Krooninen sairaus

tiivistelmä

Background

Yhdysvaltain FDA ja EMA on hyväksynyt seitsemän aineita kohtelu munuaissyövän, perustuu pääosin eroihin ilman taudin etenemistä (PFS). Koska PFS on mielivaltainen päätepiste me arveltu, että analyysi osoittaisi kasvuvauhti kasvainten pysyi vakiona aikaan RECIST määritellyn taudin etenemiseen.

Methods

aiemmin arvioidun kasvun (g ) ja regressio (d) hinnat ja vakaus g käyttäen tiedot vaiheen III tutkimuksessa verrattiin sunitinibia ja interferoni.

tulokset

riittävästi tietoa oli saatavilla ja nopeusvakioista tilastollisesti pätevä 321 374 potilaat satunnaistettiin sunitinibille. Mediaani d on 0 • 0052 päivää

-1; 53 potilasta ei kasvaimen kasvu oli. Mediaani g on 0 • 00082päivä

-1 ja oli stabiili mediaani 275 päivää hoidon, pysyi vakaana yli 300, 600 ja 900 päivää 122, 65 ja 27 potilasta, vastaavasti. Mahdollinen lisäys g saadessaan sunitinibia voitiin havaita vain 18 321 potilasta. Koska mediaani g 0 • 00082päivä

-1 arvioitu mediaaniaika toiseen etenemistä oli sunitinibille jatkui viime RECIST määrittämiä etenemistä oli 7,3 kuukautta. 100, 200, ja 300 päivän kuluttua hoidon aloittamisesta, arviolta 47%, 27%, ja 13% kasvaimen edelleen sunitinibin herkkä ja saattaa selittää RECIST määrittämä vastinetta uuteen TKI.

Johtopäätös

pitkäaikainen vakaus g sunitinibilla viittaa jatkuvaan sunitinibilla pidemmälle RECIST määrittämiä eteneminen voi tarjota hyödyllisiä lopputulokseen. Satunnaistettuja potilailla, joiden sairaus on ”edennyt” on sunitinibia tarvitaan testata tätä hypoteesia.

Citation: Burotto M, Wilkerson J, Stein W, Motzer R, Bates S, Fojo T (2014) jatkaminen Syöpä hoito huolimatta kasvaimen kasvu voi olla arvokas: Sunitinibi munuaissolukarsinoomassa kuin esimerkissä. PLoS ONE 9 (5): e96316. doi: 10,1371 /journal.pone.0096316

Toimittaja: Salomon M. Stemmer, Davidoff Center, Israel

vastaanotettu 11 joulukuuta 2013 mennessä; Hyväksytty: 04 huhtikuu 2014; Julkaistu: 05 toukokuu 2014

Tämä on avoin-yhteys artikkeli, vapaa kaikki tekijänoikeudet, ja saa vapaasti jäljentää, levittää, välittää, modifioitu, rakennettu, tai muuten käyttää kuka tahansa laillista tarkoitusta. Teos on saatavilla Creative Commons CC0 public domain omistautumista.

Rahoitus: Tämä tutkimus tukee Intramural tutkimusohjelma National Institutes of Health, National Cancer Institute, Center for Cancer Research. Rahoittajat ollut mitään roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen.

Kilpailevat edut: RM toimii konsulttina ja /tai neuvonantaja Pfizer ja AVEO onkologian. Tämä ei muuta tekijöiden noudattaminen PLoS One politiikkaa jakaa tietoja ja materiaaleja. Loput kirjoittajat ovat ei eturistiriitoja paljastaa.

Johdanto

Viimeisten seitsemän vuoden aikana Yhdysvaltain elintarvike- ja lääkevirasto (FDA) ja Euroopan lääkeviraston (EMA) ovat hyväksyneet seitsemän aineina kehittyneiden munuaissyövän (RCC). [1] – [6] Viisi näistä aineista kohdistaa VEGF reitti ja kaksi tavoitetta nisäkkään rapamysiinin kohde (mTOR). Saatavuus niin monta aineita tarkoittaa, että metastaattisen RCC on monia eri vaihtoehtoja, joko ensimmäisessä tai toisessa rivin jälkeen etenemistä joka on arvioitava asianmukaisesti.

