oli vain vähän vaikutusta yleiseen arvioihin.

Tutkimusten mukaan estrogeenireseptorin on laajalti havaittu syöpäsoluissa, mikä osoittaa että sukupuolisteroideista voi olla ratkaiseva rooli patogeneesissä syövistä [46,47]. Lisäksi MDM2 voi toimia vahva tekijä kautta P53-riippumaton reitti prosessin aikana estrogeenin aiheuttaman soluproliferaation [48]. MDM2 voi aiheuttaa ilmentymisen p65-alayksikön NF-kB, joka on anti-apoptoottinen tekijä ilmaistaan ​​neoplastisten solujen [49]. Lisäksi, SNP309 MDM2 lisää sitoutumisaffiniteetti SP1, joka on koaktivaattorikompleksien reseptorien useita hormoneja, mukaan lukien estrogeeni. Se voisi mahdollisesti vaikuttaa hormoniriippuvaista sääntely MDM2 transkription ja johtaa edelleen kohoamisen MDM2-proteiinin tasot [50,51]. Siten MDM2 SNP309 polymorfismi voisi nopeuttaa syövän synnyn ja peräsuolen kudosten sukupuoleen liittyvät tavalla [52]. Siksi teimme alaryhmäanalyysi sukupuolen mukaan. Ei kuitenkaan ole merkittäviä järjestöjä löytyi sekä naisten että miesten alaryhmiä kaikkien geneettisten mallien meidän meta-analyysi. Tuloksia tulisi tulkita varoen, koska rajallinen määrä alkuperäisissä tutkimuksissa. Siksi lisätutkimukset osituksesta sukupuolten tarvitaan lisätä valtaa yhdistyksen arvion.

heterogeenisyys on mahdollinen ongelma tuloksia tulkittaessa meta-analyysi, ja löytää lähteet heterogeenisuus on yksi tärkeitä tavoitteita meta-analyysin [53].