Krooninen sairaus

tiivistelmä

tavoite

tutkimiseksi yhdistys Sox2 ilmaisun kasvain kliinis-ja selviytymistä ei-pienisoluinen keuhkosyöpä (NSCLC) potilailla.

menetelmät

Julkaisut arvioidaan kliinis ominaisuudet sekä varoituksia merkitys Sox2 NSCLC havaittiin jopa toukokuuta 2013. meta-analyysi voivat tutkimusten suoritettiin käyttäen standardia tilastollisia menetelmiä selvittämään yhdistyksen välillä Sox2 ilmaisun ja näiden kliinisten parametrien .

tulokset

yhteensä kahdeksan tutkimusten täytti kriteerit. Analyysi näistä tiedoista käy ilmi, että Sox2 ilmentyminen positiivisessa yhteydessä levyepiteelikarsinooma histologia, (yhdistetty OR = 5,26, 95% CI: 1,08-25,6,

P

= 0,040). Samalla olemme myös havainneet, että Sox2 ilmentyminen positiivisessa yhteydessä kokonaiselinaikaa (yhdistetyt HR = 0,65, 95% CI: 0,47-+0,89,

P

= 0,007, random-vaikutus).

Johtopäätökset

Sox2 ilmaisua kasvain on ehdokkaana positiivinen ennustetekijöitä biomarkkeri pienisoluista keuhkosyöpää.

Citation: Chen Y, Huang Y, Huang Y, Chen J, Wang S, Zhou J (2013) prognostiset arvo Sox2 Expression in Non-pienisoluinen keuhkosyöpä: meta-analyysi. PLoS ONE 8 (8): e71140. doi: 10,1371 /journal.pone.0071140

Editor: Xiaoping Miao, MOE Key laboratorio ympäristöä ja terveyttä, School of Public Health, Tongji Medical College, Huazhong tiede ja teknologia, Kiina

vastaanotettu: 21 toukokuu 2013; Hyväksytty: 2. heinäkuuta 2013. Julkaistu: 19 elokuu 2013

Copyright: © 2013 Chen et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Rahoittajat: Tutkimus tuettu National Natural Science Foundation of China (# 30930080, # 81161120537, ja # 81001231), Natural Science Foundation of Jiangsun maakunnassa (# BK2012840), post doc Science Foundation of China (# 20100481165), Opiskelijat Practice ja innovaatio koulutus projekti Jiangsu Higher Education Institutes (# 2012JSSPITP1021), ja Priority Academic ohjelmasuunnitteluosastolle Jiangsun korkeakouluista (terveys- ja ehkäisevän lääketieteen). Rahoittajat ollut mitään roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen.

Kilpailevat edut: Kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.

Johdanto

keuhkosyöpä (LC) on yleisimmin diagnosoitu syöpä sekä johtava syöpäkuolemien syy maailmanlaajuisesti [1]. Päätyypit LC ovat pienisoluinen keuhkosyöpä (SCLC) ja ei-pienisoluinen keuhkosyöpä (NSCLC). Kaikista LC tapauksissa NSCLC kattaa noin 85% [2]. Vaikka merkittäviä diagnostisia ja terapeuttisia parannuksia on tehty NSCLC, ennuste on vielä optimaalinen, joiden kokonaispituus viiden vuoden eloonjäämisaste alle 15% [3]. Viimeaikaiset edistysaskeleet ovat tarjonneet provosoiva oivalluksia biologiassa NSCLC, jotka voivat johtaa löytö biologisia merkkiaineita, että tarvitaan pikaisesti ohjeellisia postopratiivisena valvonta- ja terapeuttinen päätökset [4].