Response arviointiperusteet kiinteitä kasvaimia (RECIST) arviointikriteerit, usein käyttää ohjeena määrällisesti etenemistä kliinisiin tutkimuksiin, ovat tarjonneet tutkijat kieli kommunikoida kliinisen tutkimuksen tuloksia. [7] Vaikka kasvu summa pisimmän halkaisijan 20% täyttää RECIST kriteerit etenemistä, ei ole kliinistä näyttöä siitä, että tämä määrä on kliinisesti pätevä päätepisteen, jonka pitäisi johtaa muutokseen hoidon. Samoin on puute vankkaa näyttöä tukevat huumeiden kanssa näennäisesti samanlainen kohde, kuten VEGFR, peräkkäin – alueen tarvitsevat tutkimuksessa, koska monet hoitoja hyväksytty RCC on samanlaiset tavoitteet.

Olemme aiemmin osoittaneet, että kasvuvauhti ja regressio kasvainten voidaan määrittää kasvaimen mittauksen aikana saamansa hoidon. [8] – [11] Tässä tutkimuksessa käyttäen tiedot vaiheen III tutkimuksessa, jossa verrattiin sunitinibi ja interferoni, [2] osoitamme vakautta kasvuvauhti hoidon aikana sunitinibilla, ja malli, käyttäen mediaani nopeutta kasvu, odotettavien tulosten jälkeen RECIST määrittämä eteneminen dokumentoidaan. Käyttämällä arvioidut arvot kasvuvauhti RCC ollessaan sunitinibi, osoitamme, että jatkuva sunitinibi voisi olla varteenotettava vaihtoehto seuraavan RECIST määrittämiä edennyt sunitinibia.

Methods

Teimme yksityiskohtaisen analyysi tietojen sunitinibia rekisteröinnistä tutkimus tutkimalla kasvu (g) ​​ja regressio (d) hinnat ja vakaus kasvuvauhti kuin mittana ja ymmärtää resistenssin kehittymistä.

Institutional Review board kaikista osallistuvat keskukset mukana kokeilussa # NCT00083889 hyväksyi alkuperäisen tutkimuksen, ja kaikki potilaat allekirjoittivat tietoon perustuvan suostumuksen. Ennen tämän analyysin potilaan tiedot nimettömiksi ja de-tunnistettu. Sillä analyyseihin tutkimuksessa, anonymisoidaan kasvain mittaustietoja, ilmoittautuminen ja off-tutkimus päivinä, ja kuolinpäivä tietoja annetaan taulukkomuodossa Pfizer, Inc ilman rajoituksia. National Institutes of Health /”National Cancer Institute valtuuttanut tämän analyysin.

Kliininen tutkimus ja tutkimuksen suunnittelu

Tutkimus, kansainvälinen, satunnaistetussa faasin III tutkimuksessa verrattiin sunitinibia ( Sutent®, Pfizer), interferoni alfa (IFN-α). Tulokset sekä yksityiskohtia suunnittelussa tämä tutkimus on aiemmin julkaistu. [2], [12] Kasvaimen mittauksia TT kirjattiin summana pisin halkaisija (LD) kohde vaurioita. Vastaukset ja progressions arvioitiin mukaan Response arviointiperusteet kiinteitä kasvaimia (RECIST 1,0). Kasvuvauhti vakiot johdettu näistä tiedoista on raportoitu, vahvistaa suuremman alentamisen kasvunopeus vakio g, sillä sunitinibin verrattuna saatu IFN-α. [11]

Matemaattinen, data, ja tilastolliset analyysit

Matemaattinen analyysi.

regressio-kasvun yhtälö perustuu oletukseen, että muutos kasvaimen määrä hoidon aikana, ilmoitetaan muutoksella summa LD, tulokset 2 riippumattomien komponenttien prosesseja (molemmat seuraavat ensimmäisen asteen kinetiikka): eksponentiaalinen lasku /regressio, d, ja räjähdysmäinen kasvu /regrowth kasvain, g: [8] – [11]

(1), jossa exp on perusta luonnolliset logaritmit, e = 2,7182 …, ja f (t) on kasvain määrä (f, summa LD) mittauksen hetkellä t (päivää), normalisoitu ( jaettuna) kasvaimen määrä päivinä 0, kun hoito aloitettiin. Hoidon aikana, nopeusvakio d (rappeutuminen, päivinä

-1) luonnehtii eksponentiaalinen lasku /kasvain häviää, ja nopeusvakio g (kasvua päivinä

-1) räjähdysmäinen kasvu /uudelleen kasvuun kasvain.

