Krooninen sairaus

tiivistelmä

Background

Olemme tutkineet ennustavat 90 päivän kuolleisuus on suuri kohortin epäspesifisten syövän tuntematon ensisijainen potilaista.

Methods

Predictors on tunnistettu yhden muuttujan ja sitten regressioanalyysimme yhden-keskus kohortti sisältää 429 potilasta (kehitys kohortti). Havaitsimme neljä ennustajia, jotka tuottivat ennakoiva pisteet, joka on sovellettu riippumattoman usean instituution kohortin 409 potilailla (validointi kohortti). Tilanne oli summa ennustavia kunkin potilaan (0-4).

Tulokset

90 päivän kuolleisuus-oli 33 ja 26% molemmissa ikäryhmät. Monimuuttujamenetelmin on tunnistettu 4 ennustavat 90 päivän kuolleisuus: suorituskykyluokan 1 (OR = 3,03, p = 0,001), ainakin yhden kaksoisdiagnoosipotilaille vaativat hoitoa (OR = 2,68, p = 0,004), LDH 1,5 x ni- normaalin yläraja (OR = 2,88, p = 0,007) ja alhainen albumiini tai proteiinin tasot (OR = 3,05, p = 0,007). Kehittämisen kohortti, 90 päivän kuolleisuus-luvut olivat 12,5%, 32% ja 64%, kun pistemäärä oli [0-1], 2 ja [3] – [4], tässä järjestyksessä. Vuonna validointi kohortin riskit olivat 13%, 25% ja 62% samojen arvosanoilla.

Johtopäätökset

Olemme validoitu pistemäärä, joka on helppo lasketaan vieressä, joka arvioi 90-päivän kuolleisuus epäspesifistä CUP potilaille. Tämä voi olla hyödyllistä tunnistaa potilaat, jotka olisivat paremmin kanssa lievittävän hoidon sijasta aggressiivista kemoterapiaa.

Citation: PENEL N, Negrier S, Ray-COQUARD I, Ferte C, Devos P, Hollebecque A, et al . (2009) kehittäminen ja validointi on Sängynlaita Score ennustaa ennenaikaisista kuolemantapauksista Syöpä Tuntematon Primary Potilaat. PLoS ONE 4 (8): e6483. doi: 10,1371 /journal.pone.0006483

Editor: Ewout W. Steyerberg, University Medical Center Rotterdam, Alankomaat

vastaanotettu: 27 helmikuu 2009; Hyväksytty: 17 Kesäkuu 2009; Julkaistu: 03 elokuu 2009

Copyright: © 2009 PENEL et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Rahoitus: Tutkimus on rahoitettu Oscar Lambret Cancer Center. Rahoittaja ei ollut roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen.

Kilpailevat edut: Kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.

Johdanto

syöpä tuntematon ensisijainen (CUP) päällä on noin 2% kaikista invasiivista syövistä diagnosoidaan aikuisilla (vuonna 2006, 27860 ja 1399790 uutta syöpätapausta USA) [1]. CUP määritellään metastaattinen eikä tunnistettavaa alkuperää aikaan diagnoosi [2]. CUP on aggressiivinen syöpä yleensä huono tuloksia; eloonjäämiseen vaihtelee 4-12 kuukautta suurissa sarjoissa [2] – [8]. Kuitenkin tunnustamista erityisen kliinis-patologisten yhteisöjä ja erityiskäsittelyistä toimitetaan näille potilaille merkittävästi parantunut CUP hallinta [8]. Viime aikoina edistystä immunokemiassa [2] – [9] sekä geeni profilointi [10] – [11] tehnyt askel eteenpäin paremmin CUP diagnoosin. Nämä lupaavat välineet puuttuvat todisteet tekemään vaikutusta potilaiden hoitotuloksiin ja ovat vähän käyttöä päivittäisessä käytännössä.

