Krooninen sairaus

tiivistelmä

Background

Neoadjuvant kemosädehoidon (CRT ) ja sen jälkeen kirurginen resektio on tavallinen hoito paikallisesti edennyt peräsuolen syöpä, vaikka täydellinen kasvaimen patologinen regressio saavutetaan vain korkeintaan 30%: ssa tapauksista. Kliinis ja molekyylitason ennustava kerrostuminen potilaalla on kehittynyt peräsuolen syöpä puuttuu edelleen. Täällä, c-Met ja YKL-40 on tutkittu otaksuttu ennustavia CRT vasteen peräsuolen syöpä, koska niiden raportoitu osallistumista chemoradioresistance eri kiinteitä kasvaimia.

Materiaalit ja menetelmät

multisentrinen tutkimuksen tarkoituksena oli arvioida sitä, miten c-Met ja YKL-40 ilmentyminen ennustamisessa chemoradioresistance ja korreloida kliinisten ja patologisten ominaisuuksien kanssa CRT vastausta. Immunohistokemia ja fluoresoiva in situ -hybridisaatio C-Met tehtiin 81 peräsuolisyövän koepalat potilailla oli paikallisesti levinnyt peräsuolen adenokarsinooma. Kaikki potilaat saivat standardin (50,4 gy 28 jakeet + samanaikainen kapesitabiinin 825 mg /m

2) neoadjuvant CRT tai XELOXART protokollaa. CRT vaste dokumentoitu kirurgisen resektion näytteitä ja kirjataan kasvaimen regressio arvosana (TRG) mukaan Mandard kriteerit.

Tulokset

Merkittävä korrelaatio c-Met ja YKL-40 ilmentyminen havaittiin (R = 0,43). Ilmaisut c-Met ja YKL-40 olivat molemmat merkittävästi yhteydessä puute täydellinen vaste (86% ja 87% c-Met ja YKL-40 positiivisia tapauksia, p 0,01 ja p = 0,006, tässä järjestyksessä). Kolmekymmentä 32 koepaloja koekspressoivan molemmat markkerit oli osittainen tai poissa tuumorivaste (TRG 2-5), vahvistamalla niiden positiivinen ennustearvo (94%). Yksinomainen ennustava merkitys YKL-40 ja c-Met: vahvistettiin käyttäen monimuuttuja-analyysin (p = 0,004 ja p = 0,007 varten YKL-40 ja c-Met, vastaavasti). TRG oli ainoa morfologiset parametrin yhteydessä huonoon tulokseen.

Johtopäätös

c-Met ja YKL-40 ilme on luotettava ennustaja osittaisen /poissa vaste neoadjuvant CRT peräsuolen syöpä. Täsmähoitoihin protokollia voitaisiin hyödyntää ennakkoarvioinnit c-MET ja YKL-40 ekspressiotasot lisätä terapeuttista tehoa.

Citation: Senetta R, Duregon E, Sonetto C, Spadi R, Mistrangelo M, Racca P, et ai. (2015) YKL-40 /c-Met ilmentäminen peräsuolisyövän Biopsies ennustaa kasvainregressio seuraavat Neoadjuvant kemosädehoito: Multi-Institutional Study. PLoS ONE 10 (4): e0123759. doi: 10,1371 /journal.pone.0123759

Academic Editor: Jose G. Trevino, University of Florida, Yhdysvallat |

vastaanotettu 16. lokakuuta 2014; Hyväksytty: 21. 2015 Julkaistu: 15 huhtikuu 2015

Copyright: © 2015 Senetta et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään

Data Saatavuus: kaikki asiaankuuluvat tiedot ovat paperi.

Rahoitus: RS on saanut apurahoja FIRC (Fondazione Italiana per la Ricerca sul Cancro). Rahoittaja ei ollut roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen.

Kilpailevat edut: Kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.