Kun tiedot osoittavat jatkuvaa laskua alusta alkaen, vain regressio parametri d poikkeaa merkittävästi nollasta kanssa p 0,1, ja Eq (1) Korvataan:

( 2) Samoin kun kasvain mittaukset osoittavat jatkuvan kasvun, vain kasvun parametri g poikkeaa merkittävästi nollasta kanssa p 0,1, joten Eq (1) Korvataan:

(3) B

Lopuksi, nämä nopeusvakiot voidaan ilmaista puoliintumisajat ja kaksinkertaistaa kertaa. Siten regressionopeuden, d, on yhtä kuin ln2 (= 0,693.) Jaettuna aika kuluu taantuu osa kutistua puoleen, vaikka kasvuvauhti, g, on yhtä suuri kuin ln2 jaettuna aika kasvava osa kaksinkertaistaa ( kahdentumisaikoina).

tilastollinen analyysi.

analyysi ja ulostulo luotiin käyttäen Base SAS ja SAS /STAT-ohjelmisto, versio 9.1.3 SAS System for Windows (SAS Institute Inc., Cary , NC). Ei-lineaarinen regressio käyttäen pienimmän neliösumman menetelmää suoritettiin yhtälöiden (1-3) kaikissa potilaan tietuekokonaisuudet ≥2 arvioinneissa [Eq (1) kaikissa potilaan tietuekokonaisuudet ≥3 datapisteitä, yhtälöiden (2-3) in kaikki potilastiedot asettaa kanssa ≥2 datapisteitä. Parametriestimaatit, keskivirheiden, t ja p-arvot olivat tuotos. Malli valinta sovellettiin seuraavassa järjestyksessä tapauksiin, joissa on enemmän kuin kaksi arviointia (merkitsevyystaso asetettiin 0,1): (i) Eq (1) valitaan, jos molemmat parametriestimaatit (g, d) olivat merkittäviä. (Ii) yhtälöiden (2-3), jossa vain yksi parametri (d tai g) oli merkittävä. Jälkimmäisessä yksittäisen parametrin tapauksissa täydentävä parametri mielivaltaisesti asetettu 0. tapauksissa vain kaksi tietojen arvioinnit, parametriestimaatit kaa- valla (2-3) otettiin mukaan vain silloin, kun suhde alusta arvo oli ≤0.80 tai ≥1.20 vastaavasti. Olemme käyttäneet jälkimmäinen analysoitaessa röntgenkuvissa tietoja kiinteiden kasvainten samaan aikaan RECIST korvaukset vaihtelun mittauksia ja väitti, että paradigma täällä.

Tulokset

Tätä analyysiä käytimme sunitinibia tietoja kliinisessä tutkimuksessa että satunnaistettua potilasta saamaan joko sunitinibia tai interferoni alfa (IFN-α), ja jota käytettiin rekisteröinnin tueksi sunitinibin hoitoon RCC. [2] Kolme seitsemänkymmentä neljä potilasta satunnaistettiin saamaan sunitinibia. Riittävät tiedot olivat käytettävissä suorittamaan analyysi 350/374 potilasta satunnaistettiin saamaan sunitinibia. [11] Syyt poissulkemista kaksikymmentäneljä aiheista, koska tiedot olivat seuraavat: yksi ilman tietoja, kuusi vain yksi datapiste ja seitsemäntoista kanssa vain kahteen kohtaan, jotka erosivat alle 20%, ja täten ei olisi met RECIST kriteerit joko etenemistä tai taantumista. Asettaminen merkitys arvioitiin parametrien

P

0,1, luotettavia tuloksia saatiin 321 (91,7%) ja 350 potilasta, joilla data riittää analysointiin. Muissa 29, data ei sovi minkään mallien (p0.10). [11] Histograms kuvaa jakaumat g ja d-arvot ja niiden vastaavat p arvot mittana todennäköisyys regressors esitetään kuvassa 1 (Katso myös File S1).