Mutta 80% CUP ei kuulu suotuisa subsets [2] – [4]. Epäspesifinen CUP hoito on edelleen kiistanalainen, koska sen ennuste on edelleen erittäin vaikea arvioida. Useat aiemmat tutkimukset ovat analysoineet ennustetekijöiden tällaisessa väestöstä [4] – [7]. Kuitenkin nämä ennustetekijöitä ei käytetä rutiinikäytännön, koska ne eivät ole kätevä käyttää vuoteen vierellä [8]. Vuodesta lääkärin näkökulmasta on erittäin tärkeää syrjiä potilaille, jotka hyötyisivät yhdistelmä kemoterapiaa niiltä, ​​jotka eivät, ja olisi parempi palvelee lievittävää hoitoa.

puutteen vuoksi luotettavia työkaluja arvioida eliniän odote, olemme tehneet uuden ennustetekijöiden analyysin rajaamiseksi ja vahvistaa helposti johdettu sängyn lukeman, jonka riski varhaisen kuoleman CUP potilailla.

Methods

Development kohortti

Me jälkikäteen tarkistetaan potilaskertomus 429 peräkkäisen potilaita ensisijaisesti myönsi Oscar Lambret Cancer Centre marraskuusta 1993 helmikuuhun 2007. tutkimus koostui potilaista, joilla oli diagnosoitu olevan epäspesifinen CUP. Inclusion olivat: histologisia todisteita maligniteetin, metastaattisen epiteelin syöpä, ettei ole nimetty ensisijaisen sivuston aikaan alkuperäisen diagnostisten ja esikäsittelyn jatkokäsittelyä. Lisäksi seuraavat yksiköt jätettiin analyysin ulkopuolelle: adenokarsinooma käytettäessä kainaloiden imusolmuke naisilla, ensisijainen papillaarinen vakavien vatsakalvon karsinooma, erilaistumaton karsinooma välikarsinan ja retroperitoneum nuorilla miehillä (keskilinjaa oireyhtymä), kaulan imusolmukkeet sisältävä okasolusyöpä. Kaikki potilaat kävivät läpi perusarvoista koostuu lääketieteellisen historian, täydellinen lääkärintarkastus, koepala ja histopatologinen tutkimus kaikkein helposti vaurio, mammografia naisille, PSA-arvot miehille, rinta-, vatsa- ja lantio tietokonetomografia (CT) -SCAN, ja, yhteydessä erilaistumaton karsinooma α-sikiötoksisuutta proteiinia ja β-istukkagonadotropiinia tasoja molemmilla sukupuolilla [2].

Validation kohortti

Tämä ryhmä koostui epäspesifinen CUP viittasi Cross Cancer Institute, Edmonton, Kanada tammikuusta 1998 joulukuuhun 2004 (308 tapausta), Centre Léon Bérard ja Hospices Civils Lyon, Ranska tammikuusta 2000 joulukuuhun 2004 (79 tapausta) ja sairaalan Lille yliopiston tammikuun 2004 ja marraskuun 2007 (22 tapausta) Lille, Ranska.

ensisijainen päätepiste

ensisijainen päätepiste oli 90 päivän kuolleisuus. Tämä kynnys uskotaan olevan merkitystä päätöksenteossa pitkälle syöpäpotilaille, joille valita, hoitoon kemoterapiaa tai ensisijaisen lievittävä hoito on syytä esitellä [12] – [15]

Kehittäminen pisteet ennustamiseksi 90 päivän kuolleisuus

Tämä analyysi tehtiin kehittämiseen kohortissa. Olemme ensimmäinen tunnistettu muuttujia, jotka ennustivat 90 päivän kuolleisuus käyttäen Studentin t-testiä. Jatkuvia muuttujia analysoitiin käyttäen Studentin t-testi. Muuttujia, ennusti 90-päivän kuolleisuus sitten kahtia binary muuttujia käyttäen vastaanotin-operaattori käyrät arvioitua leikkauksen optimoimalla sekä herkkyyttä ja spesifisyyttä. Tunnistaminen ennustavat 90 päivän kuolleisuus kategorisen muuttujia perustui Chi-square testejä ja laskeminen kertoimet tunnusluvut ja niiden 95% luottamusväli välein (95% -CI).