Taustaa

Neoadjuvant kemosädehoito (CRT) ja sen jälkeen kirurginen resektio periaatteen mukaisesti koko mesorectal leikkaaminen on tavallinen hoito paikallisesti levinnyt puolivälissä tai matala peräsuolen syöpä eli T3-T4 vaurioita ja /tai läsnäolon epäillään alueellisten metastaattinen imusolmukkeiden [1-4]. Tämä lähestymistapa, joka mahdollistaa korkeat kasvaimen resectability ja sulkijalihaksen säästävien menetelmien [5], määrittää kasvaimen downstaging vuonna 28-62% [5,6] tällaisista tapauksista ja parantaa paikallisen ohjauksen [7]. Kuitenkin riippumatta kasvaimen vaiheen, hoitovaste on hyvin heterogeeninen, koska täydellinen kasvaimen patologinen regressio saavutetaan 10-30%: ssa tapauksista [6,8] ja monet peräsuolen syöpä potilaat ovat resistenttejä preoperative CRT [9]. Siksi ennustaminen neoadjuvant CRT vastaus voi sallia järkevämpi valinta potilaille, jotka todennäköisimmin hyötyvät tästä hoitoa. Kahden viime vuosikymmenen aikana monet kliiniset, säteily- ja morfologiset [10-13] parametrit, sekä molekyylimarkkereina [14-21], on tutkittu. Valitettavasti paneeli markkereita tai geenin luokittelija, joka on hyödyllistä ennustettaessa neoadjuvant CRT vastausta ei ole vielä vahvistettu, ja laaja kliininen validointi tarvitaan vielä [18,22-27]. Mahdollisista markkereita, glykoproteiinia YKL-40 [28], ja onkogeeni c-Met: reseptorityrosiinikinaasia ovat ennustavia ja kemo- ja radioresistance liittyviä markkereita [29-34] ja ovat ehdokkaita täsmähoitoihin [28,29,31,32 , 35-42]. Lisäksi c-Met-inhibiittorit olivat osoitettu lisäävän kasvainsolujen radioherkkyyttä, parantaa kykyä säteilyn estää kasvaimen kasvua ja invasiivisuus vuonna tuumoriksenografteissa ja

in vitro

[30,37,40]. Samoin yhdistelmä sädehoidon ja neutraloivat YKL-40-vasta-aineita osoittivat synergistisen vaikutuksen tuumorin vaskularisaatio ja etenemisen

in vivo

malleissa glioblastoma [34]. Kuitenkin, niiden rooli ennakoivaa markkereita ei ole vielä testattu peräsuolen syöpä. Siksi multisentrinen Tutkimuksen tavoitteena oli arvioida rooli c-Met ja YKL-40 ennustamisessa kemo- ja radioresistance suunniteltiin 81 potilailla, joilla on paikallisesti edennyt peräsuolen adenokarsinooma.

Tässä osoitamme, että a) c- Met ja YKL-40 ovat riippumattomia ennustajia huono vaste CRT ja b) kasvaimen regressio grade (TRG), mutta kumpikaan c-Met eikä YKL-40, on ainoa ennustetekijöiden markkeri lyhyempiä yleistä ja tautien selviytymistä.

Materiaalit ja menetelmät

Kotelot kokoelma

kahdeksankymmentäyksi peräsuolen syövän esikäsittelyyn endoskooppinen koepaloja ja niiden yhteensovitettujen kirurgisista näytteistä haettiin peräkkäisen ikäluokat arkistoista patologian osastojen kolmen italialaisen toimielinten välisen tammikuussa 2006 ja joulukuu 2012: University of Torino Città della Salute e della Scienza (Molinette) sairaalan Torino (46 tapausta); San Luigi sairaalan Orbassano (16 tapausta); ja Institute for Cancer Research and Treatment of Candiolo (19 tapausta). Kaikilla potilailla oli paikallisesti edennyt peräsuolen adenokarsinooma oikeutettuja neoadjuvant CRT (CT3-T4 vaihe). Viisikymmentä potilasta (63%) sai CRT standardin mukaisesti kapesitabiinia hoito (50,4 Gy 28 jakeet + samanaikainen kapesitabiinin 825 mg /m