Vaikka ap arvo 0.1 hyväksyttiin päteväksi tässä analyysissä, itse asiassa kuten voidaan nähdä, ylivoimainen määrä p-arvot olivat huomattavasti alhaisemmat kuin, että osoituksen voimassaolon sopii [mediaani g = 0,00084; mediaani p-arvo g = 0.000047; mediaani d = 0,0050; mediaani p-arvo d = 0.00024]. Huomaa odotettu suuremmasta mediaani d verrattuna mediaani g. Katso myös Tiedosto S1.

Mediaani regressionopeuden vakio oli 0,0052 päivä

-1, ja 53 potilasta ei saatu näyttöä kasvu oli

tutkimuksen aikana

vain regressio . Suurin osa näistä potilaista todennäköisesti lopetettiin lääkehoidon toksisuuden takia tai koska on katsottu, että suurin mahdollinen hyöty olisi saavutettu, mutta voi olla kokenut etenemistä oli ne jatkoivat hoitoa. Mediaani kasvuprosentti 321 potilailla, joilla on voimassa oleva sovitus tietonsa oli +0,00082päivä

-1. [11] Kuvio 2 kuvaa 24 esimerkkejä useita satoja samanlaisia ​​tapauksia, joka on valittu edustamaan otosryhmästä. Kussakin esimerkissä ylempi kaaviossa esitetään havaittu kasvain määrämittaukset saatu kliinisestä tutkijat aikana potilaan osallistuminen kliinisessä tutkimuksessa piirretty mukaan parhaiten sopivan mallin. Haluamme korostaa, että havaitut arvot ovat todellisia arvoja (sum of LD) saatu potilaan ja näytetään määrä kasvaimen suhteessa määrään 1 (yksi) klo ilmoittautuminen. Alempi paneeli Kunkin parin kuvaa sarja arvioita kasvuvauhti vakio, g, arvioitiin käytettävissä olevat tiedot kussakin vaiheessa (eli ensimmäinen laskenta käyttää kolmen ensimmäisen datapistettä, ja jokainen piste tämän jälkeen esittää uuden arvioidun g ja 95% CI, johon on lisätty jokaisen uuden datapisteen). Esimerkit sisältävät tietoja potilaista, jotka saivat hoitoa pitkään, jolloin yksi arvostaa vakautta kasvuvauhti vakiona. Huomaa, miten tietyllä potilaalla ylimääräisinä kohdat symbolit ja niiden luottamusväli pysyvät pääosin ennallaan, ja päällekkäisyyttä, tämä huolimatta herkkyys Y-akselit. Todellakin, kun mediaani oli 117 päivää (mediaani 4 datapistettä) voisimme saadaan arvio g kullekin potilaalle, joka ei ollut tilastollisesti erilainen kuin arvoa koko datajoukon. Tämä tulos ei ollut odottamatonta, kun otetaan väli arviointeja. Tärkeää on, kun tämä tilastollisesti pätevä arvo oli saavutettu, pysyi vakaana mediaani 275 päivää, pysyi vakaana yli 300, 600 ja 900 päivää 122, 65 ja 27 potilasta, joilla tietoja, kunnes nämä ajankohtina. Ehdotus siitä mahdollisesta lisäämisestä kasvuvauhti taas sunitinibille annettiin voitaisiin visuaalisesti havaittavissa vain 18 321 potilasta. Tämä tulos on kuvattu kuviossa 3, joka piirtää sarja- arvioitu kasvu nopeusvakioista aika 234 tapauksia, joissa molemmat arvion g saatiin (p 0 · 10) ja oli kolme tai useampia datapisteitä – se ei sisällä viisikymmentäkolme potilaille, joille ag ei ​​voitu määrittää, eikä 34 potilaalla kolme tai vähemmän datapistettä. Kuten voidaan nähdä, kasvua kasvuvauhti (g) harvoin ja ei ilmaantunut useammin ajan – nuolet osoittavat esimerkkejä

jotkut

niistä, joille oli jonkin verran näyttöä ehdottaa lisätä tai kiihtyvyys. Pohjapaneelin Kuvio 3 esittää neljä esimerkkiä, joissa kasvuvauhti (g) mahdollisesti kasvaa. Nämä tulokset korostavat sitä, että vaikka kasvaimia useimmilla potilailla oli kasvaa, vaikkakin vaihtelevalla hinnat saadessaan sunitinibia, kasvuluvut suuri osa oli vakio ja ei kasva. Joilla ei ole mitään todisteita tällaisen korotuksen, voidaan sitten arvioida, kuinka kauan se olisi otettu ”on-sunitinibia rate” saavuttaa arvon 1,2-kertaisesti yli joka on mitattu jossain vaiheessa –

vähimmäismäärä

määrä kasvu tarvitaan saada taudin etenemiseen mukaan RECIST kriteerit. Mediaani kasvuvauhti 0,00082päivä