muuttujat merkitsevästi liittyvä 90- päivän kuolleisuus yhden muuttujan analyysiin, tuotiin sitten vaiheittain logistinen regressiomalli [16]. Näiden analyysien perusteella kehitimme ennusteen pisteet. Tämä pisteytys laskettiin summana ennustavia havaittu kullekin potilaalle (0-4). Kolme luokkaa potilaiden määritelmänä: potilailla, joilla on korkea-riski ennenaikaiseen kuolemaan, potilailla, joilla on väli- riski ja potilailla, joilla on alhainen riski mukaan havaittu kuolleisuutta kussakin arvoon pisteet. Sen suorituskyky arvioitiin käyttäen spesifisyys (Se), spesifisyys (Sp), positiivinen ennustearvo (PPV), negatiivinen ennustearvo (NPV) ja tarkkuus (nopeus hyvin luokiteltu) taulukoitu peräisin klassisesta 2 x 2 taulukossa.

validointi malli ennustamaan 90 päivän kuolleisuus

Tämä pistemäärä levitettiin sitten validointi aineisto ja sen suorituskyky arvioitiin käyttäen klassista 2 x 2 taulukossa.

Eettinen tarkastelu

Tämä tutkimus suoritettiin periaatteiden mukaisesti ilmaistu Helsingin julistus. Tutkimuksen hyväksyi Institutional Review Board of Oscar Lambret Cancer Center.

Tietojenkäsittely ja analysoimalla

Kerätty tieto tallennettiin tietokoneelle ja analysoitiin SPSS versio 13.0 tilasto-ohjelmalla.

kirjoittajat olivat myös saanut hyväksynnän tutkimuseettiseltä Albertan Cancer Board (ETH-21853, helmikuu 2006) ja hyväksytyn Ranskan ”Comission Nationale Informatique et Liberté” (date hyväksynnän kesäkuuta 2006) ”.

tulokset

Tutkimuskanta

kehitys ja validointi kohortteja on kuvattu taulukossa 1. mediaani yleistä eloonjääneiden olivat vastaavasti 189 päivää (vaihteluväli 1-4,801) ja 215 päivää vaihtelevat 1-3,842 ). 90 päivän kuolleisuus-luvut olivat vastaavasti 142/429 (33%) ja 109/409 (26%).

Predictors 90 päivän kuolleisuus

Tämä analyysi oli suoritettu kehittämiseen kohortissa. Kolme jatkuvia muuttujia eivät ennustaneet 90 päivän kuolleisuus: ikä (p = 0,090), lymfosyyttien lukumäärä (p = 0,2206) ja verihiutalemäärä (p = 0,7535). Viisi jatkuvia muuttujia olivat ennustaneet 90 päivän kuolleisuutta ja sitten oli kaksijakoinen binary muuttujia käyttäen raja-arvo, joka on optimoitu sekä herkkyyttä ja spesifisyyden ROC käyrät: metastaasien lukumäärän kanssa cut-off vahvistettu 2 sivustoja, LDH taso joiden cut-off vahvistettu 1,5 kertaa normaalin yläraja (ULN), alkalinen fosfataasi, joiden cut-off vahvistettu ULN, hemoglobiini tasoilla cut-off vahvistettu 12 g /dl, hypoproteinemia kanssa cut-off vahvistettu 70 g /l ja hypoalbuminemia joiden cut-off vahvistettu 35 g /l. Vuonna tarkempaa analysointia, potilailla, joilla on alhainen proteiinin tai albumiinin tasot on yhdistetty yhdeksi ryhmä.

Under univariate analyysi, kolmetoista kategorinen muuttujat olivat ennustavat 90 päivän kuolleisuus: Performance (PS) 1, ainakin yhden sairauksien yhteisesiintymisen hoitoa vaativa, läsnäolo keuhkot, maksa, luu, lisämunuaisen, aivojen tai harvinaisia ​​etäpesäkkeitä, ja useamman kuin 2 metastaasien, LDH 1,5 x ULN, alkalinen fosfataasi ULN, hemoglobiini alle 12 g /dl ja alhainen albumiini tai proteiinin tasot (taulukko 2). Nämä muuttujat olivat sitten käyttöön logistiikkaregressiomallin että tunnistettu 4 itsenäistä ennustavaa tekijää varhaisen kuoleman: PS 1, vähintään yksi sairauksien yhteisesiintymisen hoitoa vaativa, LDH 1,5 x ULN ja niukasti proteiinia tai albumiinitasoja.

