Krooninen sairaus

tiivistelmä

Taustat

Perustuen in vitro ja tulokset äskettäin huume uudelleenasemointiin tutkimuksessa, jotkut lääkkeet hyväksynyt FDA hoitoon erilaisia ​​ei-pahanlaatuiset sairaudet osoitettiin olevan anti-SCLC vaikuttaa kokeellisissa malleissa. Tavoitteena Tutkimuksemme on vahvistaa, onko käyttö näiden lääkkeiden liittyy eloonjäämishyötyä.

Methods

juoksevaa potilaalla on patologisesti vahvistettu, vaihe 4 SCLC analysoitiin tässä retrospektiivinen tutkimus. Potilaat, jotka olivat määrätty statiineja, aspiriini, klomipramiini (trisyklisiä masennuslääkkeitä, TCA), selektiiviset serotoniinin takaisinoton estäjät (SSRI), doksatsosiinia tai pratsosiini (α1-adrenoreseptoriantagonisteja; ADRA1) tunnistettiin.

Tulokset

oli kaikkiaan 876 potilasta. Aspiriini, statiinit, SSRI, ADRA1, ja TCA annettiin 138, 72, 20, 28, ja 5 tapauksessa, tässä järjestyksessä. Tilastollisesti merkittävä kasvu mediaani havaittiin vain statiinia saaneilla potilailla verrattuna, jotka eivät saa mitään edellä mainituista lääkkeitä (OS, 8,4 vs. 6,1 kuukautta, vastaavasti; p = 0,002). Antaminen SSRI, aspiriini, ja ADRA1 ei johtanut tilastollisesti merkitsevä OS etu (mediaani, 8,5, 6,8, ja 6,0 kuukautta, vastaavasti). Monimuuttujakalibrointi Cox malli osoitti, että lisäksi ikä ja ECOG, sädehoito oli itsenäinen selviytyminen ennustaja (riskisuhde, 2.151; 95%: n luottamusväli, 1,828-2,525; p 0,001).

Johtopäätökset

tulokset huumeiden repositioning tutkimukset käyttämällä vain prekliinisten tai pieniä määriä sellaisia ​​potilaita tulee hoitaa varoen ennen hakemuksen klinikalla. Tuloksemme osoittivat, että sädehoidon näyttää olevan riippumaton selviytymisen ennustaja vaiheessa 4 SCLC, mikä vahvistaa tuloksia muiden mahdollisten ja retrospektiivinen tutkimukset.

Citation: Lohinai Z, Dome P, Szilagyi Z, Ostoros G, Moldvay J , Hegedus B, et ai. (2016) alkaen Bench Sängynlaita: yritys selvittää repositioning lääkkeenä metastasoituneen pienisoluinen keuhkosyöpä (SCLC). PLoS ONE 11 (1): e0144797. doi: 10,1371 /journal.pone.0144797

Editor: John D. Minna, Univesity Texas Southwestern Medical Center at Dallas, Yhdysvallat |

vastaanotettu: 30 heinäkuu 2015; Hyväksytty 24. marraskuuta 2015 Julkaistu: 06 tammikuu 2016

Copyright: © 2016 Lohinai et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään

Data Saatavuus: kaikki asiaankuuluvat tiedot kuuluvat paperin ja sen tukeminen Information tiedostoja.

Rahoittajat: Peter Dome on vastaanottaja János Bolyai Research Scholarship Unkarin tiedeakatemian. Zoltan Lohinai tukivat Lung Cancer Research Scholarship unkarilaisen Society of Pulmonologia 2015 ja ESMO Translational Research Fellowship 2015. rahoittajat ollut mitään roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen.

Kilpailevat edut: GJW on konsultti Pharmatech ja Paradigm ja on Speakers ’Bureau Celgeneen, Pfizer, Quintiles, Amgen, Medscape, Merck, ja Novartis. Muut Kirjoittajat julistaa ole eturistiriitoja. Tämä ei muuta tekijöiden noudattaminen PLoS One politiikkaa jakaa tietoja ja materiaaleja.