-1 arvioitu aika toiseen etenemistä, näkökulmasta ensimmäisen etenemisen, olisi ollut vähintään 7,3 kuukautta. [Ln 1 · 2 /+0,00082päivä

-1 = 0,1823 /+0,00082päivä

-1 = 222 päivää = 7,3 kuukautta]. Ja tämä on se arvio ajasta, joka kuluu ennen RECIST etenemistä olisi sai tarjotaan jatkuva sunitinibin on siedettävä. Tätä arvoa voidaan verrata tuloksia, jotka on saavutettu käytetyt aineet toisella rivillä, kuten on esitetty taulukossa 1.

Suurin osa potilaista satunnaistettiin sunitinibille ollut mitään todisteita kiihtynyt kasvuvauhti satojen päivää. Suurin osa oli vakaan kasvuvauhdin kuten yllä; Joillakin oli vain todisteita kasvaimen taantumisesta, mutta jotka eivät selviä. Kussakin esimerkissä ylempi kaaviossa esitetään havaittu kasvain määrämittaukset saatu kliinisestä tutkijat aikana potilaan osallistuminen kliinisessä tutkimuksessa sekä ennustetut arvot parhaiten sopiva malli. Alempi paneeli kunkin parin kuvaa kasvuvauhti vakio, g, lasketaan kerättyjen tietojen asti että vaiheessa osoittaa sarja laskelmat tästä arvosta. Ensimmäinen laskenta tapahtuu kun kolme datapistettä oli saatu, ja jokainen piste tämän jälkeen kuvaa arvion ja 95%: n luottamusväli kasvu vakiona koska jokainen uusi datapiste saadaan.

Kasvaimen kasvu jatkui vakaana ylivoimainen enemmistö. Punaiset nuolet osoittavat esimerkkejä joidenkin 18, joille oli lisäystä. Neljä näistä esitetään pohjalevy.

Lopuksi käyttäen mediaani arvioitu kasvu (g) ​​ja regressio (d) nopeusvakioista voidaan piirtää teoreettinen käyriä kuvaavat kasvainten määrän ajan myötä kuvassa 4. vihreä käyrä on kliinisesti havaittu kasvain mittaus (summa LD), joka koostuu herkkä kasvain määrä, joka taantuu (tai lahoavaa, musta viiva) ja kestävä kasvain määrä, joka kasvaa (punainen viiva). [8] – [11] Näin voidaan arvioida osa kasvain tiettynä ajankohtana edelleen herkkä hoito, jota annetaan (sininen viiva): Kuten voidaan nähdä 100, 200 ja 300 päivän kuluttua hoidon aloittamisesta arviolta 47%, 27% ja 13% kasvaimen on edelleen herkkä sunitinibille. Niinpä potilailla, jotka lopettaa sunitinibia ennen päivää 300 muusta syystä kuin etenevä sairaus ja saada uuden hoidon, kasvain kutistuminen ei voida pitää yksiselitteisesti todisteita kuin ristiresistenssiä. Loput herkkä osa voi johtaa riittävän kutistuminen saada tavoitteeksi tai vähäinen vaste ja on kuvattu mitattavissa kutistu vesiputous juoni. Mutta kuten kuvio 4 esittää, tämä tulos voisi olla yksinkertaisesti seurausta jäljellä herkkä kasvain.

Jos hoito lopetetaan ennenaikaisesti muusta syystä kuin etenevä sairaus, kasvaimen kutistuminen toisella rivillä toiminto ei ole osoitus ei-ristiresistenssiä, koska kaikkia herkkä kasvain on tapettu. Käyrä kuvaa käyrät piirretään mediaani g (0,00084) ja d (0,0050) arvot kaikille potilaille kirjoilla sunitnib käsivarteen tutkimuksen ja osoittaa: (a) todellinen kasvain mittaukset summa LD (vihreä viiva); (B) vähentää asteittain osa kasvain, joka on herkkä hoito (musta viiva); (C) asteittainen kasvu osa kasvaimen suhteellisen resistenttejä (punainen viiva); ja (d) osa jäljellä kasvain, joka on edelleen herkkä hoito, joka on annettu (sininen viiva). Olivat hoito lopetetaan ennen kuin kaikki kasvain herkkiä että hoito on poistettu, kasvaimen kutistuminen voi tapahtua vaikka uusi hoito ei ”erilainen”.

