Krooninen sairaus

tiivistelmä

Tarkoitus

Kuvata taajuus

MLH1

promoottori metylaatio kolorektaalisyövässä (CRC); tutkia assosiaatioita

MLH1

promoottori metylaatio ja kliinis ja molekyylitason tekijöitä käyttämällä järjestelmällinen katsaus ja meta-analyysi.

Methods

kirjallisuudesta etsimään PubMed ja EMBASE tietokannat suoritettiin tunnistavat sellaiset julkaistuja artikkeleita jopa 07 syyskuu 2012, joka kuvattiin taajuus

MLH1

promoottori metylaatio tai yhdistysten kanssa kliinis ja molekyylitason tekijöitä CRC. Yhdistetty taajuus, kerroinsuhde (OR) ja 95%: n luottamusväli (95% CI) laskettiin.

Tulokset

Yhdistetty taajuus

MLH1

promoottori metylaation valitsematta CRC oli 20,3% (95% CI: 16,8-24,1%). Ne olivat 18,7% (95% CI: 14,7-23,6%) ja 16,4% (95% CI: 11,9-22,0%) satunnaista ja Lynch oireyhtymä (LS) CRC, vastaavasti. Merkittäviä yhdistysten välillä ei havaittu

MLH1

promoottori metylaatio ja sukupuoli (yhdistetty OR = 1,641, 95% CI: 1,215-2,215;

P

= 0,001), kasvaimen sijainti (yhdistetty OR = 3,804, 95 % CI: 2,715-5,329;

P

0,001), kasvain eriyttäminen (yhdistetty OR = 2,131, 95% CI: 1,464-3,102;

P

0,001), MSI (OR : 27,096, 95% CI: 13,717-53,526;

P

0,001). Merkittäviä liittymiä havaittiin myös välillä

MLH1

promoottori metylaatio ja

MLH1

proteiinin ilmentymisen,

BRAF

mutaatio (OR = 14,919 (95% CI: +6,427-34,631;

P

0,001) ja 9,419 (95% CI: +2,613-33,953;

P

= 0,001), tässä järjestyksessä).

Johtopäätös

taajuus

MLH1

promoottori metylaation valitsemattomat CRC oli 20,3%. He olivat 18,7% vuonna satunnaista CRC ja 16,4% vuonna LS CRC vastaavasti.

MLH1

promoottori metylaatio voidaan merkittävästi liittyvät sukupuoleen, kasvaimen sijainti, kasvain eriyttäminen, MSI,

MLH1

proteiinin ilmentymisen, ja

BRAF

mutaatio.

Citation: Li X, Yao X, Wang Y, Hu F, Wang F, Jiang L, et al. (2013)

MLH1

Promoottori Metylointi Taajuus peräsuolen syövän Potilaat ja Related kliinispatologiset ja Molecular ominaisuudet. PLoS ONE 8 (3): e59064. doi: 10,1371 /journal.pone.0059064

Editor: Anthony WI. Lo, Kiinan University of Hong Kong, Hongkong

vastaanotettu: 07 helmikuu 2012; Hyväksytty: 12 helmikuu 2013; Julkaistu: 29 maaliskuu 2013

Copyright: © 2013 Li et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Rahoitus: Tämä tutkimus tukivat avustuksia National Natural Science Foundation of China ensisijaisten Areas (NSFC 30972538), Education Bureau of Heilongjiangin maakunnassa (11531100), ja Graduate Foundation tukemana tieteellisen tutkimuksen Heilongjiangin maakunnassa (YJSCX2009-224HLJ) ja Harbin Medical University (HCXB2009009). Rahoittajat ollut mitään roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen.

Kilpailevat edut: Kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.

Johdanto

peräsuolen syöpä (CRC) on yksi yleisimmistä pahanlaatuisia kasvaimia, jotka edustavat kolmanneksi yleisin syöpä miehillä ja toinen naista maailmassa [1]. Yksi geneettinen reittejä kehittämisessä CRC on mikrosatelliittimerkki epävakaus (MSI) [2].

Mikrosatelliitit ovat toistuvia DNA-sekvenssejä, joita esiintyy noin joka 50-100 Kb emäsparia koko ihmisen genomin [3], [4]. Monet tutkimukset ovat osoittaneet, että noin 90% Lynch oireyhtymä (LS) [5], [6] ja 10%: sta 15% satunnaista CRC voidaan havaita MSI [3], [4]. MSI LS ja satunnaista CRC tapahtuu kahdella eri mekanismeilla. Vuonna LS, MSI johtuu pääasiassa ituradan mutaatio epäsuhta korjaavien geenien [7]. MSI satunnaista CRC on yleisesti johtuu metyloinnin aiheuttama hiljentäminen

MLH1

geenin [8].