2), kun taas loput 30 potilasta (37%) koki XELOXART tutkimuksessa (50 , 4 Gy 28 jakeet + kapesitabiini 825 mg /m

2 + Oksaliplatiini 60 mg) [4]. CRT suorittaneita oli 92,5% (75/81 potilasta). Kuusi potilaista lopetti hoidon takia maha tai ihon myrkyllisyyteen ja niiden joukossa, 3 potilasta valmistunut vasta kolmen ensimmäisen viikon hoidon. Kaikissa tapauksissa leikkausta suunniteltiin ja 6-8 viikon kuluttua loppuun CRT. Tutkimus toimitettiin ja hyväksyttiin Ethic Institutional Review Board for ”Biobanking ja käyttö ihmisen kudoksia kokeellisiin tutkimuksiin” Pathology yksikön Azienda Ospedaliera Città della Salute e della Scienza di Torino, Torino, Italia. Projekti tuotti sanallinen eikä kirjallinen lupa potilailta johtuen takautuva Tutkimuksen lähestymistapa, joka ei ollut vaikutusta niiden käsittelyä. Kaikki tapaukset olivat anonyymisti kirjattiin. Institutionaalinen Review Board hyväksyi tämän lupamenettelyssä.

histopatologisissa

Kaikki hematoksyliinillä ja eosiinilla (H 25% 100 elinkykyistä solua) tai positiivisia ( = 25% 100 elinkykyistä solua). Verisuoni- invaasiota ei joukossa histopatologinen parametrit analysoitiin koska biopsianäytteissä ovat yleensä pinnallisia ja pienikokoisia ja siksi pidetään huonosti luotettavana läsnäolon neoplastisten veritulppien. Vastauksena neoadjuvantti- CRT perustettiin histopatologinen tutkimus kirurgisesti resektoitiin peräsuolen yksilöitä käyttämällä kasvaimen regressio arvosana (TRG), mukaan Mandard kriteerien [43], joka on luokiteltu viiteen vuosiluokat TRG1 (täydellinen regressio) ja TRG5 (no regressio) läsnäolon perusteella jäljellä syöpäsolujen ja siitä, missä määrin fibroottisten muutoksia. Yksinkertaistaa analyysi, täydellinen kasvaimen vaste (TRG1) verrattiin osittaisen /poissa vaste (TRG2-5).

immunohistokemia

Immunohistokemia suoritettiin kaikissa mutta viisi tapausta esikäsittely koepaloja , joka oli riittämätön kudosta peräsuolen koepala. Resektoitiin kirurgisista näytteistä, jonka jäljellä oleva syöpä (TRG2-5) analysoitiin samoin. Kolme ìm paksu sarja parafiinileikkeillä kunkin tapauksen käsiteltiin immunohistokemiallisesti käyttämällä automatisoitua immunostainer (Ventana BenchMark Autostaineriin, Ventana Medical Systems, Tucson, AZ, USA) vasta-aineilla YKL-40 (Quidel Corporation, San Diego, CA, USA, kani polyklonaaliset, laimennettu 1/400) ja c-Met (Abcam PLC, Cambridge, Iso-Britannia, kanin polyklonaalinen, laimennettu 1: 200). Antigeeni retriewal vaihe sisältyy automaattinen ohjelma. Biotiiniligandi-free, dekstraani ketjun perustuva havaitsemisjärjestelmä (EnVysion, Dako, Carpinteria, CA, USA) ja diaminobentsidiini (Ventana Medical Systems, Tucson, AZ, USA) käytettiin kromogeenin, standardimenetelmien mukaisesti. Neoplastiset kudokset kootaan kudossiruina ilman ensisijainen vasta-aine ja IgG-Hyväksytty seerumia ja käytettiin positiivisina ja negatiivisina kontrolleina.