Keskustelu

tuloksista kertomuksen analyysi kasvuvauhti munuaissolukarsinooma (RCC), kun sunitinibille annettiin. Olemme aiemmin raportoitu, että verrattuna interferoni alfa, sunitinibin pystyi vähentää tehokkaasti kasvuvauhti munuaissyövän ja että tämä vähennys korreloi paremmin etenemisestä vapaa ja yleistä eloonjäämistä ja todennäköisesti vastuussa parempaa tehoa sunitinibin. [11] Mutta koska sunitinibille ei hävittää kaikki kasvaimet, tauti uusiutuu lopulta todennäköisenä. Osoitamme tässä pitkäaikainen vakaus kasvuvauhti RCC kun Sunitinibin annettiin ja tehdä ennusteita siitä, miten tehokkaasti jatkoi sunitinibille hoito saattaa olla. Uskomme tulokset osoittavat, että esto myrkyllisyys, jatkoi sunitinibille jälkeen RECIST kriteerit etenemisen voisi tarjota hyödyllisiä lopputulokseen. Nämä analyysit viittaavat siihen, että satunnaistettua tutkimusta arvioitaessa arvo pelastaa hoitoihin, joiden RCC on täyttänyt taudin etenemisen kriteerit sunitinibille tai vastaavan tehokas aine olisi harkittava varren, joka jatkuu sunitinibi tai vastaavasti tehokas aine testata mahdollisuutta, että hoidon jatkuessa saattaa olla tai enemmän hyötyä kuin siirrytään pelastus hoito. Nykyään monet pitävät axitinib kuin tavanomaista hoitoa toisen rivin RCC, joka perustuu satunnaistetussa tutkimuksessa, jossa verrattiin sorafenibi kanssa axitinib toissijaisena hoitona. [13] Tässä tutkimuksessa PFS oli 6,7 ja 4,7 kuukautta axitinib ja sorafenibia varsi, vastaavasti (P ​​ 0,0001). Sekä FDA ja EMA hyväksyi axitinib kuin toinen rivi vaihtoehto perustuu näihin tuloksiin. Päivitetty tämän kokeen tuloksista ei löytänyt tilastollisesti merkitsevä ero OS. [14]

etenemisestä vapaa elinaika, yhä useammin päätepisteen rekisteröinnissä tutkimuksissa oletetaan johtuvan lääkkeen tehoa. Mukaan RECIST kriteerit, eteneminen saavutetaan, kun määrä kasvain ylittää arvon 20% yli aallonpohja. Potilaiden, joille regressio tapahtuu, PFS tapahtuu sen jälkeen alkuperäisen laskun kasvaimen määrä saavuttaa aallonpohjan ja sitten kasvaa 20%. Käyttö PFS korvikkeena eloonjäämiseen on ollut kiistanalainen päätepisteen, joka on keskusteltu perusteellisesti. [15], [16] Sen sijaan taustalla oletetaan, että 20% etenemisen kriteeri osoittaa lääkeresistenssin ja hoidon epäonnistumisen on saanut vähemmän valvontaa. [16] – [19] Jos edustaja ei hävittämisessä kasvain vaan oli jatkuvasti hidastaa kasvaimen kasvua ja samalla annetaan, 20%: iin voisi edustaa keinotekoinen raja – varsinkin, jos muuta hoitoa voidaan saada aikaan parannuskeinoa.