DNA: n metylaatio viittaa läsnäolo metyyliryhmä on sytosiinin jäännös [9]. DNA metylaatio tuumorisuppressorigeeneille johtaa transkription inaktivointi on todettu tärkeä mekanismi ihmisen syövän synnyn [10], [11].

MLH1

geeni, koska useat synnyssä, on altis vaiennetaan promoottori metylaation CRC [8], [12], [13].

Koska ensimmäinen raportti

MLH1

promoottori metylaation satunnaista paksusuolen kasvaimissa [8], esiintyvyys

MLH1

promoottori metylaatio on tutkittu laajasti paitsi satunnaisia ​​vaan myös LS CRC. Kuitenkin tulokset ovat ristiriidassa. Taajuus

MLH1

promoottori metylaation satunnaista CRC vaihteli 0,0% [14] 66,9% [15]. Se vaihteli 0,0% [16] 21,4% [17] LS CRC.

BRAF

ja

KRAS

ovat tärkeitä jäseniä RAS /RAF /MAPK signalointireitille , joka säätelee solujen kasvua, lisääntymistä, erilaistumista ja apoptoosia pahanlaatuisten ja ei-pahanlaatuisten solujen [18].

BRAF

mutaatio on osoitettu liittyvän

MLH1

promoottori metylaatio [19], [20]. Katsovat,

MLH1

promoottori metylaatio oli muutama havaittu

KRAS

mutantti CRC [21]. Liitot välinen

MLH1

promoottori metylaatio ja

BRAF

ja

KRAS

mutaatio CRC on tutkittu laajasti ristiriitaisia ​​tuloksia [15], [21], [22], [23]. Liitot välinen

MLH1

promoottori metylaation ja muiden kliinispatologiset ja molekyylitason ominaisuudet CRC kuten kasvaimen sijainti, kasvain lavastus, kasvaimen erilaistumiseen, suvussa, MSI, ja

MLH1

proteiinin ilmentyminen oli myös laajalti tutkittu . Kuitenkin tulokset ovat ristiriidassa. Siksi teimme systemaattisen katsauksen ja meta-analyysi arvioida tarkasti taajuus

MLH1

promoottori metylaation LS ja satunnaista CRC, ja assosiaatioita

MLH1

promoottori metylaatio ja kliinis /molekyylitason ominaisuudet CRC.

Methods

haku strategia ja valintaperusteet

Teimme systemaattisen kirjallisuushaun käyttäen PubMed ja EMBASE tammikuun 1. päivästä 1997 07 syyskuu 2012 tunnistaa kaikki asiaan Englanti-kieli artikkeleita. Seuraavat avainsanat käytettiin: ”metylaatio” ja ”

MLH1

” ja ”promoottori” ja ”peräsuolen syöpä” ja /tai ”karsinooma” tai ”kasvain” tai ”kasvain”. Olemme myös käsin etsinyt viiteluettelot noudetun artikkeleita ja arvioita muita artikkeleita.

sisällyttäminen /poissulkemisperusteet olivat seuraavat: (1) papereita

MLH1

promoottori metylaation valitsematta CRC olivat mukana. Sen sijaan, paperit, jotka on valittu alaryhmää ulkopuolelle (esimerkiksi valitun iän, kasvaimen lavastus ja haavainen paksusuolen tulehdus liittyvä CRC); (2) satunnaista CRC ja /tai LS liittyvän CRC pysyi erityisinä valittujen ryhmien, usein ositettu MSI tila ja /tai

MLH1

ilmaisu menetys; (3) tiedot, jotka koskevat DNA-metylaatio kasvainkudoksen CRC sisällytettiin yhdistetty analyysi, kun taas tietoja, jotka koskevat DNA-metylaatio normaalin paksusuolen limakalvon [24], [25], [26], seerumin [27], [28] , ja ääreisverenkierron valkosolujen [29], [30], [31] CRC on jätetty; (4) tutkimukset, jotka tutkittiin useita CRC jätettiin [32], [33], [34]; (5) tapaustutkimusraporteista jätettiin; (6) toistuvat raportit yhdistettiin käyttämällä uusimpia tai suurimman painos; (7) paperia on riittämätön tai monistaa tietoja ulkopuolelle.