SRY (sukupuoli määrittävä alue Y) -box 2, joka tunnetaan myös nimellä Sox2, on yksi tärkeimmistä transkription ohjaavia tekijöitä ainutlaatuiset ominaisuudet kantasolujen itseuudistumisen ja pluripotenttisuus [5], [6] ja on kriittinen rooli inmaintaining kantasolujen kaltaisia ​​fenotyypin syöpä solut [7] – [9]. Yli-ilmentyminen Sox2 in NSCLC soluissa stimuloi solujen maahanmuuton ja ankkurista riippumaton kasvu taas Sox2 Knockdown heikentää solujen kasvua [10] – [12]. Viime aikoina useat tutkimukset ovat raportoineet osuus Sox2 kasvaimien syntyyn ja itscorrelation kliinisen etenemisen erilaisten kasvainten, mukaan lukien ihmisen rintasyövän [13], peräsuolen syöpä [14], eturauhassyöpä [15] ja NSCLC [16], [17]. Sox2 geenimonistuman on usein säädelty vahvistavasti NSCLC [18], [19] ja on yhteydessä huonoon ennusteeseen [17], mutta viime aikoina tulokset osoittavat, että korkeat Sox2 tasot ennustavat parempaan lopputulokseen NSCLC [16]. Nämä ristiriitaisia ​​tuloksia havaitsemiseen, kliiniset patologisen piirteet ja etenemisen Sox2 positiivisen ilmaisun voisi osoittaa rajallinen saatavuus näytteiden tuloksena vaihtelut kliinistä merkitystä tulosten ja tarpeen yleisen analyysin. Kun otetaan huomioon otaksuttu rooli Sox2 että ennustetta ja ennustaminen lopputuloksen NSCLC, meta-analyysi tehtiin määrittää yhdistyksen välillä Sox2 ja yhteisiä kliinisiä ja patologinen ominaisuudet NSCLC.

Materiaalit ja menetelmät

Julkaisut

sähköinen tietokanta PubMed etsittiin tutkimuksia, jotka tutkivat yhdistyksen kliinis parametrien ja ennusteen kanssa Sox2 expressionin NSCLC voidaan sisällyttää esillä meta-analyysi Jopa 14. toukokuuta 2013. Hakutermien olivat ”keuhkosyöpää” ja ”Sox2”. Julkaistut tutkimukset, jotka sisältyivät tähän meta-analyysin pitäisi täyttää seuraavat kriteerit: (1) histologinen tyyppi kasvainten oli NSCLC; (2) ne arvioinut suhdetta Sox2 ilmaisun ja kliinis-ja /tai selviytyminen; ja ainoa täyden vertaisarvioiduissa papereita on julkaistu kokotekstien. Mitkään rajoitukset kielen eikä potilaan numeroita. Kun useita NSCLC kohortteja käytettiin vahvistamaan samat tulokset yhden paperikoneen, ryhmät käyttävät samoja tunnistusmenetelmiä yhdistettiin yhtenä ryhmänä. Julkaisut uudelleen käyttämällä aineistoja samasta populaatiosta, artikkeli on enemmän uutettu yksityiskohtia oli mukana. Tutkimuksiin, jotka eivät täytä kaikkia pääsyn kriteerit suljettiin pois.

Data louhinta

Kaksi arvioijat tarkistanut kaikki mahdollisesti asiaankuuluvat tutkimukset itsenäisesti minimoida harhaa ja luotettavuuden parantamiseksi. Seuraavat ominaisuudet poimittiin oikeutettuja tutkimuksista: nimi ensimmäinen kirjoittaja, nimi lehden, julkaisuvuosi, otoskoko, testausmenetelmä, cut-off-arvo, ikä, sukupuoli, tupakointi, histologinen tyyppi, erilaistuminen, imusolmuke etäpesäke, vaihe sekä ilmaisun liittyvät selviytymisen. Jos ennuste oli vain piirrettiin Kaplan-Meier käyrä, ohjelmisto GetData Graph Digitizer 2,24 (https://getdata-graph-digitizer.com/) ja HR digitoinut ohjelmisto Engauge 4,0 levitettiin digitoida ja poimia tiedot. Lyhyesti, tallenna Kaplan-Meier käyrä graafisesti andopen kaavion ohjelmistossa GetData Graph Digitizer 2.24 ja Engauge Digitointilaite 4.0, aseta asteikko (koordinaatisto) ja lopuksi digitalisoida olevia Kaplan-Meier käyrä käsin.