Värjäys tulkinta ja pisteytysjärjestelmä

Kaikki immuno- diat analysoitiin erikseen RS, AC ja PC, jotka olivat sokaissut kliinisten tietojen. YKL-40 ja C-Met värjäytyminen arvioitiin sekä kategorisena (negatiivinen tai positiivinen, jos läsnä on vähintään 1% neoplastisten solujen) ja jatkuvia muuttujia (pisteytetään useita positiivisia kasvainsoluja). Kun positiiviset, solut oli kohtuullisesta voimakkaaseen sytoplasman reaktiivisuus molempien vasta-aineita. Kun on olemassa ristiriitaisuuksia, dioja tarkistettiin käyttäen multihead mikroskoopilla, ja päästiin.

c-Met Fluoresoiva in situ hybridisaatio (FISH) analyysi

c-Met FISH-analyysi suoritettiin käyttäen koetin seokset asettaa, MET /CEP7 (Abbott Molecular, Des Plaines, IL, USA), kaikkiaan koepaloja positiivisen c-Met immunovärjäyksellä. FISH kokeet suoritettiin valmistajan ohjeiden seuraavasti: 10 ui koetinta seosta levitettiin jokaiseen dia, joka oli heti peitettiin peitelasi ja sinetöity kumi sementtiä. Objektilasit perusteellisesti yhteistyössä denaturoitu Hybrite System (Vysis, Downers Grove, IL, USA) 73 ° C: ssa 3 minuuttia ja hybridisoitiin yön yli 37 ° C: ssa. Jälkeinen hybridisaatio pesu suoritettiin 2xSSC-0,3% NP-40: stä 73 ° C: ssa 3 minuutin ajan. Sitten kalvot poistettiin vesi ja vastavärjättiin DAPI I (4,6-diamidine-2-phenylindol, Vysis, Downers Grove, IL, USA). Automaattisen skannauksen station, MethaSystems (Carl Zeiss MetaSystems Gbmh, Altlußheim, Saksa), joka on varustettu AxioImager-Z1 epifluoresenssimikroskoopilla käytettiin määrittämään c-Met-geeni tila. Kasvain alueilla, joilla on korkea signaalin laatu ja hyvä ytimet säilyttäminen arvioitiin. Nämä alueet olivat skannataan automaattisesti, ja 10 erilaista peräkkäistä polttotasojen tehtiin kullekin FISH signaalin yhdeksi kaksiulotteisesta kuvan. Perinteisten käsittelyssä automaattisesti hankitut kuvat siirrettiin Isis ohjelmisto (Carl Zeiss MetaSystems Gbmh, Altlußheim, Saksa) ja tallennetaan omistettu tiedostojen. FISH Aineisto analysoitiin aikaisemmin kuvatulla perusteita, mukaan Capuzzo et

al

. [44].

Tilastollinen analyysi

väliset korrelaatiot YKL-40 ja c-Met-vasta-aineita tehtiin käyttämällä Chi-neliö testi ja kaksisuuntaista Spearmanin testiä, jos se katsotaan kategorisesti tai jatkuvia muuttujia, vastaavasti . Kliinis-patologinen parametrit univariate analyyseja määrittämään ennustavia vastaus CRT mukana kasvaimen, apoptoosin, YKL-40 ja C-Met värjäyskuviot. Fisherin tai Chi-square testejä käytettiin. Kaikki parametrit yhden muuttujan analyysiin, jolla on merkittävä vaikutus ennustamiseen CRT vastausta harkittiin Monimuuttuja-analyysissä käytetty Cox suhteellista riskin malliin. Analysoida ennustetekijöiden vaikutuksia kaikkien patologisten muuttujien katsoi, yksiulotteista kokonaiselinaika analyysi perustui Kaplan-Meier tuote raja arvio selviytymisen jakelun. Mukauttamaton erot eloonjäämiskäyrien testattiin käyttäen log-rank-testi. Kaikki testit suoritettiin käyttäen Statistical Package for Social Sciences versio 17 (SPSS Inc., Chicago, IL, USA). Merkitsevyystasolla p 0,05 käytettiin.