Data Extraction

Kaksi tekijää (X ja X.P) itsenäisesti suoritettiin kirjallisuuden haun tunnistamaan kaikki mahdolliset paperit, jotka täyttivät kriteerit. Erimielisyydet ratkaistiin konsensus tai kolmannen tarkastelun (Y.B.N) ratkaistavaksi. Seuraavat tiedot poimittiin joka myöntää tutkimus: kirjailijat, julkaisuvuosi, maanosa, maa, potilaan lähde, otoskoko, metylaatio tunnistusmenetelmä, positiivinen taajuus, sukupuoli, suvussa, kasvaimen sijainti (proksimaalinen ja distaalinen), tuumorin luokitus, ja promoottori alueilla.

luokittelu sukuhistoriaasi

Potilaille ei ollut suvussa syöpää riippumatta puhkeamista ikä luokiteltiin satunnaista CRC. LS oli diagnosoitu, jos potilas suvussa täyty Amsterdam kriteerit (I tai II) [35], [36] tai Bethesda kriteerit (alkuperäinen tai uudistettu) [37], [38] tai vahvistettu ituradan mutaatio DNA mismatch korjaus geeni [39], [40]. Valitsemattomat CRC kasvaimet määriteltiin potilaat luonnosta väestöstä tai sairaalan johdolla. Valitsemattomat CRC kasvaimia mukana satunnaista ja LS CRC, joka määriteltiin yhteensä CRC.

Kasvain Staging ja erilaistuminen

Kasvaimen pysähdyspaikan luokiteltiin I, II, III ja IV vaiheissa perustuu TNM luokitus (unionin kansainvälisen Cancer Ohjaus [UICC]) [41]. Vaihe I: Syöpä on alkanut levitä, mutta on edelleen sisävuori. Vaihe II: Syöpä on levinnyt muihin elimiin lähelle paksusuolen tai peräsuolen. Se ei ole saavuttanut imusolmukkeiden. Vaihe III: Syöpä on levinnyt imusolmukkeisiin, mutta ei ole toteutettu kaukaisiin kehon osiin. Vaihe IV: Syöpä on tehty läpi imusuoniston kaukaisiin kehon osiin. Erilaistuminen luokiteltiin asteikolla huono, kohtalainen tai hyvin erilaistumista.

promoottorialueille

Promoottorialueet testattu todettiin kuten A, B, C ja D alueiden ehdottamia Deng et al. [42], jossa alukesekvenssit annettiin. Promoottorialueille tarkastettiin vastaan ​​sekvenssin -1000–1 suhteessa aloituskodonin

MLH1

.

Molecular Classification

MSI tyypillisesti arvioidaan analysoimalla viisi mikrosatelliittimarkkerin (BAT25, BAT26, D2S123, D5S346, ja D17S250) ehdotti National Cancer Institute [43]. Eräs tutkimus laajeni tämän paneelin kymmeneen markkereita, mikä teki diagnoosi MSI CRC helpompaa [38]. Tässä meta-analyysissä, kolmeen ryhmään MSI tila määriteltiin mukaisesti seuraavin perustein: kahden tai useamman lokuksen viidestä lokusten epävakautta (tai ≥30-40% DNA-kohtien jos suurempi paneeli markkereita käytettiin) määriteltiin MSI-H; yksi lokuksen kanssa epävakautta (tai 30-40% loci suuremmissa paneelit) määriteltiin alemman tason mikrosatelliittien epävakaus (MSI-L); eikä lokusten epävakautta (tai mitään ilmeistä epävakautta suuremmissa paneelit) määriteltiin microsatellite vakaa (MSS). Paperit ilman yksityiskohtaista tietoa MSI-H ja MSI-L, vain kaksi tasoa Mikrosatelliittimarkkerien epävakauden asemaa voitaisiin luokitella: MSI-positiivisten (MSI) ja MSI-negatiivinen (MSS).

BRAF

ja

KRAS

tila luokiteltiin mutantti ja villityypin.

MLH1

proteiinin ilmentymistilanne määriteltiin positiivisia tai negatiivisia.

Tilastollinen analyysi

Yhdistetty taajuus

MLH1

promoottori metylaatio ja 95%: n luottamusväli ( 95% CI) arvioitiin. Taajuus

MLH1

promoottori metylaatio verrattiin eri kasvainten ominaisuuksiin. Heterogeenisuus tutkimuksissa arvioitiin Cochranin Q testiä [44] ja

I

2

tilastollinen [45], [46]. Kun heterogeenisyys ei ollut kysymys (

I

2

arvojen 50%), kiinteä vaikutus mallia käytettiin laskemiseen parametreja. Jos oli huomattava heterogeenisuus (

I

2

arvot ≥50%), satunnainen vaikutusten mallia käytettiin altaan tietoja ja yrittää tunnistaa mahdolliset lähteet heterogeenisyys perustuvan alaryhmäanalyyseissa. Yhdistetty OR arvioitiin yhdistyksen välillä

MLH1

promoottori metylaatio ja kliinis, molekyylien ominaisuuksia.

