Krooninen sairaus

tiivistelmä

Background

mutaatio

BRAF

on hallitseva tapahtuma syövissä huonon ennusteen kuten melanooman ja peräsuolen syöpä.

BRAF

mutaatio johtaa konstitutiiviseen aktivoitumiseen mitogeeni aktivoitua proteiinikinaasia reitti, joka on olennainen solun proliferaatiota ja kasvaimen etenemisen. Huolimatta valtava ponnisteluista kohdistaa BRAF syövän hoitoon, korrelaatio

BRAF

mutaation ja potilaan eloonjääminen on yhä kiistanalainen.

Methods /Principal Havainnot

Kliiniset tutkimukset on korrelaatio

BRAF

mutaation ja potilaan eloonjäämisen haettiin MEDLINE- ja EMBASE tietokantojen välillä kesäkuussa 2002, ja joulukuussa 2011. sata kaksikymmentä asiaa koko teksti tutkimukset luokiteltiin perustuvat tutkimuksen suunnittelu ja syöpätyypin. Julkaisu bias arvioitiin kunkin luokan ja yhdistetyssä riskisuhde (HR), jossa 95%: n luottamusväli (CI) laskettiin käyttämällä satunnaisia ​​tai kiinteä vaikutus meta-analyysi perustuu prosenttiosuus heterogeenisyys. Kaksikymmentäkuusi tutkimukset kolorektaalisyövän (11773 potilasta) ja neljä tutkimukset melanoomaa (674 potilasta) on mukana meidän lopulliseen meta-analyysi. Keskimääräinen esiintyvyys

BRAF

mutaatio oli 9,6% kolorektaalisyövässä, ja 47,8% vuonna melanooman raporteissa. Huomasimme, että

BRAF

mutaatio lisää riskiä kuolleisuus peräsuolen syöpäpotilaiden yli kaksi kertaa; HR = 2,25 (95% CI, 1,82-2,83). Lisäksi olemme paljasti, että

BRAF

mutaatio myös riskiä kuolleisuuden melanoomapotilaissa 1,7 kertaa (95% CI, 1,37-2,12).

Johtopäätökset

paljasti, että

BRAF

mutaatio on ehdoton riskitekijä elossaololuku kolorektaalisyövässä ja melanooma.

Citation: Safaee Ardekani G, Jafarnejad SM, Tan L, Saeedi A Li G (2012) prognostisia arvo

BRAF

mutaatio peräsuolen syövän ja Melanooma: järjestelmällinen katsaus ja meta-analyysi. PLoS ONE 7 (10): e47054. doi: 10,1371 /journal.pone.0047054

Editor: Amanda Ewart Toland, Ohio State University Medical Center, Yhdysvallat

vastaanotettu: 24 heinäkuu 2012; Hyväksytty: 07 syyskuu 2012; Julkaistu: 09 lokakuu 2012

Copyright: © Safaee Ardekani et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Rahoitus: Tämä työ tukivat Canadian Institutes of Health Research (MOP-93810, MOP-110974 ja CCI-117958) ja Kanadan Dermatology säätiötä GL; Kanadan Institute of Health Research – Skin Research Training Centre Harjoittelija Award (GSA, SMJ). Rahoittajat ollut mitään roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen.

Kilpailevat edut: Kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.

Johdanto

mitogeeni aktivoitua proteiinikinaasi (MAPK) reitti on yksi tärkeimmistä reittejä säätelyyn syöpäsolujen lisääntymistä ja eloonjäämisen [1]. Konstitutiivisen aktivaation MAPK väylän syöpien on usein havaittu oli erilaisia ​​pahanlaatuisia kasvaimia, jotka on yleensä johtuu aktivoivia mutaatioita alkupään tekijät, kuten RAS ja RAF [2]. Siten mutaatiot

BRAF

raportoidaan jopa 70% syöpäsolulinjois- [3] ja ne ovat erittäin yleisiä yleisimmistä syövistä huonon ennusteen kuten pahanlaatuinen melanooma [3], [4]. Mutaatiot

BRAF

on raportoitu jopa 60% Melanooma, 40 70% kilpirauhasen karsinoomat ja jopa 18% ja peräsuolen syöpiä [3], [5].

