Krooninen sairaus

tiivistelmä

Tavoite

Nykyinen Tutkimuksen tavoitteena oli arvioida vaikutusta ravinnon kalsiumin saanti ja mahdolliset vuorovaikutukset

kalsium tunnistava reseptori

(

CaSR)

geenipolymorfismien siitä peräsuolen syövän riskiä.

Methods

yhteensä 420 peräsuolen syöpätapausta ja 815 kontrollia sisällytettiin analyysiin. Kalsiumin saanti tutkittiin käyttäen 103 erä puolikvantitatiivinen ruokaa taajuus kyselylomakkeen, ja neljä yhden emäksen monimuotoisuus (SNP) sisällä

CaSR

,

rs10934578

,

rs12485716

,

rs2270916

, ja

rs4678174

, arvioitiin.

tulokset

Ei SNP liittyi peräsuolen syöpäriski oikaisun jälkeen kovariantteja. Kaiken kaikkiaan ei ole merkittävää vaikutusta muutokseen,

CaSR

polymorfismien järjestön välillä kalsiumin saanti ja peräsuolen syövän riskiä havaittu. Kuitenkin kaikki 4 polymorfismien sisällä

CaSR

verrokkeja enemmän kertoimet suhdeluvut yhdessä peräsuolen syövän riskiä matalan kalsiumin saannin ryhmässä verrattuna korkean kalsium-saannin ryhmä. Kun kyseessä on rs2270916, yksilöiden CC genotyyppi ja alhaisen kalsiumin saannin todettiin olevan suurentunut peräsuolen syövän riski verrattuna heidän kollegansa kanssa TT genotyypin ja kalsiumin (OR = 2,11, 95% CI = 1,27-3,51).

Johtopäätökset

Oppiaineet pienemmillä kalsiumin saanti näytteillä on suurempi peräsuolen syövän riski verrattuna potilailla, joilla oli sama genotyyppi, joilla oli korkeampi kalsiumin saanti. Tuloksemme viittaavat siihen, että henkilöt, joilla on alhainen ravinnon kalsiumin saannin tulisi olla tietoisia lisääntynyt peräsuolen syövän riskiä ja ehkäisystrategioita.

Citation: Kim KZ, Shin A, Kim J, Park JW Park SC, Choi HS, et ai. (2013) välisestä assosiaatiosta

CaSR

polymorfismit, kalsiumin saanti, ja peräsuolen syöpäriski. PLoS ONE 8 (3): e59628. doi: 10,1371 /journal.pone.0059628

Editor: Amanda Ewart Toland, Ohio State University Medical Center, Yhdysvallat

vastaanotettu: 26 marraskuu 2012; Hyväksytty: 15 helmikuu 2013; Julkaistu: 28 maaliskuu 2013

Copyright: © 2013 Kim et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Rahoitus: Tämä tutkimus tukivat Basic Science Research Program National Research Foundation Korean rahoittama opetus-, Science and Technology (2010- 0010276). Rahoittajat ollut mitään roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen.

Kilpailevat edut: Kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.

Johdanto

peräsuolen syöpä on yksi yleisimmistä syövistä maailmanlaajuisesti [1], [2]. Ilmaantuvuus peräsuolen syöpä on lisääntynyt useimmissa Aasian maissa, kuten Koreassa [3].

Useat riskitekijät liittyvät kolorektaalisyöpä, kuten ruokavaliotekijät [4]. Aiemmat tutkimukset ovat arvioineet yhdistysten välillä päivittäin kalsiumia tai maitotuotteiden ravinnon ja peräsuolen syövän riskiä [5], [6], [7], [8], [9], [10], [11]. Tulokset näistä tutkimuksista olivat epäjohdonmukaisia; kuitenkin, yhdistetyssä analyysissä 10 Kohorttitutkimusten [6] ja meta-analyysi 60 havainnointitutkimukset [10] osoittivat johdonmukaisesti positiivinen yhteys kalsiumin ja vähensi peräsuolen syövän riskiä.

Useat aiemmat tutkimukset keskittyivät vaikutuksista geneettisten polymorfismien ravitsemukseen liittyviä aineenvaihduntaa, kuten

metyleenitetrahydrofolaattia reduktaasin

(

MTHFR

) [12], [13],

metioniini syntaasi

(

MTR

) [14], [15], ja

D-vitamiinin reseptorin

(

VDR

) geenivarianttien [16], [17], [18], [19], [20], [21].