P

arvoja pyrstö alle 0,05 pidettiin tilastollisesti merkitsevä.

Julkaisu bias arvioitiin suppilo juoni, Begg listalla korrelaatio [47], ja Egger n regressio [48]. Jos julkaisu bias olemassa, leikata ja täytä menetelmää käytettiin säätämään yhdistettyä taajuutta, yhdistettiin OR ja 95% CI [49]. Tiedot laskettiin Kattava meta-analyysi V2.

Tulokset

752 asiaa artikkeleita kartoitettiin alustavan arvioinnin mukaan ja poissulkukriteereitä. Seulonnan jälkeen tiedot 10528 yksilöitä 96 tutkimuksista tarkasteli ja mukana meta-analyysit. Kuva 1 osoitti yksityiskohtainen valintaprosessi artikkeleita.

taajuus

MLH1

Promoottori metylaation Yhteensä CRC Kasvaimet

Kaiken kaikkiaan oli 19 tutkimuksissa 5584 potilasta, jotka osoittavat

MLH1

promoottori metylaatio yhteensä CRC kasvaimia. Yhteensä taajuus

MLH1

promoottorin metylaation oli 20,3% (95% CI: 16,8-24,1%) (taulukko 1, kuvio 2). Oli merkittävä heterogeenisuus tutkimuksissa (

I

2

= 87,896%).

sukuhistoriaasi

taajuus

MLH1

promoottori metylaatio oli 18,7% (95% CI: 14,7-23,6%) vuonna 3583 satunnaista CRC 29. tutkimusten ja 16,4% (95% CI: 11,9-22,0%) 243 LS raportoitu kahdeksassa tutkimuksissa (taulukko 1) . Taajuus

MLH1

promoottori metylaation satunnaisessa MSI-H ja LS CRC MSI-H oli 73,6% (95% CI: 67,3-79,0%) ja 15,3% (95% CI: 8,8-25,4%), (taulukko 2). MSI-H CRC, merkitsevästi yhteydessä

MLH1

promoottori metylaatio ja suvussa havaittiin (yhdistettiin OR = 20,828, 95% CI: 4,056-106,950;

P

0,001;

I

2

= 55,363%; taulukko 3), kun se kootaan tiedot neljän tutkimuksen [50], [51], [52], [53].

Sukupuoli

Gender oli saatavilla 6 19 tutkimuksissa yhteensä 555 nais- ja 699 miespotilailla [16], [21], [22], [54], [55], [56 ].

MLH1

promoottori metylaatio naisten ja miesten välillä oli 20,8% (95% CI: 15,6-27,2%) ja 11,8% (95% CI: 6,9-16,5%) yhteensä CRC ryhmässä (yhdistetty OR = 1,641, 95% CI = 1,215-2,215;

P =

0,001;

I

2

= 33,819%) (taulukko 1 ja taulukko 3).

kasvain sijainti

MLH1

promoottori metylaatio havaittiin 29,6% (95% CI: 20,4-40,8%) ja 474 proksimaalisen kasvaimia ja 6,5% (95% CI: 3,0-13,4%) ja 698 distaalinen kasvaimia kuudessa tutkimuksessa (taulukko 1). Merkittävää yhteyttä ei havaittu

MLH1

promoottori metylaatio ja kasvaimen sijainti (yhdistetty OR = 3,804, 95% CI: 2,715-5,329;

P

0,001;

I

2

= 46,541%) (taulukko 3). Nämä tiedot perustuivat kuuteen tutkimuksiin, joissa on yhteensä 1172 potilasta (taulukko 1).

tuumorin luokitus

Yhdistetty esiintyvyys

MLH1

promoottori metylaatio ja yhdistettiin OR varten assosiaatio

MLH1

promoottori metylaation ja UICC vaiheessa arvioitiin neljässä tutkimuksessa [54], [56], [57], [58] (taulukko 1 ja taulukko 3). Yhdistetty esiintyvyys

MLH1

promoottori metylaatio vaiheittain I II ja vaiheittain III IV oli 22,4% (95% CI: 15,6-31,0%) ja 25,5% (95% CI: 9,3-53,5%), vastaavasti (taulukko 1). Yhdistyksen välillä

MLH1

promoottori metylaatio ja tuumorin luokitus ei ollut merkittävä (yhdistetty OR = 1,044, 95% CI: 0,441-2,471;

P =

0,922;

I

2

= 42,854%) (taulukko 3).