Johdanto

Keuhkosyöpä on useimmin diagnosoitu maligniteetti maailmanlaajuisesti ja on johtava syy syövän kuolleisuus [1 ]. Tärkeää on, unkarilaiset ovat maailman korkeimmat kuolleisuus keuhkosyöpään [2].

Pieni keuhkosyöpä (SCLC) on hyvin aggressiivinen neuroendokrii- alatyyppi, ja osuus on 15% [1] kaikista keuhkosyövässä. Vaikka uusia aineita ja hoitovaihtoehtoja on kasvanut selvästi muissa syövissä, sillä SCLC, kemoterapia edelleen tärkein osa hoitoa eikä uuden luokan systeemisen hoidon on tullut kliininen käytäntö viimeisten kolmen vuosikymmenen aikana [3]. Potilaat esiintyy usein pitkälle diagnoosi. Kirurginen resektio potilaalle kehittyneitä SCLC harvoin prospektiivisessa ja palvelee vähän kliinistä hyötyä [4]. Näin ollen, on olemassa rajoitettu määrä kasvainkudoksen saatavilla molekyylitason analyysi ja translaation tutkimusta. Siksi on edelleen suuri, täyttämätön tarve uusien strategioiden lääkekehityksen.

Drug repositioning joka on tunnistaa vanhoja lääkkeitä käytettäväksi uusi käyttötarkoitus on viime aikoina johtanut nopeampaan ja vähemmän kalliita lääkekehityksessä takia niiden tiedossa annoksen ja toksisuusprofiili [5]. In vitro ja in vivo tulokset viime järjestelmällinen lääke repositioning bioinformatiikan tutkimuksia, jotkut lääkkeet hyväksynyt Food and Drug Administration (FDA) hoitoon erilaisia ​​ei-pahanlaatuiset sairaudet osoitettiin olevan anti-SCLC vaikuttaa kokeellisissa malleissa [ ,,,0],6]. Drug annostasoilla, jotka näytetään syövän vastaista aktiivisuutta olivat samankaltaisia ​​kuin ne, joita käytetään klinikalla. Sivuvaikutuksena profiilia kahden näiden aineiden, klomipramiini ja doksatsosiini, oikeudenmukainen parempi eniten kemoterapiaa SCLC. Klomipramiini, trisyklisen masennuslääkkeen (TCA), on pleiotrooppisia vaikutuksia, kuten serotoniinin ja norepinefriinin takaisinoton estoon sekä antagonismi joidenkin G-proteiiniin kytkettyjen reseptorien (GPCR: t), esim. muskariini- acethylcholine, histamiini H1 ja adrenergisiin α1-reseptoreihin) [7]. Doksatsosiini, selektiivinen α1-adrenergisen reseptorin (ADRA1) antagonisti, vähensivät solujen eloonjäämistä ja inhibition alavirran signalointia [6].

masennuslääke fluoksetiinin, selektiivinen serotoniinin takaisinoton estäjä (SSRI), on osoittanut, Ca

2+ riippumattoman apoptoosin syöpäsoluissa [8] ja toimii serotoniini polku samalla tavalla kuin trisykliset masennuslääkkeet, häiritsevät autokriinisen selviytyminen signaaleja, joihin välittäjäaineiden ja niiden GPCR: t [6, 9].

Statiinit, yleisesti käytetty kolesterolia alentavat aineet kliinisessä käytännössä, laki Ras koulutusjakson [10], on antiproliferatiivisia, pro-apoptoottiset, ja antimetastaattisia vaikutuksia SCLC [11]. Statiinit on raportoitu vähentämään keuhkosyövän ja myös lisätä selviytymisen potilailla, joilla on keuhkosyöpä [12]. Anti-inflammatoriset ja anti-verihiutaleiden huumeiden, kuten aspiriinia voi olla tärkeä tekijä pyrittäessä estämään syövän riskiä ja etenemisen mahdollisesti osallistuminen COX-2-patogeneesissä keuhkosyövän [13].