Tähän mennessä yli 50 erillistä mutaatioita on tunnistettu

BRAF

geeni, joka on läsnä joko glysiinirikkaan P-silmukan N lohko tai aktivoivan segmentti eksonissa 15 alueella [6 ]. Useimmat näistä mutaatioista lisätä BRAF aktiivisuutta 1,5-700 taittuu riippuen mutaation [6]. Kaikkien

BRAF

aktivoivia mutaatioita, siirtymävaiheen mutaatio nukleotidin 1799 (T-A), joka tunnetaan myös nimellä

BRAF

-V600E, on yleisin muutos. Itse asiassa tämä yksittäinen mutaatio lisää merkittävästi BRAF toimintaa ja muodostaa yli 80% kaikista raportoiduista

BRAF

mutaatioita kasvaimissa [3], [6]. Tässä vaiheessa mutaatio johtaa valiinista glutamiinihapoksi vaihdosta, joka altistaa aktiivisen (normaalisti suljettu hydrofobiseen pussi) ja tämä vaikuttaa konstitutiivinen aktivointi BRAF. Tämän seurauksena, pahanlaatuiset solut, joissa V600E mutaation lisääntyä kasvutekijä-riippumattomalla tavalla viljelmässä sekä kasvaimia eläinmalleissa [7]. Lisäksi on osoitettu, että

BRAF

mutaatio on erittäin mukana päävaiheet syövän kehittymisen ja etenemisen [8]. Yhdessä nämä raportit nimetä

BRAF

-V600E mutaatio hyvin lupaavana terapeuttisena kohteena

BRAF

mutatoitunut syöpiä. Toistaiseksi BRAF estäjä PLX4032 on yksi vain harvat lupaavia hoitoja pahanlaatuisen melanooman hyväksynyt Yhdysvaltain Food and Drug Administration.

Vaikka on olemassa useita raportteja korrelaatio

BRAF

mutaation kanssa erilaisia ​​syövän etenemisen vaiheet, korrelaatio

BRAF

mutaatio ja syöpäpotilaan selviytyminen on edelleen kiistanalaista eri raporteissa [9] – [15]. Tässä tutkimuksessa käytimme systemaattinen tarkastelu ja meta-analyysi luotettavimpana lähestymistapa tutkia

BRAF-

V600E mutaatio liittyy potilaiden hoitotuloksiin. Pooli tutkimusten julkaistu vuosina 2002 ja 2011 välistä assosiaatiota

BRAF

-V600E mutaation ja potilaan eloonjäämisen kolorektaalisyövässä, pahanlaatuinen melanooma ja papillaarinen kilpirauhassyövän tarkistettiin ja analysoitiin tässä tutkimuksessa. Huomasimme, että

BRAF

mutaatio lisää riskiä kuolleisuus peräsuolen syövän potilaille yli kaksinkertaiseksi. Lisäksi olemme paljasti, että

BRAF

–

V600E

mutaatio myös riskiä kuolleisuuden melanoomapotilaissa 1,7 kertaa, kun taas sen vaikutus papillaarinen kilpirauhassyövän vaatii vielä lisätutkimuksia.

Methods

haku strategia ja valintaperusteet

Suoritimme haun lääketieteellisen kirjallisuuden tutkimuksista arvioitaessa vaikutusta

BRAF

-V600E mutaatio syöpäpotilaan säilymiseen. Haimme MEDLINE- ja EMBASE käyttävät termejä ”

BRAF

”, ”

BRAF

mutaatio”, ”

BRAF

V600E”, ”syöpä”, ”potilas säilyminen”, ” peräsuolen syöpä ”,” melanooma ”, ja” papillaarinen kilpirauhassyövän ”erilaisina yhdistelminä kesäkuusta 2002 ja joulukuun 2011. kaventui aluksi meidän etsiä perustuu tutkimukseen otsikko seuraa tiivistelmä ja lopuksi kokoteksteihin tarkistettiin jos ne luokiteltiin ajantasaisia ​​raportteja. Emme rajoita kielen tutkimuksemme. Kaikki viittaukset tarkastelun paperit ja alkuperäinen raportit tarkastettiin edelleen asiaa opintoihin systemaattinen tarkastelu.

Tutkimukset pois, jos ei sisältänyt ennusteeseen viittaavia tietoja, selviytyminen analyysi, tai ei vertailua villityypin ja mutantti

BRAF

. Lisäksi tutkimukset mikä vain raportoitu ilman taudin etenemistä sekä

in vitro

ja eläinten raportit lueta mukaan. Lisätietoja yksityiskohtaisemmin katso PRISMA tarkistuslista (taulukko S1).