Score ja suorituskyky

kehittämisen kohortin 274 potilasta oli täysin arvioitavissa neljän ennustavaa tekijää ja ensisijainen päätepiste. Jotta kehittää yksinkertainen ja sängyn malli, potilaille, joilla pisteet [0-1], 2 ja [3] – [4] seikkoja vastaavasti harkittava pieni riski, väli riskin ja korkean riskin 90 päivän kuolleisuutta. Hinnat 90 päivän kuolleisuus oli 12,5% ”matalan riskin potilaita”, 32% for ”keskitason riskin potilaat” ja 64% ”korkea riskin potilailla”. 95%: n luottamusväli (IC) näiden kolmen hinnat eivät ole päällekkäisiä (taulukko 3 ja kuva 1). Suorituskyky tämän sijoituksen ennustamiseksi 90 päivän kuolleisuus laskettiin taulukossa 3; tarkkuus ja spesifisyys olivat paremmat kuin 75%, jossa on raja-arvo score≥3 (eli kun otetaan huomioon potilaiden suuri riski 90 päivän kuolleisuus).

LR-Dev: Matalan riskin potilailla keskuudessa Developpement kohortti (pisteet = [0-1]). LR-Val: Matalan riskin potilailla joukossa validointi kohortti (pisteet = [0-1]). IR-Dev: Intermediate riskin potilailla joukossa Developpement kohortti (pistemäärä = 2). IR-Val: Intermediate riskin potilailla joukossa validointi kohortti (pistemäärä = 2). HR-Dev: Korkean riskin potilailla joukossa Developpement kohortti (pisteet = [3-4]). HR-Val: Korkean riskin potilailla joukossa validointi kohortti (pisteet = [3-4]).

validointi pisteet

Tämä pistemäärä levitettiin sitten validointi kohortti. Vain 174 potilasta oli täysin arvioitavissa neljän ennustavaa tekijää ja ensisijainen päätepiste. Erottaminen potilaiden kolmeen ryhmään oli samanlainen kuin kehityksen kohortin (taulukko 3 ja kuva 1). Vuonna validointi kohortti, 90 päivän kuolleisuus-luvut olivat 13%, 25% ja 62% mukaan tilanne (kuvio 1).

Keskustelu

Tämä retrospektiivinen analyysi tehtiin sijoitukset suuri tietokanta potilailla, joilla on ei-spesifisiä CUP. Tämä tutkimus on tuottanut helposti saatu sängyn pisteet, joissa arvioidaan riski 90 päivän kuolleisuus tämä perusjoukko. Meidän monimuuttujamenetelmin on määritellyt neljä itsenäistä ennustavaa tekijää: PS 1, läsnä on vähintään yksi taustalla sairauksien yhteisesiintymisen hoitoa vaativa, LDH ja alhainen albumiini tai proteiinin tasot. 90 päivän kuolleisuus potilailla, joilla on vähintään 3 tekijöistä oli noin 62-64% (katso kuva 1). Tämä ryhmä huonoon ennusteeseen potilailla oli hyvin tunnistettu; 95% -CI korko ei mene päällekkäin 95% -CI muiden luokkien (katso kuva 1). Tämä on luotettavia ohjeita arvioida riskiä ennenaikaiseen kuolemaan ja järkevän päätöksenteon jakaa potilaan.

Potilaan ominaisuudet olivat sopusoinnussa kirjallisuutta CUP potilaille. 90 päivän kuolleisuus oli 26% (120/350) Van der Gaast-sarjan [5] ja 33% (134/401) on Culine sarjasta [6]. Culine

et al.

On osoittanut, että LDH tasot ja PS ovat kaksi merkittävää ennustavat tekijät CUP [6]. Van de Gaast

et al.