Kuitenkin kliininen merkitys näiden lääkkeiden metastaattisen SCLC jää epäselväksi. Tutkimuksen tarkoituksena on arvioida, onko käyttö näiden lääkkeiden liittyy eloonjäämishyötyä suuri, hyvin määritelty kohortti metastaattisen SCLC potilaita yhdestä laitos.

Materiaalit ja menetelmät

etiikka lausunto

Tutkimus tehtiin perustuu eettisiin normeja noudattaen Helsingin julistuksen Maailman lääkäriliiton ja suostumuksella kansallisen tason eettisen komitean (unkarilainen tieteellinen ja tutkimusetiikka komitea Medical Research Council [ETT TUKEB]). Hyväksyntänumero on 52614-4 /2013 /Eiku. Potilas suostumusta ei tarvita, ja ei saatu tätä tutkimusta, joka koskee Potilasaineisto olemassa olevia tietoja. Potilaat de-tunnistaa ja kliiniset tiedot kerättiin. Potilaita ei voida tunnistaa suoraan tai välillisesti.

Tutkimus Väestö

juoksevaa potilaalla on sytologisesti tai histologisesti varmennettu, metastaattinen (TanyNanyM1) SCLC arvioitiin National Korányi Institute of Pulmonologia välillä 2000-2013 analysoitiin tässä retrospektiivinen tutkimus. Potilaat, jotka olivat määrätty statiineja, aspiriini, klomipramiini, serotoniinin takaisinoton estäjät, doksatsosiini ja pratsosiini tunnistettiin. Kerätyt tiedot sisältyvät reseptiä yllä lääkkeitä, kliinis ominaisuudet (mukaan lukien sukupuoli, ikä, Eastern Cooperative Oncology Group performance status [ECOG]), sovelletaan kemo- ja sädehoidon, sekä yleinen (OS). TNM mukaan unionin International Cancer valvonta (7. painos) [14], ECOG, ja ikä arvioitiin aikaan diagnoosin.

Hoito

Potilaat saivat ensilinjan jossa platina-etoposidi dubletti hoito tai syklofosfamidin, epirubisiinin, ja vinkristiini (VSS). Sädehoitoa (RT) mukaan lukien rinta- RT, profylaktinen kraniaalisäteytyksestä (PCI), tai koko aivojen sädehoitoa (WBRT) annettiin valikoiduilla potilailla. Tutkimus ja kaikki hoidot tehtiin mukaisesti nykyajan NCCN ohjeita.

tilastolliset menetelmät

OS arvioitiin diagnoosin aikana potilailla, joilla on etäpesäkkeitä IV sairaus, kunnes kuolema tai viimeiselle seuranta. Viimeksi seurannan sisällytetty tähän analyysiin oli 15. helmikuuta 2015. Potilaat ryhmiteltiin määrätty lääkitys ja verrattuna kontrolliryhmässä (potilailla, jotka eivät millään korostetun lääkkeet). Kaplan-Meier käyrät ja kaksipuolinen log-rank testejä käytettiin yksiulotteista selviytymisen analyysejä. Ikä ( 70 v vs. ≥70 v) pidettiin kategorisena muuttuja. Coxin suhteellisten riskien mallia käytettiin yksi- ja monimuuttuja selviytymisen analysoi laskea hazard ratio (HR) ja vastaavat 95% luottamusvälit (CI). Ongelman useiden vertailujen, Bonferronin korjausta sovellettiin. Siten kahdeksan sekoittavia muuttujia (esim sukupuoli, ikä, ECOG, RT, aspiriini, statiinit, SSRI, ja ADRA1 [doksatsosiini ja pratsosiini ryhmiteltiin koska molemmat ovat ADRA 1 antagonisteja]), p-arvot alle 0,00625 katsottiin osoittavat tilastollista merkittävyyttä. Kaikki p-arvot olivat kaksipuolisia. Kaikki muuttujat p-arvot alle 0,00625 sisällytettiin monimuuttujamenetelmin. Sillä monimuuttuja selviytyminen analyysien Coxin regressiomallin sopeutettiin ikä kategorisena muuttuja ( 70 v vs. ≥70 v), ECOG (0-1 vs. 1), statiinihoidon, ja RT. Metric tiedot näkyvät mediaani tai keskiarvo ja vastaava määrä tai, jos kyseessä on OS, kuten mediaani ja vastaavat 95%: n luottamusväli. Kliiniset ominaisuudet potilaista määrätty statiineja verrattuna kontrolliryhmään tai RT vs. ei-RT analysoitiin Chi-neliö testi, kun taas ikäisiä verrattiin käyttäen Studentin t-testiä. Kaikki tilastolliset analyysit suoritettiin käyttäen PASW Statistics 18,0 paketti (SPSS Inc., Chicago, IL, USA).