Estimoimalla kasvu (g) ​​ja regressio (d) nopeusvakioista pystymme leikellä osaksi regressio ja regrowth komponentit yleisesti kirjattu havainto aluksi kasvainregressio että päästyään pohjalukema on seuraa regrowth kasvain. Näin voimme ennustaa tulevia tuloksia. Useimmissa tapauksissa kasvain, joka kasvaa ei ole

täysin vastustuskykyisiä

terapiaan, mutta vain

suhteellisen resistenttejä

koska annettu hoito oli jo vaikutusta, joka ilmenee kasvun hidastuminen . Lisäksi, kuten kuviossa 4 näkyy, herkkä jae lopulta käytännössä eliminoitu ja vain tämä suhteellisen resistenttejä jae pysyy. Tärkeää on, että tietoja täällä, ja todellakin muiden maligniteettien jotka olemme tutkineet (julkaisemattomat havainnot) osoittavat, että kasvuvauhti tämän suhteellisen resistenttejä kasvain useimmilla potilailla pysyy vakiona ilman merkkejä kiihtyvyys. Haluamme huomata tässä, että me keskitytään kasvuvauhti eikä absoluuttinen kasvaimen määrän. Toisin sanoen, kun kasvain, joka on mitattava kolmen kuukauden välein voi kasvaa tasaisella nopeudella 1-2 ja 4-8 ja 16 ”määrää kasvain” ja niin edelleen – kaksinkertaistaminen kolmen kuukauden välein – absoluuttista lisäystä kasvaimen määrä on ilmeisesti tulossa suurempi ajan mittaan. Mutta tehokas lääke voivat pidentää kaksinkertaistaa aikaa kuusi kuukautta. Se on pysyvyyden kasvuvauhti, joka mahdollistaa yhden ennustaa, mitä seuraavaksi määrät (mittaukset) on (32 ja 64 edellä olevassa esimerkissä). Toinen ekstrapolointi sallima tämä pysyvyys on, että voimme ennustaa, milloin 120% uuden perustason tapahtuisi – toisin sanoen, kun toinen RECIST etenemistä olisi maalin.

meidän pitäisi olla yllättyneitä näkökulmasta solun biologia, että kasvu pysyy vakiona? Haluamme väittävät mitään, koska tämä määrä riippuu monista muuttujista eikä vain yksi, ja niin kauan kuin tuumori on elossa hoito, ei ole mitään erityistä säilyä nopeampaan kasvua. Myös monet tekijät todennäköisesti vaikuttavat kasvuvauhti on epätodennäköistä muutos vain yksi olisi juurikaan vaikutusta kasvuvauhti.

Vaikka on tavallista suorittaa kliinisiä kokeita toisessa ja seuraavissa linjat hoidon että verrata tietty hoito toista tai lumelääkettä, se on harvinaista sisällyttää käsi, joka jatkuu terapian johon etenemiseen on juuri sijoitettiin. Seuraus termin etenemistä on, että hoidon epäonnistuminen on nyt tapahtunut ja eteneminen tapahtuu jälleen nopeasti, jos hoito ei ole muuttunut. Lisäksi käytäntö ympäristössä, potilaat haluavat siirtyä seuraavaan terapian että he toivovat saattavat parantaa niitä heidän syöpä. Mutta koska suurin osa meidän hoitojen metastasoineeseen kiinteitä kasvaimia eivät ole parantava mutta vain pidentää elämää, paradigman joka näyttää hallinnoida eniten kasvua viivyttäminen hoito olisi tutkittava. Olettaen hoito on siedettävä ja että se on hidastunut kasvu merkittävästi, jatkamista tällaisen hoidon tulisi olla vaihtoehto. Tässä yhteydessä ennustetun PFS 7,3 kuukauden jatkui sunitinibilla olisi pätevä hoitovaihtoehto, kilpailukykyinen nykyisen toisen linjan vaihtoehtoja, jotka on koottu taulukkoon 1.

Haluamme myös lisätä, että vaikka tämä analyysi on keskitytty sunitinibi uskomme samanlainen analyysi muiden tyrosiinikinaasiestäjiksi kohdistaminen VEGFR johtaisi samaan johtopäätökseen. Ja koska rajoitukset kehitysmaissa, joissa pääsy kaikkiin lääkkeitä ei ehkä ole mahdollista tai edullinen, paradigman muutos, joka tarjoaa jatkuvalle tehokas aine olisi tervetullut strategia. [20]