MTHFR

677TT ja 1298CC polymorfismien näyttävät liittyvän pienempi riski CRC [12], [13]. Lisäksi suoritetaan tagSNP

MTR

(rs4659744) oli merkitsevästi yhteydessä heikentyneeseen peräsuolen syöpäriski [14]. Äskettäin vaikutukset

kalsium tunnistava reseptori

(

CaSR) B-geenin ja peräsuolen syöpä ovat myös kerännyt huomiota [22], [23], [24], [25]. Aiemmat solunulkoinen kokeet ovat raportoineet, että

CaSR

ilmentyminen on osallisena kolorektaalikarsinoomasta erilaistumista edistämällä E-kadheriinin ilmentymisen ja tukahduttaa beeta-kateniinin /TCF aktivointi. [26], [27]. Useat tutkimukset ovat myös arvioineet geeni-ympäristö (

CaSR

ja kalsiumin saanti) vuorovaikutuksia liittyy peräsuolen syövän riskiä [22], [25]. Kuitenkin rooli

CaSR

ja kalsiumin saanti peräsuolen syövän esiintymisen ei ymmärretä täysin johtuen suhteellisen pienestä otoksesta ja tuloksettomia Näiden tutkimusten tulokset.

Tämä tapauskontrollitutkimuksessa pyrittiin tutkia yhdistysten välillä

CaSR

variantteja päivittäin kalsiumin saannin ja peräsuolen syövän riskiä Koreassa. Tutkimme tärkeimmät vaikutukset

CaSR

peräsuolen syövän sukupuolen ja syöpä sivustoja. Sitten arvioimme mahdolliset geeni-ympäristö vuorovaikutukset

CaSR

polymorfismien ja päivittäinen kalsiumin saanti yhteydessä paksusuolen syövän riskiä.

Materiaalit ja menetelmät

TET ja tiedonkeruu

kaikki osallistujat kirjallinen lupa osallistua, ja tutkimussuunnitelman hyväksyi Institutional Review Board of National Cancer Center. Hyväksyttävät kolorektaalisyöpä potilasta rekrytoitiin Center for peräsuolen syövän, National Cancer Center Koreassa elokuusta 2010 joulukuu 2011. Niistä 702 voivat peräsuolen syövän potilaille, 671 potilasta otettiin yhteyttä, ja 554 suostui osallistumaan tutkimukseen. Potilaat, joilta verinäytteistä ei saatu tai jotka eivät tehneet kyselylomakkeella suljettiin pois analyysistä. Tämän seurauksena, 420 kolorektaalisyövän potilaista pysyi viime kädessä. Hyväksyttävät tarkastukset rekrytoitiin maaliskuu 2010 elokuu 2011 potilailla, jotka kävivät Center for Early Detection and Prevention of National Cancer Center, Korea, säännöllisen terveystarkastukseen. Niistä 4514 oikeutettu valvonta, 3687 suostunut osallistumaan tutkimukseen; 1014 osallistujat, jotka eivät tehneet itsehallinnollinen kyselylomake jätettiin pois. Loput 2673 osallistujille 01:02 Hyväksytty kanssa 420 peräsuolen syövän potilaiden sukupuolen ja 5 vuoden ikähaarukka, ja 960 aiheita valittiin. Näistä 960 tarkastukset, 145 joiden verinäytteitä ei saatu suljettiin pois. Siten tiedot 1235 osallistujista (420 tapausta ja 815 kontrollit) pidettiin viime kädessä. Tiedot kokonaisenergian ja kalsiumin saanti oli saatavilla 1188 näistä aiheista sisällytettäväksi analyysien arvioida yhteisvaikutuksia kalsiumin saannin ja

CaSR

polymorfismien on peräsuolen syövän.

Tietoa kohteen ikä , koulutustaso, tupakointi ja alkoholin juomatottumusten kotitalouden tulot, vaihdevuosien tila (vain naisille) ja historia hormonikorvaushoito (postmenopausaalisilla naisilla vain) saatiin kyselylomakkeella. Syöpä sivusto on luokiteltu proksimaalinen paksusuolen, distaalinen paksusuoli, tai peräsuolen kullekin potilaalle. Aihe pituus ja paino mitattiin, ja painoindeksi (BMI) laskettiin.

Säännöllinen ravinnosta Kunkin tutkimuksen osallistujan tallennettiin käyttäen puolikvantitatiivinen ruokailutiheyskyselyn kyselyn (SQFFQ). Luotettavuus ja voimassaolo FFQ osoitettiin edellisessä raportissa [28]. FFQ koostui 103 elintarvikkeita, ja osallistujia pyydettiin ilmoittamaan keskimääräiseen taajuudet ja annoskoot elintarvikkeet, jotka söivät edellisen vuoden aikana. Kunkin 103 elintarvikkeita, ravinteiden määrä 100 grammassa mitattiin ja muutettiin päivittäin ravintoaineiden saantia.