Tulokset

Potilaan kliiniset ominaisuudet on esitetty taulukossa 1 ja S1 Taulukko. Oli yhteensä 876 valkoihoisiin (508 miestä ja 368 naista), ja iän mediaani 61 vuotta (vaihteluväli, 33-86). Ensivaiheen platina-etoposidi kemoterapiaa ja toisen linjan kemoterapia annettiin 65% ja 39,9% tapauksista; vastaavasti. Mediaani seuranta-aika oli 6,5 kuukautta (vaihteluväli 0-150 kuukautta) kanssa 868 kuolemantapausta pois 876 potilaalla. Aspiriini, statiinit, SSRI, ADRA1, ja TCA oli määrätty 138, 72, 20, 28, ja 5 tapauksessa; vastaavasti (S1 taulukko). Statiinia ja aspiriini oli samanaikaisesti määrätty 36 tapauksessa (joukossa SSRI ja ADRA1 myös annettiin 2 ja 4 tapauksessa, tässä järjestyksessä), kun taas aspiriini ja SSRI tai ADRA1 oli samanaikaisesti määrätty 1 ja 5 tapauksissa vastaavasti. Sukupuoli, ikä, ECOG, ja erilaisia ​​hoitoja testattiin ennustamiseen OS.

Univariate analyysi Bonferronin korjausta tunnistettu ikä, ECOG, statiinihoidon, ja sädehoito merkittävinä ennustavat tekijät (kuviot 1 ja 2, taulukot 2 ja 3). Ikä 70 v (vs. ≥70 v) koitui merkittävästi parantunut OS (p 0,001; Kuva 1A). Potilaat, joilla ECOG 0-1 oli merkittävästi parempi OS kuin joilla esiintyy ECOG 1 (p 0,001; Kuva 1B). Joukossa lääkitys erilaisia ​​ei-pahanlaatuiset sairaudet, tilastollisesti merkittävä kasvu OS havaittiin statiinia määrätty potilaiden verrattuna ilman reseptiä tahansa edellä mainituista lääkkeistä (mediaani, 8,4 vs. 6,1 kuukautta, vastaavasti, p = 0,002; Kuva 2D, taulukot 2 ja 3).

(A) ikä 70 v vs. ≥70yrs (p = 0,001), (B) ECOG 0-1 vs. ECOG 1 (p 0,001), (C) uros (vs. nainen; p = 0,021), ja (D) sädehoitoa (RT) vs. ei ole hoidettu RT (p 0,001).

(A ) Aspiriini (vs. kontrolli; p = 0,225), (B) doksatsosiinia ja pratsosiini (vs. kontrolli; p 0,479), (C) selektiiviset serotoniinin takaisinoton estäjät (SSRI) (vs. kontrolli; p = 0,195), (D ) statiinihoidon vs. kontrolli (p = 0,002) ja (E) klomipramiinille (trisyklisiä masennuslääkkeitä, TCA) vs. kontrolli ei ollut vaikutusta OS.