Data Extraction ja Study arviointi

Kaksi riippumatonta arviointia (GSA ja LT) tarkistetaan aina koko teksti raportti tukikelpoisuuden ja uutetaan tarvittavat data. Jokaisessa tutkimuksessa tiedot potilaiden määrä kussakin ryhmässä, keskimääräinen elinaika, riskisuhde ja keskimääräinen elinaika ilman taudin etenemistä aikaa satunnaistetussa kontrolloidussa tutkimuksessa (RCT), syöpätyypin ja tutkimuksen suunnittelu saatiin ja yksimielisyys saavutettiin kaikissa asioissa. Niissä tapauksissa epätäydellisiä vaaditut tiedot, kirjoittajat otettiin yhteyttä lisätietoja joka lisättiin mahdollisimman hyvin. Päällekkäisten tietojen vältettiin sovittamalla tekijän nimi ja nimi tutkimuskeskusten.

Tilastollinen analyysi

Aloitimme yhteenveto vaikutus

BRAF

-V600E mutaatio potilaiden selviytyminen erikseen perustuu tutkimuksen suunnittelu RCT vs. kohortti ja syöpätyypin. Arvioimme julkaisun bias käyttäen suppilon käyräanalyysillä. Olemme myös arvioinut heterogeenisyys tutkimukset käyttäen chi-neliö testi heterogeenisyys ja I

2 mitta epäjohdonmukaisuutta. Merkittävät heterogeenisyys määriteltiin Chi-neliö testi

P

arvo 0,10 tai I

2 toimenpide 50%. Arvioitu riskisuhde (HR) laskettiin käyttäen riskisuhde ja luottamusväli tutkimuksissa, joissa HR ei ollut saatavilla. Koska heterogeenisyys tuntia ja CI laskettiin kiinteän malli [16], jossa oletetaan, että tulokset eri tutkimuksissa eroavat toisistaan ​​vain näytevirhe. Niissä tutkimuksissa, joissa vain selviytymisen käyrä oli saatavissa mitään muuta yksityiskohtaista tietoa, eloonjäämisluvut poimittiin useampiin ajanjaksoihin, jotta rekonstruoida HR ja sen varianssi olettaen, että potilas sensori oli vakio aikana tutkimuksen seurannan. Tätä menetelmää on kuvattu aiemmin Parmar

et al.

[17] poimia tilastotiivistelmät meta-analyysi. HR 1 pidettiin riskitekijä elinajan potilaan positiivisia

BRAF

mutaatio. Lopulta käytimme lokin riskisuhde on kerättyä tietoa lopullisen analyysin avulla R-ohjelmisto (2011 R Foundation for Statistical Computing). Vaikutus

BRAF

mutaatio elossaololuku pidettiin tilastollisesti merkitsevä, jos 95%: n luottamusväli yksilön tai yleinen loki HR eivät ole päällekkäisiä nolla.

Tulokset

määrä Studies

yhteensä 565 tutkimuksia haettiin meidän sähköinen haku. Näistä 120 tiivistelmiä pidettiin asianmukaisina ja kokoteksteihin tarkasteltiin yksityiskohtaisesti. Loppuun mennessä tarkastelun 26 tutkimukset kolorektaalisyövässä (5 RCT ja 21 kohortteja; 11773 potilasta) tapasimme kriteereillä meta-analyysi. Lisäksi neljä tutkimuksia melanooman (1 RCT ja 3 ikäryhmien, 674 potilasta) mukaan lukien yksi tutkimus julkaistiin aikaan tilastollisen analyysin [18] sisällytettiin lopullisissa meta-analyysi (kuvio 1). Katso myös suorittaa PRISMA vuokaavion (kuva S1) lisätietoja. Pystyimme purkaa eloonjäämisaste tietoja kahdesta tutkimuksista papillaarinen kilpirauhassyövän [19], [20]. Emme kuitenkaan ei tehnyt meta-analyysi papillaarinen kilpirauhassyövän kohteena johtuen pieni määrä tutkimuksia (taulukko 1). Suppilo juoni ja peräsuolen syöpä, mutta ei melanooman tutkimuksissa havaittiin julkaisu bias meidän kerättyjen tietojen.

vaikutus

BRAF-V600e

mutaatio peräsuolen syövän Patient Survival

meidän yhdistettyjen tulosten ja peräsuolen syöpään vain yksi paperi raportoitu suojaavan HR (alle) ja