On myös tunnistettu PS kuin ennustetekijöiden tekijä CUP [5]. Seve

et al.

On aiemmin osoittanut, että kaksoisdiagnoosipotilaille oli myös tärkeä ennustetekijä [17].

Tässä tutkimuksessa, LDH näkyy yhtenä riippumattoman ennustavat 90 päivän kuolleisuus. Vaikka LDH liittyy tuumorikuorma, LDH on myös runsaasti maksasairaudet, hemolyysin ja muissa tilanteissa massiivinen solujen tuhoutumisen. Huolimatta spesifisyyden puutteen, LDH vielä vakiintunut ennustetekijä monille metastaattisen sairauksiin [6], [18] – [21].

Low albumiini ja proteiini arvot liittyvät sekä laihtuminen ja induktio systeeminen tulehdusreaktioita. Nämä elementit ovat toisiinsa Metastasoituneessa, ja hypoalbuminemia on usein biologinen merkki edenneen taudin. Seerumialbumiinia on vakiintunut markkeri ravitsemustilan ja yleistä potilaan tila [18], [21], [23] – [24]. Prognostisia Tämän parametrin arvo on myös vakiintunut [12], [18], [21].

Huolimatta subjektiivisia, arvio yleiskunnon PS edelleen yksi tehokkaimmista ennustettaessa CUP potilailla [5] – [6]. Biologisten merkkiaineiden (LDH, albumiini), jotka muodostavat objektiivisempi muuttujia ei outperform PS mallissamme ja aiemmin julkaistujen kanssa [5] – [6].

Kuten aikaisemmin ilmoitettiin [17] – [18], co -morbidity hoitoa vaativa on neljäs ennustaja 90 päivän kuolleisuutta. Tämä suhde uskomme liittyy kykyymme hoitaa potilasta. On huomionarvoista, että esillä olevassa tutkimuksessa ja aiemmin julkaistujen kanssa, että ikä ei ole ennustetekijä CUP potilailla. Kuitenkin vaikeita perussairauksia rajoitamme kyky hallinnoida optimaalisesti kemoterapiaa. Evaluation komorbiditeettien voitaisiin tehdä käyttämällä ACE-27 pisteet; ACE-27 2 edusti cut-off käyttää tässä tutkimuksessa [17].

Tämä tutkimus esittelee useita rajoituksia johtuen sen taannehtivuutta. Ensinnäkin, puuttuvia tietoja ei salli analyysin koko kohorttien [7]. Laaja immunohistokemiallista analyysiä ja geeni profilointi ei ollut saatavilla. Useat viimeaikaiset tutkimukset ovat osoittaneet, kuinka tärkeää on molekyyli- ja histologisia asiantuntemusta tällä alalla, histologinen tarkastelu asia on käsiteltävä [25-27]. Mutta vaikka nämä modernit tutkimuksia, valtaosa CUP jää ilman tunnistettavia tai korkeasti epäillään taustalla ensisijainen. Lopuksi hoidot olivat heterogeenisiä poikki opintojaksoja ja tutkimus sivustoja. Siitä huolimatta ei ole yksimielisyyttä hoitoon epäspesifiset CUP.

Lopuksi olemme kehittäneet ja validoitu pistemäärä, joka on helposti saatu vuode, joka auttaa lääkäreitä hallitsemaan potilaille, joilla on epäspesifinen CUP entistä perustelut tapa. Lisätutkimuksia tarvitaan yhdistää tämän ottelun enemmän nykyisen biologiset parametrit (kuten geeniterapian profilointi). Suurien usean instituution tietokanta voisi olla hyödyllistä edelleen kapea 95% luottamusväli välein kunkin ennustajan ja tarkentaa roolit lopputuloksen. Toisessa analyysissä aiomme verrata tätä pisteet muille julkaistu ennakoivan välineet [4] – [7]. Satunnaistetussa tutkimuksessa verrattiin etuja palliatiivisen kemoterapiaa versus paras tukihoito potilailla, joilla on 3 tai 4 ennustavat varhaisen kuoleman tulisi suorittaa.