(n = 876).

Seuraavaksi kliinis ominaisuudet vertailtiin statiinin kontrolliryhmään verrattuna (S1 taulukko). Potilaat, joilla statiinin reseptiä oli merkittävästi parempi suorituskyky (ECOG PS 0-1, 76% vs. 63%, P = 0,03) ja sai huomattavasti enemmän ensilinjan platina-etoposidi terapia, PCI, ja WBRT verrattuna kontrolliryhmään (78 % vs. 61%; 13% vs. 2%; 33% vs. 19%; p-arvot olivat alle 0,001 kaikissa tapauksissa). Lääkemääräykset statiinien liittyivät merkittävästi potilailla, jotka saavat 2

toinen linja kemoterapiaa verrattuna verrokkiryhmään (53% vs. 39%, P = 0,025, Chi-square testi, S2 taulukko). Sitä vastoin hoito muilla lääkeluokista ollut useammin potilailla, jotka saivat 2

toinen linja kemoterapiaa.

Lisäksi huomattavasti mediaani potilailla havaittiin saivat RT verrattaessa eivät saaneet RT (10,0 vs. 4,8 kuukautta, vastaavasti; p 0,001; Kuva 1 D). Sen sijaan hallinnon SSRI, aspiriini, ja ADRA1s ei johtanut tilastollisesti merkitsevä OS etu (mediaani-arvot olivat 8,5, 6,8, ja 6,0, vastaavasti (vs. 6,1 kuukautta kontrolleissa; kuvassa 2). Mediaani OS oli 7,2 kuukautta vuonna klomipramiinin ryhmässä. Lisäksi ei ollut merkittävää eroa OS sukupuolen (kuvio 1 C). Monimuuttujakalibrointi Cox malli osoitti, että lisäksi ikä ja ECOG, RT oli itsenäinen selviytyminen ennustajan (HR, 2.151; 95% CI , 1,828-2,525; p 0,001; taulukko 3).

Seuraavaksi kliinis ominaisuudet verrattiin RT vs. ei-RT ryhmä (taulukko 1). Potilaat saivat RT oli merkittävästi parempi tila ( ECOG 0-1, 73% vs. 63%; p = 0,003; taulukko 1), oli nuorempia (59 vs. 62-v; p 0,001; taulukko 1), ja sai huomattavasti enemmän platina-etoposidi hoito (75% vs. 52%; vastaavasti; p 0,001; taulukko 1) verrattuna kaikkiin muihin potilaisiin.

keskustelu

viimeisten kolmen vuosikymmenen aikana, ei uuden luokan systeemisen hoidon on tullut kliinisesti kehittyneitä SCLC. Siksi tutkimuksemme edustaa strategiaa suunniteltu arvioimaan äskettäin systemaattinen lääke repositioning bioinformatiikan tutkimuksessa ja eri FDA hyväksyi lääkitys kanssa prekliinisissä anti-SCLC aktiivisuuden hoitopaikassa [6, 9, 10, 13]. Tämä on yksi suurimmista analyysejä hyvin määritellyn metastaattisen SCLC kohortti pitkän aikavälin seurantaa. Analysoimme onko reseptiä eri lääkkeitä liittyi eloonjäämishyötyä unkarilaisessa kohortin potilaista, alueelta jolla on korkea esiintyvyys keuhkosyöpään [2].