CaSR

genotyypin (TaqMan-määritys) B

Perustuen kirjallisuuden neljä SNP

CaSR

tällöin todettiin yhdessä peräsuolen syövän riskiä valittiin analyysiin [22], [24]. Genotyypin määritystä

CaSR

polymorfismi (rs10934578, rs12485716, rs2270916, rs4678174) seulottiin käyttäen TaqMan fluorogeenisen 5 ’nukleaasimääritystä (ABI, Foster City, CA, USA). Polymeraasiketjureaktio (PCR) suoritettiin 5 ul: reaktiossa, joka sisälsi 10 ng genomista DNA: ta, 2,5 ui Taq- Man Universal PCR Master Mix, ja 0,13 ui 20X Assay Mix (määritys ID C___2684958_10). Lämpötilasyklit olivat seuraavat: 50 ° C 2 min aktivoimiseksi urasiili-N-glykosylaasi ja estämään siirrettyjen saastumista, 95 ° C: ssa 10 min aktivoida DNA-polymeraasia, jota seurasi 45 sykliä 95 ° C: ssa 15 s ja 60 ° C 1 min. Kaikki PCR määritykset suoritettiin 384-kuoppaisille levyille Dual 384-Well GeneAmp PCR System 9700 (ABI, Foster City, CA, USA), ja päätepisteen loisteputki lukemat ottanut ABI PRISM 7900 HT Sequence Detection System (ABI, Foster City, CA, USA). Monista näytteet ja negatiivisia kontrolleja sisällytettiin varmistamaan genotyypitys tarkkuuden.

Tilastollinen analyysi

Jos haluat vertailla yleisiä ominaisuuksia tapausten ja kontrollien välillä, chi-neliö kokeet ja Studentin t-testit suoritettiin. Chi-square kokeita käytettiin tutkimaan jakaumia kunkin genotyypin välillä kalsiumin saanti ryhmissä. Ensin suoritetaan erillinen chi-neliö analyysit kullekin kalsiumin saannin ryhmässä (alhainen saanti ryhmä ja korkea saanti ryhmä). Cut-off-piste mediaanin kalsiumin saannin perustui jakelusta kontrolliryhmässä. Osallistujat, joiden kalsiumin saanti alitti mediaani oli luokiteltu matalan kalsiumin saanti ryhmä; muut osallistujat luokiteltiin kalsiumin ryhmässä. Sitten Mantel-Haenszel chi-neliö testejä käytettiin arvioimaan yhdistetyn tilastoihin. Olemme tutkineet tärkeimmät vaikutukset

CaSR

peräsuolen syövän mukaan geeniperimän malleja, kuten lisäaineiden, hallitseva, ja väistyvä malleja. Tutkia yhdistyksen välillä

CaSR

polymorfismien ja peräsuolen syövän riskiä syöpä sivusto, polytomous logistinen regressiomalli käytettiin. Käytimme logistisen regression malleja laskea kertoimet suhdeluvut peräsuolen syövän riskiä. Vuorovaikutus p-arvot laskettiin käyttäen todennäköisyyttä suhteet chi-neliö jakelun toiminto. SAS versio 9.1 (SAS Institute Inc., Cary, NC) käytettiin kaikissa analyyseissä.

Tulokset

perusominaisuudet ja väestörakenteen kuvauksia tutkimukseen osallistuneista on esitetty taulukossa 1. Niistä mies osallistujia, erot ikä, pituus, paino, painoindeksi, alkoholinkäytön tila, koulutus, ja kotitalouksien tulojen välillä ei havaittu peräsuolen syövän potilaiden ja verrokkien. Naispuolisilla koehenkilöillä, korkeuserot, BMI, tupakointi, alkoholin tila, koulutustaso, ja kotitalouksien tulojen välillä ei havaittu potilailla, joilla on erilaiset peräsuolen syöpä tila. Kävi myös ilmi, että joukossa postmenopausaalisilla naisilla, peräsuolen syöpä potilaat ottivat enemmän HRT kuin ei verrokeilla (p = 0,019, tuloksia ei ole esitetty).

Taulukko 1 esittää myös koehenkilöiden kokonaisenergian saanti , kalsiumin saanti, ja energia-oikaistu kalsiumin saanti. Kaikilla koehenkilöillä, kokonaisenergian saanti oli suurempi paksusuolisyövän potilaille, kun taas energia-oikaistu kalsiumin saanti oli suurempi kontrolliryhmässä.