tilastollinen analyysi

Kaikki tilastolliset analyysit suoritettiin käyttäen Stata /SE 10.0 for Windows (Stata Corporation, College Station, TX, USA). Yhdistettiin arvioita kertoimet suhdeluvut (OR), jossa niiden 95%: n luottamusväli (CI) käytettiin arvioida yhdistyksen välillä Sox2 ilmaisun ja kliinisen parametrin NSCLC, kuten ikä, sukupuoli, tupakointi, histologinen tyyppi, erilaistuminen, imusolmuke metastasisas hyvin kuten vaiheessa. Yhdistettiin arvioita hazard ratio (HR) kanssa 95%: n luottamusväli käytettiin arvioida yhdistyksen välillä Sox2 ilmaisun ja selviytymisen tuloksista NSCLC. Tilastollinen heterogeenisuus sisällä tutkimuksissa testattiin chi-neliö perustuva Q-testi (

P

0,10) ja I

2 (I

2 50%, ei heterogeenisyys), kiinteä- vaikutukset mallin avulla. Muuten, random-vaikutukset mallin avulla. Tutkia mahdollisia heterogeenisuus eri tutkimuksissa, tärkeät muuttujat väestön, histologisen tyypin ja otoskoko tutkittiin meta-regressiomallia. Tutkimusten välisten varianssi (τ

2) käytettiin määrittämään asteen heterogeenisuus tutkimuksia, ja prosenttiosuus τ

2 käytettiin osoittamaan laajuutta selitti heterogeenisuus ominaisuuksista [20]. Todisteet julkaisu bias analysoitiin Egger ja Begg testi, mahdollinen julkaisu harhaa katsottiin merkitystä

P

0,05.

Tulokset

kuvaus tutkimuksista

Yhdistetty toimialalla PubMed ehdoista ”keuhkosyöpää” ja ”Sox2” haettu 68 osumia, ja kun ilman eläinkokeita, kuin NSCLC liittyvät tutkimukset, kuin alkuperäisiä artikkeleita, tai tietojen puuttuminen yhdistyksen Sox2 kanssa kliinis-ja /tai eloonjäämiseen ja toistuvat tiedot samasta väestöstä [21], [22], vain 8 julkaisut täytti sisällyttämisen kriteerit tämän analyysin (kuvio 1). Kaksi näistä tutkimuksista puuttui tiedot elinkelpoisuudesta ja seurantaan eikä näin ollen voida käyttää selviytymisen analyysiä. Otoskoot vaihtelivat 44-758 potilaille. Expression of Sox2 arvioitiin immunohistokemiallisesti (IHC) neljässä tutkimuksessa, kvantitatiivinen reaaliaikainen polymeraasiketjureaktio (qPCR) kahdessa tutkimuksessa, fluoresenssi in situ hybridisaatio (FISH) määritys ja kudosten immunofluoresenssilla (IF) yhdessä paperi-, vastaavasti. Yksityiskohtaiset ääriviivat parametrien mukana tutkimusten on esitetty taulukossa 1.

korrelaatio Sox2 ilmaisun kanssa kliinis ominaisuudet

tärkeimmät tulokset meta-analyysi ovat yhteenveto taulukossa 2. joissakin tutkimuksissa esitettiin tietoja kliinis ei voitu uuttaa ja ainoastaan ​​parametrit olivat läsnä 3 paperit, meta-analyysi. Ei ollut mitään korrelaatiota Sox2 ilmaisun ja kliinis muuttujia kuten ikä, sukupuoli, tupakointi, imusolmuke etäpesäke andstage. Kuitenkin Sox2 ilmentyminen korreloi positiivisesti okasolusyöpää (SCC) verrattuna adenokarsinoomat (ADC) (yhdistetty OR = 5,26, 95% CI: 1,08-25,6,

P

= 0,040).

vaikutus Sox2 ilmaisun eloonjäämiseen NSCLC

eri saatuja tuloksia aikaisempien tutkimusten vaikutuksista Sox2 ilmaisun eloonjäämiseen. Koska joitakin papereita, yhdistys Sox2 lausekkeen eloonjäämisaste NSCLC potilaiden laskettiin eri alaryhmiin, kuten jaettuna sukupuolen LM Sholl2010 [17], ja Sox2 ilmaisun jaettuna no, matala ja korkea vahvistus T. Wilbertz12011 [23], ryhmä enemmän populaatio valittiin HR arviointia. Lisäksi molemmat kaksi riippumatonta tutkimusta V. Velcheti (2013) [16] valittiin edelleen yhdistettyjen HR analyysiä, koska näytteet rekrytoidaan eri maista. Akkumuloituneen yleinen eloonjäämislukuja Sox2-positiivisten ja Sox2-negatiivisten NSCLC potilaista oli 36% (282/789) ja 26% (115/447), tässä järjestyksessä. Yhdistetty HR yleisen eloonjäämisen oli 0,65 (95% CI: +0,47-+0,89,

P

= 0,007, random-vaikutus, kuva 2), jossa I

2 68,4%.