Tässä tutkimuksessa niistä ilmoitetaan standardi ennustetekijöiden parametreja, vain ikä 70 v ja ECOG 0-1 osoittautui itsenäinen ennustetekijä liittyy enää OS samanlainen kuin raportoitu muiden [15]. Naissukupuoli ei ollut itsenäinen selviytyminen ennustaja [16]. Kasvu mediaani pysyi merkittäviksi monimuuttujamenetelmin joukossa potilasta sai RT (paitsi ikä ja ECOG). Kuitenkin näistä potilaista oli merkittävästi parempi (ECOG PS 0-1, 73% vs. 63%; p = 0,003; taulukko 1), olivat keskimäärin nuorempia (59 vs. 62-v; p 0,001; taulukko 1), ja sai huomattavasti enemmän platina-etoposidi hoitoa verrattuna ei RT (75% vs. 52%, vastaavasti; p 0,001; taulukko 1). Tähän mennessä lisääntynyt OS kemoterapiaa SCLC havaittiin vain iäkkäillä potilailla [17]. Tuoreimmat NCCN ohje versio I. 2015 raportit ole näyttöä paremmuudesta joukossa ensilinjan kemoterapia-aineiden kanssa. Meidän havainnot ovat sopusoinnussa muiden, jotka osoittavat, että RT SCLC liittyy eloonjäämishyötyä [18, 19]. Mediaani OS potilaista kontrolliryhmässä lääketieteessä lueteltuja menetelmiä osassa oli 6,1 kuukautta, alempi kuin OS aiemmin julkaistuihin tietoihin (7,1-9,4 kuukautta). Tämä ero saattaa johtua siitä, että olemme mukana vain metastaattinen potilasta (TanyNanyM1) Tutkimuksessamme. ”In yhden muuttujan analyysin, tilastollisesti merkittävä kasvu OS havaittiin statiinia määrätty potilaiden verrattuna kontrolliryhmään (mediaani , 8,4 vs. 6,1 kuukautta, vastaavasti, p = 0,002; Kuva 1C). Huomattavaa on, että tämä ero ei jäädä merkitsevä monimuuttujamenetelmin kun RT lisättiin sekoittava muuttujan Coxin malli. Kuitenkin vaiheen 2 tutkimus 61 SCLC potilaista, jotka saivat simvastatiinia yhdistelmänä irinotekaanin ja sisplatiinin, siellä parani selviytymistä runsaasti tupakoivat [16]. Lisäksi prekliiniset tiedot ei-pienisoluinen keuhkosyöpä (NSCLC) kertoi, että mTOR-riippuvaisen, statiini inhiboivan vaikutuksen Akt fosforylaation ja tumaansiirtymiseen herkistää soluja etoposidi ja muiden sytostaattien joka tukee kliinisiä havaintoja [20]. Tämä vastaa hyvin tuoreen tutkimuksen Irlannista, raportoivat, että keuhkosyöpäpotilaita määrätty simvastatiinia oli alennettuja syövän aiheuttamaa kuolleisuutta [12]. Sen sijaan tuoreessa tutkimuksessa todettiin ole suojaavaa vaikutusta pravastatiinin ja kemoterapiaa verrattiin kemoterapiaan yksin SCLC potilailla [21]. Muut aikaisemmat raportit eivät kyenneet osoittamaan tilastollisesti merkittävää eloonjäämishyötyä [16, 22].

potilasryhmässä määrätty aspiriinia, mediaani OS ei merkittävästi lisääntynyt (6,8 vs. 6,1 kuukautta, valvonta-, kuvion 2A ). Tämä havainto on sopusoinnussa äskettäin huume asetella bioinformatical tutkimuksessa ei käynyt ilmi aspirins lääkekandidaatteina kanssa ennustettu teho vastaan ​​SCLC [6] tai aikaisempaa tehdyssä tutkimuksessa todettiin, mitään vaikutusta asetyylisalisyylihapon taudin etenemiseen [23]. Tutkimus Puolasta yksipuolisesta SCLC löysi 1,5 kertaa suurempi todennäköisyys selviytymisen saavilla potilailla eri verihiutaleiden toimintaan lääkkeitä, kuten aspiriinia [24]. Tämä ero voi selittyä alempi taudin vaiheesta analysoiduista verrattuna väestömme.