Tulokset

1) kliinis tiedot ja patologinen tuumorivaste arvioitu Mandard TRG

Tärkein kliiniset ja patologiset ominaisuudet joukko 81 tapausta on koottu taulukkoon 1.

mukaan TNM pysähdyspaikan, 20 tapausta (25%) oli post-CRT patologinen T vaiheessa ypT0, 4 tapausta (5%) oli ypT1, 20 tapausta oli (25%) ypT2, 35 tapausta oli (43%) ypT3 ja 2 tapausta oli (2%) ypT4. Imusolmukemetastaaseja havaittiin 22 tapauksessa (27%). Kliinisen T vaiheessa (CT) saatiin 74 tapauksessa (91%), ja T-downstaging jälkeen RCT havaittiin 48 (65%) niistä. Soveltamalla Mandard kriteerit määritellä TRG, 20 tapauksessa (25%) oli täydellinen patologinen kasvaimen vaste neoadjuvant CRT (TRG1-ypT0) on kirurgisesti resekoituun peräsuolen yksilöitä. Muissa 61 potilasta (75%), osittainen tai poissa tuumorivaste havaittiin, jossa on 16 tapauksessa (20%) on luokiteltu TRG2, 22 tapausta (27%) on luokiteltu TRG3, 21 tapausta (26%) on luokiteltu TRG4 ja 2 tapausta (2%) luokiteltu TRG5 (kuvio 1).

jakelu täydellinen (TRG1)

versus

osittaisen vasteen (TRG2-5) oli samanlainen molemmissa alaryhmissä hoidon (RT + kapesitabiinin tai XELOXART protokolla).

2) immunohistokemiaallisesti YKL-40 ja c-Met, FISH analyysit ja kliinis korreloi

Kaiken YKL-40 kasvain ilmentymistä havaittiin 47 (62%) tapauksista, joissa on kohtalainen tai voimakas immuunivärjäystä sijaittava sytoplasman neoplastisten solujen (kuvio 2A ja 2B), kun taas neljäkymmentäkolme (56%) tapauksista oli positiivinen c-Met kanssa kohtalaista tai voimakasta soluliman reaktiivisuus ( kuvio 2A ja 2C).

sekä YKL-40 ja c-Met kasvain ilmentyminen säilyy resektoidun peräsuolen yksilöitä mukaan niiden ilmaisun endoskooppinen koepaloja. c-Met FISH-analyysi suoritettiin kaikissa 43 c-Met-positiivisia tapauksia. Ei c-Met geenimonistuksen havaittiin, kun taas yhdeksän (21%) tapauksista osoitti matala /korkea geeni polisomy (kuvio 2D). Ekspression YKL-40 ja c-Met: korreloi merkitsevästi, kun sitä tarkastellaan sekä jatkuvia muuttujia (r = 0,43 ja p = 0,001) ja luokan muuttujat (χ

2 = 6,96; p = 0,01). YKL-40 oli positiivinen kohtalaisesti tai huonosti eriytetty tapauksissa (p = 0,018) ja niille, joilta puuttuvat tulehduskeräytymää (p = 0,01), kun taas c-Met korreloi positiivisesti ilman apoptoosin (taulukko 2).