Kasvaimen Differentiation

Kuusi tutkimuksia [16], [21], [54], [55], [56], [57 ] käsiteltiin taajuus

MLH1

promoottori metylaatio yhteensä CRC mukaan kasvaimen erilaistumiseen. Taajuus

MLH1

promoottori metylaatio oli 31,0% (95% CI, 24,6-38,1%) in 182 huono-eriytetty CRC ja 17,6% (95% CI, 11,9-25,3%) vuonna 769 kohtalainen tai hyvin eriytetty CRC, vastaavasti (taulukko 1).

MLH1

promoottori metylaatio huono-eriytetty CRC oli merkittävästi korkeampi kuin kohtalainen tai hyvin erilaistunut CRC (yhdistetty OR = 2,131, 95% CI, 1,464-3,102;

P

0,001;

I

2

= 0,000%) (taulukko 3).

mikrosatelliittimerkkien Epävakaus

yhteensä CRC,

MLH1

promoottori metylaatio havaittiin 62,6% (95% CI: 54,0-70,4%) ja 968 MSI-H CRC 12 tutkimuksissa 12,2% (95% CI: 3,0-38,2%) ja 344 MSI-L CRC neljässä tutkimuksessa, 55,8% (95 % CI: 45,2-65,8%) ja 1325 MSI CRC 16 tutkimuksissa ja 5,2% (95% CI: 2,2-11,6%) ja 1791 MSS CRC 10 tutkimuksissa (

P

0,001) , vastaavasti (taulukko 2). Merkittäviä eroja ei havaittu MSI vs. MSS, MSI-H vs. MSS, ja MSI-H vs. MSI-L (

P

0,001,

P

0,001, ja

P

0,001, tässä järjestyksessä). Katsovat, mitään eroa ei havaittu MSI-L ja MSS (

P

= 0,380). Sporadiselle CRC, yhdistettyjen esiintyvyys

MLH1

promoottori metylaatio oli 73,6% (95% CI: 67,3-79,0%) MSI-H CRC, 67,3% (95% CI: 47,1-82,7%) vuonna MSI CRC, ja 17,5% (95% CI: 10,0-29,0%) vuonna MSS CRC (

P

0,001; taulukko 2). Lisäksi että 10 tutkimuksissa [16], [22], [53], [54], [57], [59], [60], [61], [62], [63], että kummankin MSI ja MSS tila yhteensä CRC, yhdistettyjen tai yhdistyksen välillä

MLH1

promoottori metylaatio ja MSI asema (MSI vs. MSS) oli 27,096 (95% CI: 13,717-53,526;

P

0,001;

I

2

= 59,001%; ​​taulukko 3, kuvio S1).

MLH1

Protein Expression

kasvaimista menetys

MLH1

proteiinin ilmentymisen,

MLH1

promoottori metylaatio havaittiin 66,5% (95% CI: 44,4-83,2%) ja 106 koko CRC, 80,8% (95% CI: 75,3-85,3%) ja 247 MSI-H CRC, 69,8% (95% CI: 45,5-86,5%) ja 156 satunnaista CRC, ja 37,8% (95% CI: 25,3-52,1%) ja 169 LS kasvaimet (

P

0,001). Merkittäviä eroja ei havaittu verrattaessa LS kasvaimia vs. yhteensä CRC, LS kasvaimet vs. satunnaista CRC, ja LS kasvaimet vs. MSI-H CRC kasvaimet (

P

= 0,032,

P

0,001, ja

P

= 0,026, tässä järjestyksessä). Sillä kasvaimista

MLH1

proteiinin ilmentymisen,

MLH1

promoottori metylaatio havaittiin 11,9% (95% CI: 1,5-53,8%) ja 67 koko CRC ja 9,8% (95% CI : 3,4-25,2%) ja 308 satunnaista CRC (

P

= 0,862; taulukko 2). Kuusi tutkimuksissa [64], [65], [66], [67], [68], [69] säädetty ilmaisu aseman menetys

MLH1

proteiinin ilmentymistä 308 tapauksissa ja

MLH1

proteiinin ilmentymistä 75 tapauksissa satunnaista CRC. Yhdistetty analyysi osoitti merkitsevästi yhdistyksen välillä

MLH1

promoottori metylaatio ja

MLH1

proteiinin ilmentymisen (OR = 14,919, 95% CI: +6,427-34,631%;

P

0,001

I

2

= 35,469%) (taulukko 3).