Huomattavaa on, että perustuvat tuloksiin ja määrä potilaita alaryhmien, emme pystyneet osoittamaan mitään merkittävää eloonjäämishyötyä määrättyjä lääkkeitä joka vaikuttaa GPCR: ien katsotaan olevan eniten merkitystä SCLC in vitro, in vivo, ja in silico lähestymistapoja [6]. Pitäen mielessä joitakin rajoituksia tutkimuksen, kumpikaan selektiiviset aineet eikä lääkkeitä toimivat useita tavoitteita korkein odotukset teho näytti olevan lisääntynyt OS. SSRI eivät osoittaneet merkittävää lisäystä mediaani (vs. kontrolli; 8,5 vs. 6,1 kuukautta, vastaavasti, kuvio 2C). Havaitsimme vain 5 potilasta multitarget GPCR ja monoamiinin kuljettaja esto klomipramiinille ryhmä (vs. kontrolli; mediaani, 7,2 vs. 6,1 kuukautta, vastaavasti, kuvio 2E). Perustuen tämä rajoitus, emme voineet tehdä tilastollinen analyysi, ja näin ollen tehdä selvää päätöstä. Tuoreessa vaiheen II kliinisessä tutkimuksessa toissijaisena desipramiini, todettiin nopea kasvaimen etenemistä ja hoitovastetta viidellä potilaalla, joilla on korkea laatu neuroendokriininen kasvaimet [25, 26]. Tutkijat hypoteesin, että erityyppistä TCA annettiin saattanut aiheuttaa ristiriitaisia ​​lopputuloksesta prekliinisissä havaintojen (imipramiini, klomipramiini). Tekemää kliinistä sivuvaikutuksia johti ajoittainen ja varhaisen lopettamisen hoitoja ja sulkeminen oikeudenkäynnin.

Tuloksemme osoittavat, että ADRA1 antagonistit ei ilmeisesti parantaa OS (mediaani OS, 6,0 kuukautta (vs. 6,1 kuukautta kontrolleissa )). Meidän tulokset ovat toisin in silico tietojen osoittivat anti-SCLC toimintaa [6]. Tämä ristiriita johtuu mahdollisesti ainutlaatuisen biologian, heterogeenisyys, ja laaja neuroendocrine malleja SCLC. Muita syitä ovat: erot syövän mikroympäristön, ja hallinnon ja lääkeaineen metaboliaan in vivo verrattuna ihmiskehoon.

Koska sen taannehtivuus Tutkimuksemme on useita rajoituksia. Emme pysty varmistamaan lääkityksen noudattaminen ja kesto. Lisäksi statiinien määrätty useammin aikana viimeisiä vuosia tämän tutkimuksen aikana samanaikaisesti kun etukäteen tukevaa onkologian hoitoa, mikä on saattanut osaltaan elonjäämisetua näiden potilaiden. Lisäksi on epäselvää, statiini itsessään annetaan enemmän hyvänlaatuinen käyttäytyminen SCLC, vähentää sydän- sairastuvuus ja kuolleisuus, tai pääsy vähän invasiiviset kardiologian menettelyjä, joka on päällekkäinen sen ajan kanssa useammin statiinin määräämistä kuvioita johtaa parempaan säilymiseen. Lisäksi meillä ei ollut tietoa kliininen masennus, ja näin, emme voineet käyttää sopivampi kontrolliryhmään (esim. Potilaat, joilla on hoitamaton vakava masennus) potilaille masennuslääkkeitä. Tämä olisi ollut erityisen mielenkiintoinen, koska se on hyvin tiedossa, että masennus voi vaikuttaa negatiivisesti syöpäpotilaan säilymiseen [27]. Näin ollen on mahdollista, että meidän näytteessä mahdollisesti eloonjäämishyötyä liittyy masennuslääkkeen (TCA tai SSRI) hoito kompensoi masennus itsessään. Vaikka verrattuna kontrolliryhmään OS-arvot olivat myös kauemmin SSRI ja TCA alaryhmien otoskoot olivat erityisen pieniä näissä kahteen alaryhmään, jotka olisi myös pidettävä mahdollisimman rajoitus. Lopuksi, verrattuna kontrolliryhmään merkittävästi suuremman Koehenkilöillä sisällä statiinin ryhmä sai RT (a hoitomuotoa johtaa pitkäaikaiseen eloonjäämiseen SCLC), mikä saattaa vähentää pätevyyden meidän päätelmä positiivinen vaikutus statiinien eloonjäämiseen [18] [ ,,,0],19].