Kaikki 4 SNP olivat Hardy-Weinberg tasapaino ja sopusoinnussa genotyyppijakauman Aasian väestön HapMap. Yhdistyksen välillä

CaSR

polymorfismien ja peräsuolen syövän on esitetty taulukossa 2, jakaa ryhmiin geeniperimän tilaan. Ei SNP osoitti merkittäviä vaikutuksia peräsuolen syöpään oikaisun jälkeen ikä, sukupuoli, tupakointi, alkoholin juominen tila, ja kuukausittain kotitalouksien tulot. Samoin löysimme mitään assosiaatioita

CaSR

variantteja ja peräsuolen syövän päällä, eli proksimaalinen paksusuolen, distaalinen paksusuoli, ja peräsuolen (taulukko 3).

Taulukko 4 vuorovaikutusta vaikutukset välillä

CaSR

genotyypit ja kalsiumin saanti. Emme löytäneet mitään yleistä vuorovaikutusta vaikutuksia analyysimme. Kuitenkin kaikki 4

CaSR

polymorfismien tutkittu osoitti merkittävää kertoimet suhdeluvut yhdessä peräsuolen syövän riski on alhainen kalsiumin saanti ryhmässä verrattuna kalsiumin ryhmässä oikaisun jälkeen ikä, sukupuoli, tupakointi asema, alkoholin juominen ja kuukausittain kotitalouksien tulot. Sillä rs2270916, osallistujat, jotka oli CC-genotyyppi ja alhainen kalsiumin saanti oli suurinta peräsuolen syövän riskiä kaikilla koehenkilöillä (OR = 2,11, 95% CI = 1,27-3,51), osoittavat lisääntynyt riski verrattuna kalsiumin ryhmässä kanssa saman genotyypin.

keskustelu

tässä tutkimuksessa pyrittiin tutkimaan vaikutuksia

CaSR

polymorfismien ja kalsiumin saanti peräsuolen syöpä. Tietääksemme harvat tutkimukset ovat keskittyneet geeni-ympäristö vuorovaikutukset

CaSR

variantteja ja ravinnon kalsiumin saannin suhteen peräsuolen syöpä. Tämä on ensimmäinen tutkimus, joka osoittaa vaikutukset

CaSR

geenipolymorfismien ja

CaSR

-calcium saanti vuorovaikutukset Korean väestön huomattavan määrän aiheita.

Useat aikaisempien tutkimusten ovat ehdottaneet, että kalsium voi suojautua peräsuolen syövän riskiä sitomalla rasvahapot ja toisen sappihappoja paksusuolen onteloon [29], [30], [31]. Tämä toiminta voi suojata epiteelisolut mutageenien paksusuolessa. Lisäksi kalsium on mukana solunsisäisten mekanismeja, jotka vaikuttavat solujen lisääntymiseen ja erilaistumiseen [32], [33], ja kalsium vähentää epiteelisolujen proliferaatiota suoraan [34].

CaSR

on liitetty välittämisessä antikarsinogeenisia kalsiumin vaikutuksia peräsuolen syöpä [26], [27], [35], [36].

CaSR

ilmentymistä havaitaan sekä basolateraaliseen ja luminaalinen pinnat paksusuolen, mikä tarkoittaa, että tämä geeni on osallisena, joka säätelee kalsiumin pitoisuus paksusuolen ja veressä [36], [37], [38]. Erään tarkastelun kuvaava

CaSR

rakenteisen kolorektaalisyövässä [36], kalsium aktivoi tiettyjä signalointi polkuja, jotka osallistuvat solujen kasvuun ja erilaistumiseen kautta

CaSR

, muun muassa edistämällä E-kadheriinin ilmaisun ja tukahduttaminen β-kateniinin ja T-solu-tekijän aktivoitumista, sekä aktivointi p38 mitogeeniaktivoidun proteiinikinaasin cascade [39]. Lisäksi laboratoriotulokset ehdotti, että CaSR voisi välittää pro-solun proliferatiiviset vaikutukset alhainen suoliston kalsiumpitoisuuden [26], [35].

tulokset Nykyisen tutkimus osoitti, että

CaSR

polymorfismit itse eivät todennäköisesti korreloivan peräsuolen syöpä. Tämä on yhdenmukaista aikaisempien havainnointitutkimukset että ei osoittanut yhdistyksen välillä

CaSR

polymorfismien ja peräsuolen syöpä [22], [25], vaikka useat tutkimukset ovat merkittäviä assosiaatioita SNP

CaSR

ja peräsuolen syöpäriski [23], [24], [40]. SNP jotka sisältyivät tässä tutkimuksessa,

rs10934578

,

rs12485716

,

rs2270916

, ja

rs4678174

, ei liittynyt yleistä peräsuolen syövän Aikaisemmissa tutkimuksissa vaikka

rs12485716

ja

rs2270916

liittyivät proksimaaliseen paksusuolen syövän riskiä [22]. Yhdistykset proksimaaliseen paksusuolen syöpä ei toistettu tutkimuksessamme.