BRAF

mutaatio

yhdistetty esiintyvyys

MLH1

promoottori metylaation 138

BRAF

-mutated ja 764

BRAF

villityypin CRC oli 53,2% (95% CI: 27,7-77,2%) ja 13,7% (95% CI: 5.1- 32,0%) kolmessa tutkimuksessa (yhdistetty OR = 9,419; 95% CI: +2,613-33,953;

P =

0,001;

I

2

= 67,030%) (taulukko 2 ja taulukko 3). Kolmen tutkimukset, jotka saatiin sekä MSI-H ja

BRAF

mutaatiostatusta CRC, yhdistetyssä tai yhdistyksen välillä

BRAF

mutaatiostatus ja

MLH1

promoottori metylaatio oli 37,615 in MSI-H CRC (95% CI: 10,011-+141,311;

P

0,001;

I

2

= 0,000%) (taulukko 3).

KRAS

mutaatio

yhdistetty taajuus

MLH1

promoottori metylaatio oli 14,0% (95% CI: 10,2-19,0%) 353

KRAS

-mutated ja 21,8% (95% CI: 13,2-33,8%) 570 villityypin CRC, kolmessa tutkimuksessa [15], [21], [22] (yhdistetty OR = 0,476; 95% CI: 0,322-0,703

P

0,001;

I

2

= 49,293%) (taulukko 2 ja taulukko 3). Lisäksi tilastollisesti merkitsevä assosiaatio välillä havaittiin

MLH1

promoottori metylaatio ja

KRAS

mutaatio MSI CRC (OR = 0,340; 95% CI: ,167-,693;

P =

0,003;

I

2

= 0,000%) (taulukko 3).

Julkaisu Bias

taajuus

MLH1

promoottori metylaatio MSI CRC ja MSI-H CRC, suppilo juoni tuntui epäsymmetrisyyttä (kuva S2 A ja B). Funnel tontilta yhteydestä

MLH1

promoottori metylaatio ja kasvaimen sijainti (proksimaalinen vs. distaalinen) vaikuttaa epäsymmetria (kuva S3). Begg sijoitus korrelaatio ja Egger n regressiomenetelmiä tukee lisäksi merkittävä julkaisu bias. Kun leikata ja täytä menetelmä, jonka korjattu taajuus

MLH1

promoottori metylaatio laski 55,8%: sta 36,7%: in MSI CRC ja 62,6%: sta 53,5%: in MSI-H CRC. Yhdistetty OR yhdistyksen välillä

MLH1

promoottori metylaatio ja kasvaimen sijainti laski 3,804 (95% CI: 2,715-5,329) ja 3,172 (95% CI: 2,323-4,331).

Keskustelu

meta-analyysi viittasi siihen, että taajuus

MLH1

promoottori metylaatio yhteensä CRC oli 20,3%. He olivat 18,7% vuonna satunnaista CRC ja 16,4% vuonna LS CRC, vastaavasti; merkitseviä välillä ei havaittu

MLH1

promoottori metylaatio ja sukupuoli, kasvaimen sijainti, kasvain eriyttäminen, MSI,

MLH1

proteiinin ilmentymisen, ja

BRAF

mutaatio.

yhdistetty

MLH1

promoottori metylaatio taajuudet olivat 16,4% ja 20,5% vuonna 4 väestöpohjainen tutkimukset ja 16 sairaalan perustuvat tutkimukset (Yhdessä tutkimuksessa [53] sisältyy 1061 väestöpohjainen ja 172 sairaala-pohjainen CRC). Kaikkiaan CRC, taajuus

MLH1

promoottori metylaatio välillä sairaala-pohjainen ja väestön perustuvat tutkimukset ei ollut merkitsevää eroa (

P

= 0,279) (taulukko 1).

A, B, C ja D alueiden

MLH1

promoottori olivat yleisesti testattiin metylaation. Kuitenkin vain yksi Tutkimuksessa testattiin

MLH1

promoottori metylaatio ”A” alue [69], kolme tutkimusta testasi

MLH1

promoottori metylaatio ”C” alueelle [56], [57] , [70], muut 15 tutkimukset eivät tarjonneet tiettyjä A, B, C tai D alueita yhteensä CRC.