parantaminen eloonjäämiseen in SCLC on erittäin vaikeaa ja on vaivannut lääkekehitykseen tähän tautiin. Se selittää lisäksi syy, että mitään uutta luokkaa systeemisen hoidon on tullut kliinisen käytännön vuosikymmenten. Siksi ja mikä tärkeintä, tutkimuksemme käsittelee tärkeä asia ainutlaatuisella tavalla. Huomioidaan useita rajoituksia, joiden joukossa taannehtivuus Tutkimuksessamme statiinit näytä tarjoavan tilastollisesti merkitsevä eloonjäämishyötyä että yhden muuttujan analyysissä metastaattisessa SCLC. Kuitenkin monimuuttuja asetus keskuudessa hoitoja vain RT näyttää olevan riippumaton prognosticator lisäämiseksi OS. Tietenkin, tutkimukset mahdollisille suunnittelee ja asianmukaisesti sovitettu verrokeilla tarvitaan vahvistamaan meidän tuloksia edullinen vaikutus statiinin hallinnon aikana SCLC. Muut luokat lääkkeitä analysoitu tässä tutkimuksessa ei vahvistanut tuloksia prekliinisten huumeiden repositioning tutkimuksissa aiemmin raportoitu, mikä viittaa siihen, että tulokset lääkkeen repositioning tutkimukset käyttämällä vain prekliinisten tai pieniä määriä sellaisia ​​potilaita tulee hoitaa varoen ennen hakemuksen klinikalla.

tukeminen Information

S1 Taulukko. Suurimmat kliinis ominaisuudet potilaista sai FDA- hyväksyttyjä lääkkeitä eri ei-pahanlaatuisten sairauksien raportoitu olevan potentiaalisia anti-SCLC aktiivisuutta.

Tiedot suluissa ovat sarakkeessa prosenttiosuudet.

ECOG

: Eastern Cooperative Oncology Group suorituskyky asema;

OS

: kokonaiselossaoloaika;

TCA

: trisyklisiä masennuslääkkeitä (klomipramiini),

SSRI

: selektiiviset serotoniinin takaisinoton estäjät;

CEV

: syklofosfamidi, epirubisiini, vinkristiini;

PCI

: ennalta ehkäisevää kraniaalisäteytyksestä;

WBRT

: koko aivojen sädehoito;

ADRA1

: α1-adrenerginen reseptoriantagonistit (doksatsosiini ja pratsosiini).

Doi: 10,1371 /journal.pone.0144797.s001

(PDF)

S2 Taulukko. Jakelu määrätty tutkimus huumeiden mukaan eri linjojen kemoterapian *.

SSRI

: selektiiviset serotoniinin takaisinoton estäjät;

ADRA1

: α1-adrenerginen reseptoriantagonistit (doksatsosiini ja pratsosiini),

TCA

: trisyklisiä masennuslääkkeitä (klomipramiini),

CHT

: kemoterapiaa. Kaksipuoliset log-rank testejä käytettiin yksiulotteista selviytymisen analyysejä. * Ei ollut tietoja, kun kyseessä on 12 potilaiden kemoterapiaa ja 61 potilasta sai oireenmukaista hoitoa.

Doi: 10,1371 /journal.pone.0144797.s002

(PDF) B

Kiitokset

kirjoittajat kiittää potilaiden ja kliinisten ryhmien.

Tutkijat tukivat Lung Cancer Research Scholarship unkarilaisen Society of Pulmonologia 2015 (ZL); ESMO translaatiotutkimuksen Fellowship 2015 (ZL); Janos Bolyai Research Scholarship Unkarin tiedeakatemian (PD).