Rs4678174

osoitettiin olevan mitään suhdetta ja peräsuolen syövän kahdesta tutkimuksesta, jotka tehtiin Euroopan [25], Pohjois-Amerikan ja Australian [24] populaatiot, vastaavasti. Tämä tutkimus voi olla lisätodisteita aasialaisesta väestöstä.

Emme löytäneet yleistä vuorovaikutuksia välillä

CaSR

polymorfismien ja päivittäinen kalsiumin saanti peräsuolen syöpä. Kuitenkin potilailla, joilla on sama

CaSR

genotyypit, potilailla, joilla on alhaisempi kalsiumin saanti näytti suurempi peräsuolen syövän riski kuin ei potilailla, joilla oli suurempi kalsiumin saanti. Tähän mennessä ei ole suuria tutkimukset ovat osoittaneet vuorovaikutuksia välillä kalsiumin saannin ja

CaSR

polymorfismien päälle peräsuolen syöpä. Aiemmat tutkimukset, joissa analysoidaan vuorovaikutuksen vaikutukset välillä kalsiumin saannin ja

CaSR

polymorfismien huomata mitään assosiaatioita kolorektaalisyöpä [22], [25]. Tuloksemme ovat yleensä yhdenmukaisia ​​null kanssa; Huomasimme kuitenkin, mielekäs lisäys peräsuolen syövän riskiä matalan kalsiumin saanti ryhmässä verrattuna korkean kalsiumpitoisuuden ryhmän jälkeen jaottelu

CaSR

Riskigenotyyppi. Vaikka lisätutkimuksia tarvitaan täysin ymmärtää, miten ravinnon kalsiumin ja

CaSR

vuorovaikutuksessa moduloida peräsuolen syöpä syövän synnyn, meidän havainnot viittaavat siihen, että henkilöt, joilla on alhainen ravinnon kalsiumin saannin tulisi olla tietoisia peräsuolen syövän riskiä ja ehkäisystrategioita.

Tutkimuksemme on useita rajoituksia. Koska käytimme syövän tutkimus screenees verrokkeina, ne saattavat olla terveempiä kuin väestössä, vaikka ne rekrytoitiin sairaalasta. Lisäksi minimoida mahdolliset tiedot harhaa ryhmien välillä, haastattelija joka oli vastuussa tiedonkeruun ruokaa taajuus kyselylomakkeen tapauksista oli mukana tutkimuksessa valvontaa. Olemme mukana vain 4 SNP sisällä

CaSR

meidän tutkimuksessa geenin vain ja geeni-ympäristö vuorovaikutus vaikutuksia peräsuolen syöpä. Vaikutusten arvioimiseksi on

CaSR

polymorfismi ja kalsiumin saanti peräsuolen syöpä, lisätutkimuksia joka sisältää enemmän SNP on

CaSR

olisi tarpeen. Kriteeri käytetty kalsiumin saanti on toinen rajoitus Tutkimuksemme. Ryhmittely kalsiumin saanti perustui keskimääräinen saanti opiskelun väestöstä, ei suositella ruokavalion korvaukset (RDA) Korean väestöstä. Koska meidän kalsiumin saanti kriteeri oli pienempi kuin RDA [41], voidaan vetää johtopäätös, että alempi kalsiumin saanti oli todennäköisesti riskitekijä peräsuolen syövän.

Yhteenvetona olemme osoittaneet, että on olemassa suurempi paksusuolisyövän riskin henkilöillä, joilla on alhainen kalsiumin saannin ja

CaSR

polymorfismit. Lisätutkimukset tarvitaan selittämään geneettisen ja geeni-ympäristön vaikutuksia peräsuolen syövän suurempi otoskoko ja käyttää muita

CaSR

toiminnallisia alueita tai variantteja. Lisääminen kalsiumin saanti DRI tasolle estämiseksi suositellaan kolorektaalisyövän Koreassa.