BRAF

mutaatio. Niinpä Zlobec

et al

[13] havaittu suojaavan HR 0,53 (0,3-1,3), vasen puoli paksusuolensyöpä. Ne kuitenkin raportoitu korkeampi HR 2,82 (1,5-5,5) ja

BRAF

mutaation riskitekijä oikealle puolelle paksusuolensyöpä samassa raportissa. Mietimme Näitä analyyseja erillisinä raportteja meidän kädessä. Yhdistetyistä log HR

BRAF

mutaation vaikutusta potilaiden eloonjäämiseen peräsuolen syövän kohortin ja RCT tutkimukset olivat 0,88 (0,60-1,16) ja 0,61 (0,28-0,94), tässä järjestyksessä. Lopullinen loki HR kaikkiin tutkimuksiin peräsuolen syöpä oli 0,81 (0,60-1,03), joka vastaa HR 2,24 (1,82-2,83, 95% CI). Heterogeenisuus tietojen kolorektaalisyövän oli merkitsevä (

P

0,0001) ja I

2 arvion väliset erot analysoitiin tutkimuksissa oli 74,3% (kuva 2).

LogHR 0 merkitsee selviytymisen hyötyä potilaille, joilla

BRAF

mutaatio. Neliön koko ilmaisee tehon kunkin tutkimuksen meta-analyysin, joka perustuu potilaiden määrä kyseisessä tutkimuksessa. Keskusta timantti muoto alhaisin osa ilmoittaa yhdistetyn LogHR meta-analyysi ja sen ääripäistä 95%: n luottamusväli.

vaikutus

BRAF-V600e

mutaatio melanoomapotilaalla Survival

Yksi RCT tutkimuksen [21] verrattuna

BRAF

mutaatio potilaiden seerumin tasolla kasvainnäytteestä mutta ei ollut tietoa villityypin

BRAF

tila. Kaksi muuta RCT arvioida ilman taudin etenemistä (PFS) joko ilman eloonjäämiseen tietoja [22] ja ei-merkitsevä PFS tai ei eloonjäämiseen tietoja villityypin

BRAF

ryhmä [23]. Yksi kohorttitutkimuksessa käytetään ikä 55 vuotta korvikemarkkerina varten

BRAF

mutaatio, kun taas toiset joko ilmoitettua PFS tai ei-merkitsevä ero: tarkkoja tietoja tai eloonjääminen käyrä kuvaajia (taulukko 1). Yhdistettiin log HR

BRAF

mutaation vaikutusta potilaiden eloonjäämiseen melanooman varten kohorttitutkimuksessa oli 0,57 (0,35-0,80) ja lopullinen yhdistettyä log HR joista yksi RCT oli 0,53 (0,32-0,75), joka vastaa HR 1,70 (1,37-2,12, 95% CI). Heterogeenisuus tietojen ollut merkittävä (

P

= 0,467) ja I

2 arvion väliset erot analysoitiin tutkimuksissa oli 0,0% (kuva 3).

LogHR 0 merkitsee selviytymisen hyötyä potilaille, joilla

BRAF

mutaatio. Neliön koko ilmaisee tehon kunkin tutkimuksen meta-analyysin, joka perustuu potilaiden määrä kyseisessä tutkimuksessa. Keskusta timantti muoto alhaisin osa ilmoittaa yhdistetyn LogHR meta-analyysi ja sen ääripäistä 95%: n luottamusväli.

vaikutus

BRAF-V600e

mutaatio Nystyinen Kilpirauhasen karsinooma Patient Survival

Yksi tutkimus [24] ei ilmoittanut kuolemaa villityypin

BRAF

ryhmän jälkeen lähes 221 kuukautta seurannan aikana. Toisessa tutkimuksessa [20] ilmoitetaan vain yksi kuolema villityypin

BRAF

ryhmän jälkeen 20 vuoden seurannan aikana kertoimella suhde 14,63 (1,28-167,29) mutantin

BRAF

. Tutkimuksen mukaan Musholt

et al

[19] raportoitu eroa kokonaiselinaikaa (riskisuhde = 1,04), kun taas kaksi muuta raporteissa [10], [25] havaittu eroa tautivapaan elinajan välillä mutantti ja villi tyyppinen