Lopuksi haluaisimme todeta, että paradigma hoidon jatkamisen jälkeen ”RECIST etenemisen” on tutkittu muissa kasvaimissa. Esimerkiksi bevasitsumabi ja trastutsumabi ovat osoittaneet tehoa ”etenemisen jälkeen” in metastasoituneen kolorektaalisyövän ja rintasyövän vastaavasti. [21], [22] Vaikka retrospektiivinen analyysi potilaille, joiden kasvaimet olivat edenneet samalla hoidettiin monoterapialla erlotinibin, tyrosiinikinaasi-inhibiittoria käytetään ei-pienisoluinen keuhkosyöpä, on kuvattu hyöty jatkui erlotinibin kemoterapian kanssa. [23] Lisäksi meneillään kliiniset kokeet crizotinib, joka on ALK estäjä, virallisesti testaa toteaminen alustavan raportin, joka väitti esitutkimus- ja arvo jatkoivat crizotinib hallinnon. [24] Lopuksi III-vaiheen tutkimuksessa metastasoituneen ruuansulatuskanavan tukikudosten kasvaimet (GIST), joiden sairaus oli edennyt imatinibihoidon tai sunitinibia osoitti hyötyä, kun kasvaimia uudelleen altistettiin imatinibin. [25] Analyysi tukee Näissä kliinisissä tutkimuksissa ja puolestaan ​​tarjoaa mahdollisen keinon rationaalisesti valitsemiseksi potilaiden todennäköisimmin hyötyvät jatkamisesta tietyn terapian.

Yhteenvetona esitämme näyttöä siitä, että kasvu RCC sunitinibilla hoidetuilla pysyy vakaana hyvin pitkiä aikoja ja ennustamme, että lääke voisi osoittaa tehoa, jos jatketaan yli RECIST määrittämiä etenemistä. Väitämme, että jatkaminen tehokas hoito kuten sunitinibi, jota monet pitävät paras ensimmäinen rivi vaihtoehto RCC, voi olla tehokas ja mahdollisesti tehokkain ”toisen linjan” vaihtoehto. Puuttuvat parantava hoitoja useimmille kiinteitä kasvaimia, jotka ovat metastasized, tavoitteenamme on pidentää elämää mahdollisimman pitkään. Tämä tavoite voidaan hyvinkin saavuttaa parhaiten ei muuttamalla hoitoa, mutta jatkamalla sellaiseen hoitoon, jota vähentää kasvuvauhti huolimatta Todisteita siitä, että kasvain taakka.

tukeminen Information

Tiedosto S1.

Sillä 24 tapauksissa näkyvissä, seuraavat diagnostiset tontit ovat peräisin proc NLIN: histogrammi raaka jäännösten, histogrammi projisoidun jäännösten, kuvaaja havaittiin versus ennustetut arvot, raaka ja ennakoitua jäännösten vs. ennustearvot, standardoitu raaka ja ennakoitua jäännösten vs. ennustearvot, raaka jäljellä odotus vs. ennustearvot, standardoitu raaka ja ennakoitua jäännösten vs. sivuaa vipuvaikutus, standardoitu raaka ja ennakoitua jäännösten vs. Jacobin vipuvaikutus, rasiakuvaajan raaka ja ennakoitua jäännökset, vipuvaikutusta käyrä sivuaa ja Jacobin hyödyntää vs. havainto numero, kuvaaja paikallinen vaikutus vs. havainto numero, ja juoni raaka ja ennakoitua jäännösten ajan funktiona. Näistä tontteja voidaan tutkia malli on hyvä istuvuus tavoilla kuten: jäännösten näyttävät satunnaisesti jakautuneet (ei-kuviollinen) poikki nolla linjaa, juoni havaittu versus ennustetut arvot on tiiviisti ja tasaisesti jakautunut ympäri linja piirretään joka on kaltevuus 1, ja puute havaintojen osoittaa Super vipuvaikutus, tai vipuvaikutusta arvo ylittää 1 Lisäksi, sekä raaka ja ennakoitua jäämät näkyvät käyttö tavallisten (raaka) jäännökset (e = havaittu ennustettu) diagnostiikka epälineaarinen malli, joka on luontaisesti epälineaarinen voi olla harhaanjohtavaa, koska jäännösten ottaa nonzero keinoin ja eri varianssit. Ennustettu jäämät (Cook ja Tsai, 1985) näiden puutteiden korjaamiseksi, koska ne ovat nolla keinot ja ovat korreloimattomia kanssa ennustearvot.

Doi: 10,1371 /journal.pone.0096316.s001

(TIF) B