3) korrelaatio Mandard TRG morfologisiin immunohistokemiallinen ja molekyylitason ominaisuuksia (taulukko 3)

Kun yhden muuttujan analyysiin, jakamalla koko sarjan täydelliseen (TRG1) tai ei-täydellisen vasteen (TRG2 -5), ei kasvaimen tai läsnäolon apoptoosin oli havaittu peräsuolen esikäsittely koepaloja kanssa TRG, mikä osoittaa, että mikään näistä histologisia piirteitä osoittautuneet tehokkaiksi ennustamisessa CRT vastausta. Kääntäen, YKL-40 ja c-Met oli ilmennetty eri osaksi viiteen TRG alaluokkien (kuviot 3A ja 4A).

TRG1 alakonsernin YKL-40 kasvain ilmentyminen vaihteli 0 30% (keskiarvo: 7,7; mediaani: 0), ja että c-Met vaihtelivat 0 50% (keskiarvo: 12,5; mediaani: 0); nimenomaan YKL-40 ja c-Met immunoreaktiotuotteet puuttui 67% ja 62% TRG1 tapauksissa vastaavasti. Ryhmässä osittaisen vasteen (TRG2-5), The YKL-40 ilmentyminen vaihteli 0-80% (keskiarvo: 17.65; mediaani: 10), ja että c-Met vaihtelivat 0: sta 60% (keskiarvo: 23,3; mediaani: 20). Jopa silloin, kun katsotaan kahtia muuttujia, ilmaus molempien biomarkkereiden oli merkitsevästi yhteydessä puute täydellinen kasvaimen regressio: 87% YKL-40-positiivisia tapauksia ja 86% c-Met-positiivisia tapauksia oli TRG2-5. Yli-ilmentyminen YKL-40 ja C-Met ei-responder ryhmä (TRG2-5) verrattuna responder ryhmä (TRG1) oli tilastollisesti merkitsevä, kun katsotaan sekä jatkuvia (p = 0,01 ja p = 0,05 tai YKL-40 ja c-Met ilmaisu, vastaavasti, kuviot 3B ja 4B) ja luokan muuttujat (p = 0,006 ja p = 0,01, vastaavasti) (kuviot 3C ja 4C), ja sillä oli korkea positiivinen ennustearvojen (PPV = 87% ja 86% varten YKL40 ja c-Met, vastaavasti) (taulukko 4).

Voit tarkistaa, onko YKL-40 ja c-Met koekspressoimalla voisi korreloi osittaisen tai vasteen puuttumisen neoadjuvant hoitoon, kaikki tapaukset olivat kerrostunut kolmeen alaryhmään, mukaan ilmaus YKL-40 ja c-Met on Tuumorinäytteiden: i: YKL-40-negatiivisia /c-Met-negatiivinen (13/65 tapauksissa 20%), ii: YKL-40- positiivinen /c-Met-negatiivinen tai YKL-40-negatiivinen /c-Met-positiivinen (20/65 tapausta, 30%) ja iii: YKL-40-positiivisia /c-Met-positiivinen (32/65 tapauksissa 50% ) (kuvio 5).

Mielenkiintoista, 30 32 peräsuolen koepaloja koekspressoivan molemmat biomarkkerit olivat TRG2-5 kirurgisia yksilöt (osittainen /poissa vaste). Tämä havainto vahvistaa niiden positiivinen ennustearvo (94%).

Kun tapausta stratifioitiin kuin TRG1-2 vs. TRG3-5 kaksi biomarkkerit säilyttivät ennustearvo, vaikkakin alhaisempi. Yksityiskohtaisesti, 68% YKL-40-positiivisia tapauksia (p = 0,03) ja 65%: c-Met-positiivisten tapausten (p = 0,01) oli TRG3-5. Ositella by TRG3, vain c-Met säilyttänyt arvonsa (p = 0,03).

Monimuuttuja-analyysi vahvisti YKL-40 ja C-Met itsenäisinä ennustavaa tekijää köyhien vastaus CRT (p = 0,004 ja p = 0,007 for YKL-40 ja c-Met, vastaavasti).