BRAF

potilaille. Kuitenkin toinen tutkimus Abubaker

et al

[26] löydetty

BRAF

mutaatio riskitekijänä taudin ilman taudin ja Costa

et al

[27] kertoi, että

BRAF

mutaatio koskisi elossaololuku vain, jos se katsotaan yhdessä muiden mutaatioiden mutta ei yksin. Lisäksi Wang

et al

[28] kertoi, että potilailla, joilla on synkronoitu kahden- papillaarinen kilpirauhassyövän, mikä satama lisää

BRAF

mutaatio, ovat elinajan verrattuna niihin, jotka ovat yksipuolisia papillaarinen kilpirauhassyövän ( taulukko 2).

keskustelu

BRAF

mutaatio on tullut tärkeä tutkimusaihe syöpäbiologian koska alkuperäinen havainto Davies

et al

[3] vuonna 2002. Ne paljasti, että tiheä

BRAF

mutaatio on yleinen ilmiö useita syöpiä. Sittemmin lukuisat tutkimukset tutkittiin miten

BRAF

mutaatio syövän kehittymisen ja etenemisen. Mekanistisissa näkökulmasta

BRAF

-V600E mutaatio, koska yleisin

BRAF

mutaatio, muuttaa aktiivinen konformaatio BRAF kinaasin erittäin aktiiviseen tilaan [6]. Tämä yksinkertainen piste mutaatio johtaa konstitutiivisen aktivaation koko MAPK-reitin, joka välittää solun pinnalla kasvun signaaleja transkriptionaalisen aktiivisuuden solusykliä säätelevien geenien. Keskeinen sääntelevä rooli

BRAF

mutaatio MAPK aktivointi erityisesti melanooman syntyy valtavasti tutkimustyötä estää tämän signalointireitille syövän hoitoon. Käyttö eniten saatavilla monen estäjä tuolloin, sorafenibi, oli ensimmäinen askel kohti suunnattu BRAF esto. Vaikka ensimmäinen lupaavia tuloksia soluviljelmässä ja Eläinkokeissa sorafenibi todettiin epäonnistuvan melanoomapotilaissa hoidossa jopa joukossa harboring mutantti

BRAF

[29], [30]. Useita muita pienimolekyylisiä inhibiittoreita on testattu kohdennettu BRAF inhibition; kuitenkin toistaiseksi vain PLX4032 ja GSK2118436 onnistuneesti käytetty kliinisissä vaiheissa [31], [32]. Ottaen huomioon kaiken, päätavoitteena syövän hoidossa on lisätä potilaan selviytymisen, vaikka ajatus siitä

BRAF

mutaatio sinänsä todella vaikuttaa elossaololuku on ollut Kiistanalaista. Tässä tutkimuksessa tekemällä meta-analyysi raportoituihin tietoihin 30 riippumattomien tutkimusten arvioimme vaikutus

BRAF

-V600E mutaatio elossaololuku kolorektaalisyövässä ja melanooma. Olemme myös tarkistetaan vielä 10 riippumattomat tutkimukset papillaarinen kilpirauhassyövän jossa

BRAF

mutaatio on yleistä.

asukkaan 11773 potilasta 26 riippumattomat tutkimukset, huomasimme, että kuolleisuusriski peräsuolen syöpäpotilailla kätkeminen

BRAF

-V600E mutaatio on yli kaksi kertaa suurempi kuin villityypin

BRAF

. Olemme myös osoittaneet, että melanoomaa sairastavilla potilailla

BRAF

mutaatio on 1,7 kertaa suurempi riski kuolla verrattuna virkaveljiensä ilman

BRAF

mutaatio populaatiossa 674 potilasta yhdistetystä tuloksesta 4 tutkimusten . Itse asiassa tämä merkittävä riskisuhde

BRAF

mutaatio tutkimuksessamme voi epäsuorasti selittää aiemmin raportoitu lupaava parantaminen melanooman elossaololuku kätkeminen

BRAF

mutaation jälkeen selektiivisen BRAF estäjä hoitoja [32] – [ ,,,0],34]. Kuitenkin lyhyen ajan oireeton selviytymisen ja kestävyys lääkehoito ovat uusiin ongelmiin BRAF spesifinen estäjä hoitojen melanoomapotilaissa. Vaikka alustavat tulokset BRAF estäjän hoidot olivat lupaavia, resistenssin lääkehoidon yleensä näkyy lähes kaikissa tapauksissa [23], [35]. Tyypillisesti aktivoituminen MAPK-reitin tapahtuu vastustuskykyisten tapauksissa muiden mekanismien kuten RAS tai MEK1 mutaatioita, COT yliekspressio tai BRAF katkaisu [36] – [39]. Kuitenkin vastausprosentti paksusuolen syöpäpotilaiden kätkeminen