MLH1

promoottori metylaation esiintymistiheys ”A” alue (66,9%) oli merkittävästi korkeampi kuin ”C” alueelle CRC (26,4%;

P

= 0,001) (taulukko S1). Se voi johtua vaihtelu metylaatiostatus eri alueilla

MLH1

promoottori.

MLH1

promoottori metylaatio havaittiin yhteensä 12 tutkimuksissa 968 MSI H CRC: n taajuudella 62,6%. Kun säätö leikata ja täytä menetelmässä yhdistettiin taajuus laski 53,5%. Yhdistetty

MLH1

promoottori metylaation 249 satunnaisessa MSI-H CRC oli 73,6%, huomattavasti korkeampi kuin 95 LS MSI-H CRC (15,3%). Seuraavat voivat selittää tuloksia: in satunnaista CRC, MSI-H johtui pääasiassa

MLH1

promoottori metylaatio [13], [71]; ottaa huomioon, että LS CRC, MSI-H johtui pääasiassa MPR inaktivaation vuoksi ituradan mutaatio [72].

Yksittäisissä CRC, meidän meta-analyysi osoitti, että

MLH1

promoottori metylaatio taajuus 308 CRC

MLH1

proteiinin ilmentymisen (9,8%), joka oli pienempi kuin 156 CRC ilman

MLH1

proteiinin ilmentymisen (69,8%,

P

0,001) . CRC menetys

MLH1

proteiinin ilmentymisen,

MLH1

promoottori metylaatio oli merkitsevästi korkeampi satunnaista CRC (69,8%) kuin LS CRC (37,8%,

P =

0,026). Yksittäisissä MSI-H CRC menetys

MLH1

proteiinia,

MLH1

promoottori metylaatio taajuus oli 86,3%.

MLH1

promoottori metylaatio saattaa selittää enemmän osa

MLH1

geenien satunnaisissa CRC kuin että LS CRC. Tässä systemaattinen tarkastelu ja meta-analyysi, voimme nähdä, että korkein taajuus

MLH1

promoottori metylaatio oli MSI-H CRC menetys

MLH1

proteiinia, seuraavat satunnaista CRC ilman

MLH1

proteiinin ilmentymisen, ja alhaisin satunnaista CRC:

MLH1

proteiinin ilmentymisen.

taajuus

MLH1

promoottori metylaation

BRAF

mutatoitunut total CRC oli 53,2%, huomattavasti korkeampi kuin

BRAF

villin Tyyppi Kokonaiskapasiteetti CRC 13,7% (

P =

0,001). Sen sijaan

MLH1

promoottori metylaation esiintymistiheys

KRAS

mutatoitunut yhteensä CRC (14,0%) oli huomattavasti pienempi kuin

KRAS

villityypin yhteensä CRC (21,8%) (

P

0,001). Suurin väestöpohjainen tutkimus [21] havaittiin samankaltaisia ​​tuloksia, taajuudet

MLH1

promoottori metylaatio oli 46,8% (51/109) in

BRAF

mutatoitunut CRC ja 17,4% (97/559 )

BRAF

villityypin CRC (

P

0,001); kun taas ne olivat 15,5% (40/258) in

KRAS

mutatoitunut CRC ja 26,2% (112/428)

KRAS

villityypin CRC (

P =

0,001) . Vuonna MSI CRC, samanlaiset tulokset havaittiin myös.

MLH1

promoottori metylaation esiintymistiheys

BRAF

mutatoitunut MSI-H CRC (94,5%) oli merkittävästi korkeampi kuin

BRAF

villi MSI-H CRC (28,2%) (

P

0,001). Katsovat,

MLH1

promoottori metylaation esiintymistiheys

KRAS

mutatoitunut MSI CRC (25,9%) oli huomattavasti pienempi kuin

KRAS

villi MSI CRC (50,4%) (

P =

0,003). Seuraavat voivat selittää tuloksia: koolontuumoreissa edetä erillinen geeni RAS /RAF /MAP kinaasireitin riippuen geneettisen /epigeneettiset tapahtuma taustalla MMR puutos (mutaatio ja tappio aiheuttama

MLH1

promoottori metylaatio). MSI-H kasvaimista MMR geenimutaatioita (perinnöllinen ja satunnaista muodot) minun ensisijaisesti kohdistaa

KRAS

, kun taas, MSI-H kasvaimista

MLH1

promoottori metylaatio voi edullisesti kohdistaa

BRAF

geeni [73]. Lisäksi metylointi

MGMT

liittyi

KRAS

mutantti CRC, mutta ei

BRAF

mutantti CRC voisi myös tukea tuloksia myös meta-analyysi [20] .