4) Korrelaatio YKL-40 ja c-Met ilmaisutapoja tauti lopputulokseen

Follow-up data, jotka vaihtelevat 6-79 kuukautta (mediaani: 40), oli saatavilla kaikkien paitsi kolmella potilaalla. Tuolloin analyysi, 75 (96%) potilaista oli elossa, mutta loput kolme (5%) oli kuollut. Kaiken uusiutuva sairaus jälkeen neoadjuvant CRT ja kirurgian esiintyi 21 potilaalla (28%) (taulukko 1). Lisäksi 11 potilaalla (14%) koki paikallisen uusiutumisen mediaani seuranta 16 kuukautta.

Kaikki 20 potilasta tunnistaa Täydellisen vasteen (TRG1) on elossa aikaan viime seurannan ( keskimääräinen seuranta-52 kuukautta), koska oli 15 16 potilaiden luokiteltu TRG2 (keskimääräinen seuranta-33 kuukautta); yksi potilas TRG2 ryhmässä oli menetetty. Kolme kuolleen potilaista oli epätäydellinen kasvain vasteen kirurginen peräsuolen näyte (TRG 3, 4 ja 5, vastaavasti), jonka jälkeen kasvaimen uusiutumisen. Univariate selviytyminen analyysi osoitti, että korkealla TRG oli ainoa parametri korreloi merkitsevästi lyhyempi kokonaiselinaikaa (p = 0,01) ja taudista vapaan eloonjäämisen (p = 0,004).

Keskustelu

Tässä tutkimuksessa , huomasimme, että YKL-40 ja c-Met immunohistokemiallisella ilmentymisen esikäsittelyssä peräsuolen syövän koepaloja luotettavasti ennustaa osittain tai vasteen puuttumisen neoadjuvant CRT potilailla, joilla on paikallisesti edennyt peräsuolen adenokarsinooma. Lisäksi olemme osoittaneet, että c-Met ja YKL-40 ovat riippumattomia ennustajia huono vaste CRT ja että Mandard TRG on ainoa ennustetekijä huonon säilymisen.