BRAF

-V600E mutaation BRAF estäjä hoito on paljon pienempi kuin melanooma potilaiden [40], [41]. Itse asiassa yli aktivointi ja ylikuulumisen rinnakkaisten reittejä kuten fosfatidyyli 3-kinaasi (PI3 kinaasi) – AKT kanssa MAPK kolorektaalisyövässä pelaa tärkein rooli havaittu eri vastauksen BRAF estäjä hoitoja kolorektaalisyövässä. Samoin hyvin tuoreessa tutkimuksessa Prahallad

et al

[42] paljasti tärkeän roolin kasvutekijän reseptorin (EGFR) aktivaatio paksusuolensyöpä potilaille. He osoittivat, että palaute aktivointi EGFR tapahtuu koolonkarsinoomasoluissa jälkeen

BRAF

-V600E esto hyvin nopeasti. Itse asiassa, tätä palautetta aktivointi EGFR koolonkarsinoomasoluissa johtaa jatkuvaan pahanlaatuisen soluproliferaation jopa, kun läsnä on

BRAF

-V600E inhibition. Tämä järjestelmä ei olisi sovellettavissa melanoomasoluja sillä ne ilmentävät hyvin alhainen EGFR [42].

BRAF

mutaatio papillaarinen kilpirauhassyövän raportoitiin olevan riskitekijä elinajan kahdessa tutkimuksessa [20], [24]. Huolimatta etenkin pitkän aikavälin seurannassa potilaiden 18 20 vuodeksi näissä tutkimuksissa Australiasta ja Italiasta, kirjoittajat joko ei havainnut mitään kuolemaa [24], tai vain yksi kuolema [20] vuonna

BRAF

villi tyyppinen potilasryhmässä. Tekijät raportoitu vain yksi kuolema populaatiossa 64 tai kuolemaa keskuudessa 41 villityypin

BRAF

potilaat taas Standardoitu kuolleisuus väestössä Australiassa todettiin olevan 6,9 ja 4,7 prosenttia 1000 vakioituja miehille ja naisille vastaavasti (https://www.abs.gov.au/ausstats/[email protected]/Lookup/by+Subject/4125.0∼Jul+2011∼Main+Features∼Death+rate∼3210). Myös perustuu raportin Centers for Disease Control and Prevention, ikä erityisiä kuolleisuus normaaliväestössä saman ikäryhmän potilaina näissä kahdessa tutkimuksessa (45-54 vuotta) on 420,9 per 100000 väestöstä (http: //www.cdc.gov/nchs/nvss/mortality_tables.htm). Kaikkiaan näyttää siltä, ​​että lisää tutkimuksia suurempien otoskoko tarvitaan määrittämään merkitystä

BRAF

-V600E mutaation vaikutus papillaarinen kilpirauhassyövän elossaololuku.

määrä tutkimuksissa verrattiin molekyyli- ja kliinis eroa oikean ja vasemman puolen koolonsyöpien on kasvanut viimeisen kahden vuosikymmenen aikana. Esimerkiksi korkeamman taajuuden Mikrosatelliittimarkkerien epävakaus, joka on huono ennustetekijä paksusuolen syöpä, on raportoitu olevan yleisempiä oikealla puolella verrattuna vasemmalla puolella paksusuolen syöpä [43], [44]. Useat tutkimukset raportoitu yleisempää

BRAF

mutaatioita oikealla puolella paksusuolen syöpä [13], [45]. Vaikka erilaiset biologiset ja kliinis ominaisuudet on kuvattu oikealle ja vasemmalle puolelle paksusuolensyöpä, tämä ongelma on yhä kiistanalainen. Vastaavasti tutkimalla suuri määrä potilaita (29568) tuoreessa tutkimuksessa, Benedix ym [46] paljasti merkittävän kliinis vaihtelua paksusuolen Alisivustoja riippumatta puolella kasvain (oikea vs. vasen). He osoittivat, että nämä erot ovat sukua anatominen paikalle syövän alkuperää eikä yksinkertainen oikealle ja vasemmalle luokittelun [46], [47]. Useista kuvaava raportteja yleisyydestä