Testi heterogeenisyys

ei ollut merkittävää heterogeenisyyttä histologiaa arviointi (I

2 = 93,6%) ja eloonjäämisen arviointi (I

2 = 68,4%). Sitten arvioimme lähde heterogeenisyys additiivisten mallin väestöstä (Aasian vs. muut), histologinen tyyppi (SCC vs. ADC vs. sekä SCC ja ADC) ja otoskoko ( 100 vs. 100). Sillä histologia, havaitsimme, että väestö (

χ

2 = 44,96, df = 1,

P

0,001) ja otoskoko (26,56, 1, 0,001) osallistui huomattava heterogeenisuus. Selviytymisen, histologinen tyyppi (12,36, 2, 0,002), mutta ei väestöstä (0,25, 1, 0,619) tai otoskoko (1,22, 1, 0,268) havaittiin edistää merkittävää heterogeenisyyttä. Lisäksi arviolta-tutkimus varianssi (τ

2) käytettiin määrittämään asteen heterogeenisuus tutkimusten meta-regressioanalyysi. Kävi ilmi, että väestö ja otoskoko selittäisi 75,5%: n τ

2 varten histologiaa arviointia, ja histologiset typecould selittää 80,2%: n τ

2 selviytymisen arvioinnissa.

Herkkyysanalyysit

myös Toteutettujen herkkyysanalyysien arvioimiseksi tulosten pysyvyyden. Tuloksemme osoittivat, että heterogeenisuus varten histologia tehokkaasti pieneni syrjäytyminen tutkimuksen T. Wilbertz12011 [23] (I

2 = 69,3%), mutta yhdistettyjen OR ei vaikuttanut. Selviytymisen, muutimme riippumattoman tutkimuksen mukaan LM Sholl2010 [17], heterogeenisyys on tosiasiallisesti vähentynyt (I

2 = 31,6%), mutta yhdistettiin HRwas ei tosiasiallisesti vaikuttanut, joka ehdotti, että tulokset meta-analyysi ovat vakaita.

Julkaisu bias

Begg n suppilo tontilla pseudo 95% luotettavuusrajat ja Egger testi tehtiin arvioimaan julkaisemisen bias mukana kirjallisuudessa (kuva 3). Begg ja Egger testi ei ilmennyt näyttöä ilmeinen epäsymmetria yleisessä meta-analyysi kaikista tutkimuksista.

Keskustelu

NSCLC on johtava syy syövän kuolema, joiden kokonaispituus viiden vuoden eloonjäämisaste alle 15% [1], [3]. Uusia biologisia merkkiaineita NSCLC syövän synnyn voi tarjota merkittävää edistystä kliinisessä päätöksenteossa [4]. Kehittyvät todisteita ovat ehdottaneet toiminnallisia molekyylejä osallistuu solusyklin kontrolli, DNA korjaus, leviämisen, apoptoosin, jotka voivat moduloida vastaus platinapohjaiseen kemoterapiaan ja toimivat lupaavana biomarkkereita yksilöllistä kemoterapiaa ja ennusteen NSCLC potilaiden [24] – [27].

Sox2 ilme on keskeisessä asemassa incell Syklikontrollin, DNA-vaurioita reaktion ja pitkän aikavälin itseuudistumisen hermostoputken kantasoluja [28], [29]. Lisäksi useat tutkimukset ja meidän tiedot ovat havainneet, että Sox2 ilmaisu korreloi kasvaimen kehittymisen, chemoresistance, ja ylläpitää kantasolun kaltainen fenotyyppi syöpäsoluissa [7] – [9], [30]. Viime aikoina on raportoitu, että Sox2 ekspressio voi toimia lupaavana biomarkkerina prognoosin NSCLC [7], [16] – [18], [21], [23], [31], [32], mutta nämä tulokset olivat ristiriitaisia. Siksi esillä meta-analyysi, on määrällinen lähestymistapa tilastollisesti yhdistää ja analysoida yhdistyksen välillä Sox2 ilmaisun ja NSCLC kliinispatologiset ominaisuudet ja kokonaiselossaolo.