Ennakoiva roolia YKL-40 ja C-Met

Toistaiseksi neoadjuvant CRT on tavanomaista hoitoa potilaille, joilla on paikallisesti edennyt (vaiheiden II ja III) peräsuolen adenokarsinooma. Kuitenkin sen teho on varsin arvaamaton, joilla on täydellinen patologinen vaste (ypT0) jopa 30%: ssa tapauksista [25,45,46]. Tällainen heterogeeninen yksilöllinen vaste potilailla, joilla on sama pT vaiheessa viittaa keskeinen rooli sisäisten biologisten ominaisuuksien uudisvaurioiden määritettäessä CRT herkkyys ja korostaa tarvetta kliinis ja molekyylitason ennustavan ositus [25]. c-Met proto-onkogeeni koodaa kinaasia tyrosiini reseptorin hepatosyyttikasvutekijää (HGFR-). Sen geneettiset muutokset on tunnistettu laaja valikoima kiinteiden syöpien, ja sen ekspressio lisääntyy etäpesäkeleesioita [47] ja syöpien tuntematon ensisijainen alkuperä [48]. Kuten onkogeenin, c-Met on kaksinkertainen vaikutus syöpäsoluihin [49]. Yhtäältä se on mestari kuljettaja pitkäaikainen ylläpito transformoituneiden neoplastisen fenotyypin, joten syöpäsolut riippuvainen signalointi niiden kasvua ja selviytymistä. Toisaalta, se toimii tarkoituksenmukaisella syövän selviytymisen ja levittämiseen, koska sen yli-ilmentymisen epäsuotuisissa microenvironmental olosuhteissa, kuten hypoksia [50] ja terapeuttinen ionisoivaa säteilyä [30,37,40,51]. Tässä suhteessa useita kirjoittajat osoittivat parannusta solujen herkkyyttä säteilylle, jossa c-Met: n estäjien ja siRNA [30,37,52,53]. YKL-40, jota kutsutaan myös kitinaasi-3-like-1, on erittyvä glykoproteiini, joka säätelee useiden solun toimintoja, kuten solujen lisääntymisen ja erilaistumisen, suojan apoptoosia vastaan, stimulaatio angiogeneesin, tulehduksen ja solunulkoisen kudoksen uudelleen. Korkea plasman YKL-40 havaittiin laaja kirjo kroonisten tulehdustautien ja maligniteettien [54]. Se ilmaistaan ​​sekä kasvainsoluissa ja niitä ympäröivän kasvainta infiltroivien makrofagien, stimuloi eri kasvaimen kasvutekijöiden, mukaan lukien angiogeenisten tekijöiden, sytokiinien, ja kemokiinit. Vaikka yleinen patologinen rooli ja molekyylitason mekanismeja YKL-40 kasvainten synnyssä vielä ole tiedossa, sen angiogeenisten allekirjoitus on raportoitu säädellä kasvainten kehittymistä rintasyöpä, paksusuolen syöpä ja glioblastooma [54,55]. Mielenkiintoista, ionisoivan säteilyn osoitettiin lisäävän YKL-40 ilmaisun ja angiogeneesin glioblastoomasolulinjan, ja tämä ehto purettiin neutraloiva YKL-40-vasta-ainetta [31]. Lisäksi ionisoiva säteily ja neutraloivat YKL-40-vasta-aine synergistisesti inhiboi kasvaimen kasvua ksenosiirrettyjä aivokasvain malleja [34]. Tavoitteena multisentrinen tutkimuksen tarkoituksena oli todentaa hyödyllisyyttä c-Met ja YKL-40 ilmentyminen tunnistaa ne potilaat, jotka tuskin /eivät hyödy neoadjuvant CRT. c-Met ja YKL-40 ilmentyminen biopsianäytteistä ollut erittäin positiivinen ennustearvo, koska ne liittyivät puute täydellisen kasvaimen vaste 86% ja 87%: ssa tapauksista, vastaavasti

(

p = 0,01 ja p = 0,006). Mielenkiintoista on, että tämä havainto vahvistettiin edelleen, kun vain koekspressio pidettiin: 94% peräsuolen koepaloja ilmensivät sekä biomarkkerit osoittivat TRG2-5.

kerrostamiselimen potilaiden mukaan TRG2, sekä YKL-40 ja c- Met säilyttivät ennustearvo (p = 0,03 ja p = 0,01 YKL-40 ja c-Met), kun taas kerrostamiselintä by TRG3 c-Met vain osoittautui ennustaa hoidon tehokkuutta (p = 0,03).

Tällaiset tuloksena on sopusoinnussa ”stressi-vastaus” rooli kahden molekyylin: kasvaimia erittäin ilmentävät c-Met ja YKL-40 eivät todennäköisesti hyötyvät CRT koska nämä syöpäsolut ovat jo päällä transkription sopeutumista epäsuotuisat microenviromental olosuhteet . Päätös käyttää immunohistokemiallinen lähestymistavan sijasta molekyylitason analyysi antaa käytännön etuja. Genominen ja proteomic analyysit ovat kalliita, ja erikoislaitteita ja korkeasti koulutettua teknikot vaaditaan suorittamaan tiettyjä molekyylien analyysejä, kun taas immunohistokemia käytetään laajasti diagnostisia rutiineja ja on suotuisa kustannus-hyötysuhde. Perustuen edelliseen ulkoisesta validoinnissa usean instituution tuloksia, käyttöönotto immunohistokemiallista-pohjaisen paneelin kokoonpanossa YKL-40 /c-Met: in peräsuolen syövän diagnostiikkaan-rutiinia rinnan H jos näin on, tehoa neoadjuvant CRT näillä potilailla hyötyisivät hoidon herkistimiä, eli kohdennettua c-met-inhibiittorit, parantaa reagointikykyä.