BRAF

mutaatio ja sen korrelaatio kliinis ominaisuuksia, ei ole kattava vertailu vaikutuksista

BRAF

mutaatio elossaololuku erillisissä ryhmissä oikealla ja vasemmalla puolella paksusuolen syöpiin. Näin ollen kiistanalainen suotuisa vaikutus

BRAF

mutaatio elossaololuku vasemmalla puolella paksusuolen syöpä (

P

= 0,084) on raportoinut Zlobec

et al

[13] , kun taas samassa tutkimuksessa he havaitsivat merkittävä negatiivinen vaikutus

BRAF

mutaatio potilaiden elinaikaa oikealle puolelle paksusuolensyöpä (

P

= 0,01). He huomauttavat merkittävä suojaava vaikutus

BRAF

mutaatio vasemmassa reunassa paksusuolensyöpä huomioon muut riskitekijät monitekijäinen analyysissä (HR 0,53;

P

= 0,109). Kuitenkin negatiivinen vaikutus

BRAF

mutaatio oikealla puolella paksusuolisyöpäpotilaalta eloonjääminen oli jatkuvasti merkittävä monitekijäinen analyysissä (HR, 2,82;

P

= 0,002) [13]. Useita muita tutkijoita meidän yhdistettiin tutkimuksissa on myös havaittu laskeneen huomattavasti potilaan selviytymisen

BRAF

mutaation verrattuna villityypin

BRAF

; kuitenkin erityisiä HR villityypin tai mutantti BRAF ei määritetty [9], [45], [48], [49]. Perustuu merkittävästi huono potilaan selviytymistä mutantti

BRAF

ryhmä näissä tutkimuksissa mukaan eloonjäämiskäyrien ja raportoitu säilymiseen aikaero, arvioimme HR mutanttien

BRAF

meidän meta-analyysi.

Mitä raportteja melanooman, ELLERHORST

et al

[50] raportoitu eroa elossaololuku ryhmän välillä potilailla, joilla on joko

BRAF

mutaatio (109 tapausta) tai

sääntelyviranomaisten

mutaatio (31 tapausta) ja villin tyypin

BRAF /sääntelyviranomaisten

ryhmä (80 tapausta). Ei ollut saatavilla tietoja vaikutuksen

BRAF

mutaatio yksin elossaololuku tässä raportissa. Hyvin samanlainen tutkimus, Houben

et al

[51] arvioitiin vaikutus yhdistetyn mutaation

BRAF

ja

sääntelyviranomaisten

mutaatio 200 potilasta ja raportoitu huono kokonaiselinaikaa ennuste metastasoineeseen näytteistä, jotka tarjoavat sataman joko

BRAF

tai

sääntelyviranomaisten

mutaatio. Kuitenkin he eivät noudata samaa kaavaa ensisijainen melanoomapotilailla. Koska nämä kaksi raportit eivät antaneet mitään tietoja vaikutuksesta

BRAF

mutaatio sinänsä potilaan eloonjäämiseen emme niitä mukaan lopullisessa meta-analyysi. Epäjohdonmukaisuutta Tulosten näissä raporteissa voisi johtua siitä, että ne yhdistetään

BRAF

ja

sääntelyviranomaisten

mutaatio ja luokiteltu tässä potilasryhmässä yhdessä. Lisäksi Akslen

et al

[14] ja Chang

et al

[15] raportoitu eroa potilaiden eloonjäämiseen 69 ja 68 tapauksessa vastaavasti niiden

BRAF

mutaatio tila. Ei kuitenkaan potilaisiin selviytyminen on säädetty näissä raporteissa. Akslen

et al

[14] enimmäkseen keskittynyt eri

BRAF

ja

sääntelyviranomaisten

mutaatioita sekä niiden yhdistelmiä ja mahdolliset korrelaatio ennusteeseen viittaavia ominaisuuksia. He kertoivat, että

BRAF

ja

sääntelyviranomaisten

mutaatiot ovat toisensa poissulkevia paitsi yhdessä tapauksessa, mutta he eivät löytäneet korrelaatiota kanssa kasvainsoluproliferaation, paksuus tai verisuonten invaasio. Vaikka ne raportoitu mediaani seuranta-aika 76 kuukautta potilailla, ei yksityiskohtaisia ​​tietoja keskimääräinen eloonjääminen kussakin varren tutkimuksesta annettiin. Ei ollut eloonjääminen käyrä saatavilla tässä raportissa myöskään. Erillisessä tutkimuksessa, Chang

et al

[15] havaittiin merkittävä suuntaus maksan etäpesäke ja taipumus useiden elinten etäpesäke