tutkimuksessa todettiin, että taajuus

MLH1

promoottori metylaatio oli suurempi naisilla, proksimaalisten kasvain sijainti, ja huono erilaistumista. Tutkimus kertoo, että MSI CRC oli hyvin selvä kliinis fenotyyppi, joka oli yleisesti mucinous, huonosti eriytetty, esittelee aiemmissa Dukes vaiheessa ja proksimaalisessa puolella paksusuolen [74]. MSI CRC oli myös yleisesti naisten ja ikääntyneiden diagnoosi. Lisäksi satunnaista CRC, MSI johtui pääasiassa

MLH1

promoottori metylaatio. Siksi MSI CRC ja

MLH1

promoottori metylaatio CRC voi olla samanlaisia ​​kliinis fenotyyppi. Kuitenkin taustalla olevien mekanismien on tutkittava.

heterogeenisuus itsepintaisesti meidän meta-analyysi. Followings voi selittää lähteet heterogeenisyys. Ensinnäkin,

MLH1

promoottori metylaatio testattiin eri promoottorialueille. Eräässä tutkimuksessa testattiin ”A” alueella; Kolmessa tutkimuksessa testattu ”C” alue; muut 15 tutkimuksissa ei toimittanut tiettyjä alueita testattu. Lisäksi eri-ikäisten tutkimushenkilöiden voi myös selittää heterogeenisyys. Geenit Yksittäisten asteittain metyloitiin ikääntymisen vuoksi kromosomi epävakauden [75]. Kuitenkin vain kolme 19 tutkimusten kunhan tiedot iästä koehenkilöistä [16], [54], [55].

Vaikka tämä meta-analyysi antaa joitakin luotettavia tuloksia, rajoitukset myös olemassa kuten kaikki meta -analyysiohjelman. Ensinnäkin ruokavaliotekijät, tupakointi ja alkoholin juominen voi vaikuttaa

MLH1

promoottori metylaatio. Puute nämä alkuperäiset tiedot tutkimuksista tarkistetaan rajoittanut tutkitaan tarkemmin vaikutusta

MLH1

promoottori metylaatio [76], [77], [78]. Toiseksi puuttuu alkuperäisen datan rajoittanut lisäarviointia vuorovaikutuksesta kliinis ja molekyylitason muuttujien CRC. Kolmanneksi esiintyvyys

MLH1

promoottori metylaation CRC voi kasvaa ikääntymisen myötä. Kuitenkin suurin osa tutkimuksista ei anna näitä tietoja, mikä rajoitti meidän edelleen arvioida niiden vaikutus

MLH1

promoottori metylaatio.

Yhteenvetona, tämä systemaattinen tarkastelu ja meta-analyysi tuotto joitakin päätelmiä:

MLH1

metylaatio yhteensä CRC oli 20,3%; ne olivat 18,7% vuonna satunnaista CRC ja 16,4% vuonna LS CRC, vastaavasti;

MLH1

promoottori metylaatio voidaan merkittävästi liittyvät sukupuoleen, kasvaimen sijainti, kasvain eriyttäminen, MSI,

MLH1

proteiinin ilmentymisen, ja

BRAF

mutaatio.

tukeminen Information

Kuva S1.

Forest luku yhdistys

MLHI

promoottori metylaatio ja MSI tilaansa CRC kasvaimissa (MSI vs. MSS).

doi: 10,1371 /journal.pone.0059064.s001

(DOC) B Kuva S2.

Funnel kuvaaja log (tapahtuma rate) verrattuna sen keskivirhe, että taajuus

MLH1

promoottori metylaation CRC kasvaimet: (A) MSI ja (B) MSI-H.

doi: 10,1371 /journal.pone.0059064.s002

(DOC) B Kuva S3.

Funnel tontti log ristitulosuhteen verrattuna sen keskivirhe, että taajuus

MLH1

promoottori metylaation CRC kasvaimissa: proksimaalinen vs. Distaalinen.

doi: 10,1371 /journal.pone.0059064.s003

(DOC) B Taulukko S1.

yhdistetyt taajuus

MLH1

promoottori metylaatio peräsuolen syöpäpotilailla muiden alaryhmäanalyysi.

doi: 10,1371 /journal.pone.0059064.s004

(DOC)

Text S1.

PRISMA tarkistuslista.

doi: 10,1371 /journal.pone.0059064.s005

(DOC)

Teksti S2.

Review protokollaa.

doi: 10,1371 /journal.pone.0059064.s006

(DOC) B