Viimeaikaiset tulokset osoittavat, että Sox2 on useammin ajan regulatedin SCC kuin ADC potilaat [7], [16], [23], joka oli yhtäpitävä meidän meta-analyysi, joka Sox2 ilmentyminen positiivisessa yhteydessä SCC verrattuna ADC. Vaikka Sox2 yli-ilmentyminen oli raportoitu yhdistää alempaan kasvaimen, pienempi kasvaimen koon ja pienempi todennäköisyys ja metastaasit [23] ja entinen ja nykyinen tupakointi [7], tässä meidän tulokset osoittivat, että Sox2 positiivinen ilmaisu ei korreloi nämä kliinis parametrit. Samalla myös osoittavat, että Sox2 vahvistusta ja yli-ilmentyminen on merkittäviä, ei-merkitsevä ja ristiriitaisia ​​yhdessä lopputulos NSCLC [16], [23], [31]. Esimerkiksi Sox2 yli-ilmentyminen raportoitiin äskettäin beassociated paremmin lopputulos SCC [23], mutta huono lopputulos alkuvaiheessa keuhkojen ADC [17]. Tuloksemme havaittu, että huolimatta histologian, korkea Sox2 ilme oli positiivinen ennustetekijöiden biomarkkereiden. Tämä havainto tukee käsite Velcheti et al. että yhdistys Sox2 ilmaisun parempaa selviytyminen on riippumaton histologinen alatyyppi [16].

Tämä systemaattinen tarkastelu on joitakin rajoituksia. Ensinnäkin määrä sisältyi tutkimuksia, sekä mukana pienisoluista keuhkosyöpää jokaisessa tutkimuksessa, on suhteellisen pieni. Toiseksi, vaikka mitään merkittävää heterogeenisuus tutkimuksissa havaittiin Tutkimuksessamme emme pystyneet täysin laiminlyödä mahdollisia heterogeenisyys. Alaryhmä ja meta-regressioanalyysiä käytettiin arvioimaan lähteitä heterogeenisyys. Kun nämä tutkimukset siirretään, heterogeenisuus aleni mutta yhdistetyistä tulokset eivät vaikuttaneet, mikä viittasi nämä tiedot ovat vakaita. Kolmanneksi käytettyjä menetelmiä arvioinnissa tason Sox2 ilmaisun pienisoluista keuhkosyöpää erosivat näistä tutkimuksista. Lisäksi oli joitakin eroja nämä tutkimukset raja-arvot määritellään yksilöiden positiivisena Sox2 ilme tai vahvistusta. Uusi tutkimuksissa samat raja-arvot on houkuteltava ja yhdistetty lisäarviointia. Lisäksi kynnysarvon saataisiin tilastollinen malleja, kuten vastaanotin operaattori (ROC) analyysi, pinta-ala thecurve (AUC) eri raja-arvot elinaika on laskettu, jota on käytetty myös aiemmissa tutkimuksissa [33] , [34]. Siksi lisätutkimukset kanssa suurempi otoskoko, korkea laatu ja eri etnistä taustaa tarvitaan, jotta tarkempien päätelmien.

Yhteenvetona meidän meta-analyysi osoitti, että Sox2 ilmentyminen ei korreloi kliinis muuttujiin lukuun ottamatta histologia. Samanaikaisesti Sox2 yliekspressio ennusti betteroverall selviytymisen huolimatta histologia. Siksi on tarkoituksenmukaista pitää Sox2 ilmaisun lupaavana ennustetekijöitä biomarkkeri pienisoluista keuhkosyöpää. Mahdollinen liittyvien tutkimusten Sox2 ilmaisutapoja leikkaus, kemoterapiaa ja Biologisten NSCLC ovat aiheellisia.

Kiitokset

Kirjoittajat kiittää tohtori Oluf Dimitri ROE (Norja University of Science and Technology) ja kriittisesti ja kieli muokkaus käsikirjoituksen.