BRAF

mutantti ryhmässä, mutta he eivät havaitse merkittävää eroa joko kliinis ominaisuuksia tai potilaan selviytymistä. Pohjimmiltaan tässä tutkimuksessa kirjoittajat valitsivat kuvaileva menetelmä selittämään havainnointi ja juuri mainitsi, että he eivät löytäneet mitään korrelaatiota elossaololuku ja

BRAF

mutaatio. Valitettavasti ei tarkempia tietoja, kuten keskimääräinen eloonjääminen kussakin ryhmässä tutkimuksen tai eloonjääminen kuvaaja on antanut tekijöille. Tarvitaan ratkaiseva meta-analyysi vaikutuksesta

BRAF

mutaatio melanoomapotilaalla selviytyminen on syntynyt, koska kiistanalainen raportteja tästä asiasta. Meidän meta-analyysi, yhdistimme tulokset neljä riippumatonta tutkimusta ja mitattiin yhdistetystä riski

BRAF

mutaatio melanoomapotilaalla selviytymistä. Toistaiseksi meidän raportti on ensimmäinen tutkimus tästä aiheesta, joka osoittaa korrelaatio

BRAF

mutaatio ja huono melanoomapotilaalla eloonjääminen luotettavalla tilastollisen näkökulmasta. Määrä raportteja

BRAF

mutaatio ja peräsuolen syövän riitti yhdistää tulokset yhteen ja suorittaa meta-analyysi. Siksi meidän havainnot yhdistetyssä tiedot viittaavat siihen, että menestyksekäs BRAF esto voisimme lisätä selviytymisen paksusuolisyövän ja melanooma potilaiden kätkeminen

BRAF

mutaatio.

BRAF on erittäin tärkeä rooli syövän taudin alkamisen ja etenemisen. Mutaatio

BRAF

havaitaan kaikissa vaiheissa melanocytic vaurioita kuten luomet, primaarinen ja metastaattinen melanooma. Sen tiedetään olla mukana eri vaiheissa syövän etenemisen kuten solujen lisääntymistä [52] ja hyökkäys [8]. Mielenkiintoista, BRAF on myös osoitettu olevan osallisena etenemistä melanooman kohti etäpesäkkeiden tehostamalla siirtolaisuuspolitiikkaansa [53]. Kuitenkin syöpä on monimutkainen sairaus, jossa on useita merkkiaineita osallistumalla sen muodostumista ja etenemistä. Siksi samanaikainen tutkimus muita tekijöitä BRAF verkossa on ratkaisevan tärkeää ymmärtää paremmin sen rooli syövän. Esimerkiksi yhteistyö

BRAF

mutaatio ja PTEN menetys melanooman etenemisen on havaittu [54]. Koska parantaminen elossaololuku on tärkein tavoite syövän hoidossa, edelleen meta-analyysi arviointi markkereiden yhdistelmää mukana tässä kriittisessä verkossa lukien

RAS

ja

PTEN

kanssa

BRAF

näyttää tarpeelliselta tulevan suunnittelun syövän hoidossa ja lääkekehityksessä.

Yhteenvetona käytimme systemaattinen tarkastelu ja meta-analyysiin, tutkimaan mahdollisia yhteydestä

BRAF

-V600E mutaatio ja syöpäpotilaan eloonjääminen . Huomasimme, että

BRAF

-V600E mutaatio lisää riskiä kuolleisuus peräsuolen syöpäpotilaiden yli kaksinkertaiseksi. Lisäksi olemme paljasti, että

BRAF

-V600E mutaatio myös lisää merkittävästi riskiä kuolleisuuden melanoomapotilaissa. Tämä tieto korostaa tärkeää roolia mutantti

BRAF

potilaan selviytymisen ja viittaavat siihen, että menestyksekäs BRAF esto voimme ehkä lisätä selviytymisen paksusuolisyövän ja melanooma potilaiden kätkeminen

BRAF

mutaatio.

tukeminen Information

Kuva S1.

Täydellinen PRISMA etsiä PubMed ja EMBASE 2002-2011.

doi: 10,1371 /journal.pone.0047054.s001

(DOC) B Taulukko S1.

PRISMA tarkistuslista.

doi: 10,1371 /journal.pone.0047054.s002

(DOC) B