Krooninen sairaus

tiivistelmä

Harvat biomarkkerit ovat käytettävissä ennustaa eturauhassyövän riskiä. Yhden emäksen monimuotoisuus (SNP: t) on yleensä heikko yksittäisiä vaikutuksia, mutta yhdistelmänä, ne ovat vahvempia ennustearvoa. Adipokine väyliä on patogeneesiin. Käytimme ehdokas lähestymistavan mukaisesti tutkia 29 toiminnallinen SNP avaimen geenejä asiaan adipokine reittejä näytteessä 1006 miesten oikeutettuja eturauhasen koepala. Käytimme vaiheittainen monimuuttuja logistinen regressio ja bootstrapping kehittämään multilocus geneettinen riski pisteet painottamalla kunkin riskin SNP empiirisesti perustuen sen yhdessä tauti. Seitsemän yhteinen toiminnallinen polymorfismien liittyi yleiseen ja korkea-asteen eturauhassyövän (Gleason≥7), kun taas kolme variantteja liittyy korkea metastaattinen riskin eturauhassyövän (PSA≥20 ng /ml ja /tai Gleason≥8). Lisäys geneettisiä variantteja iän ja PSA paransi ennakoivan tarkkuutta yleistä ja korkealaatuisesta eturauhassyöpä, käyttämällä joko ala vastaanotin-käyttöjärjestelmän ominaisuudet käyrät (P 0,02), netto uudelleenluokittelu parannus (P 0,001) ja integroitujen syrjintä parannus (P 0,001) toimenpiteet. Nämä tulokset viittaavat siihen, että funktionaalinen polymorfismeilla adipokine reitit voivat toimia yksin ja kumulatiivisesti vaikuttaa riskiä ja vakavuutta eturauhassyövän, tukevat vaikutuksen adipokine reittejä patogeneesissä eturauhasen syöpä. Tällaisten adipokine multilocus geneettinen riski pisteet voi parantaa ennustearvo PSA ja iän arvioimisessa absoluuttinen riski, joka tukee edelleen arvio sen kliinistä merkitystä.

Citation: Ribeiro RJT, Monteiro CPD, Azevedo ASM, Cunha VFM , Ramanakumar AV, Fraga AM, et ai. (2012) Performance olevan Adipokine Pathway-Based multilocus Geneettiset riskitestilomakkeeseen eturauhassyövän Risk Prediction. PLoS ONE 7 (6): e39236. doi: 10,1371 /journal.pone.0039236

Editor: Michael Scheurer, Baylor College of Medicine, Yhdysvallat

vastaanotettu: 15 helmikuu 2012; Hyväksytty: 17 toukokuu 2012; Julkaistu: 29 kesäkuu 2012

Copyright: © 2012 Ribeiro et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Rahoitus: Tämä työ tukivat Portugalin Foundation for Science and Technology (PTDC /SAL-FCF /71552/2006); Tutkimuskeskuksen ympäristö-, Genetics ja Oncobiology yliopiston Coimbran (CIMAGO 07/09); Portugalin League Against Cancer – North Centre; ja rajoittamattomalla koulutus apurahan perustutkimuksessa Molecular Oncology Novartis Oncology Portugali. RR on vastaanottaja tohtorin apurahan Programa Operacional Potencial Humano /Fundo sosiaalinen Europeu (POPH /FSE, SFRH /BD /30021/2006) ja Kansainvälisen Cancer Technology Transfer Fellowship unionin kansainvälisen Cancer ohjaus (UICC-ICRETT, ICR /10/079/2010). AVR tukivat rahoituksella Cancer Research Society Division of Cancer Epidemiology McGill yliopistossa. Rahoittajat ollut mitään roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen.

Kilpailevat edut: Kirjoittajat lukenut lehden politiikan ja ovat seuraavat ristiriitoja: Co-kirjailija Rui Medeiros on PLoS ONE Editorial hallituksen jäsen. Kirjoittajat saanut rahoitusta Novartis Oncology Portugali. Tämä ei muuta tekijöiden noudattaminen kaikki PLoS ONE politiikan tietojen jakamista ja materiaaleja.

Johdanto

Eturauhassyöpä on monimutkainen ja arvaamaton sairaus, jossa riski sairastumatta iän, etninen tausta ja suvussa. Vaikka syitä eturauhassyövän eivät ole vielä täysin ymmärretty, geneettinen vaihtelu vaikuttaa sairauden riskin [1]. Eturauhassyöpä on yleensä mukana nousu seerumin PSA, jota on käytetty vuosikymmeniä herkkänä mutta huonosti erityisiä biomerkkiaineen, ja kiistanalainen ennustaja eturauhassyövän kuolleisuus [2], [3]. Monet eturauhasen koepaloja ovat tarpeettomia [4], mikä korostaa tarvetta parantaa ennustemallit lisääntynyt spesifisyys tukea lääkärit päättää suositella koepala. Lisäksi tämä on erityisen tärkeää miesten lievästi koholla PSA-arvot (3-10 ng /ml), mutta jos riski on diagnosoitu eturauhasen syöpä on vain noin 20-25% [5]. Diagnoosin jälkeen, jotkut syövät ovat kivuttomia ja aiheuta kliinisiä ongelmia, kun taas toiset edistystä ja saattaa johtaa kuolemaan [6]. Siksi on tärkeää etsiä biomarkkerit aggressiivinen kliiniseen tulokseen. Geenimerkit tarjoavat hyviä ehdokkaita tällainen rooli.

Yhden nukleotidin polymorfismien (SNP) tunnistetaan lokusten liittyy eturauhassyöpään genomin laajuinen yhdistys tutkimukset (GWAS) ovat yleisiä, mutta antaa vain pieniä korotuksia riskin ja mekanismeista niiden ja eturauhassyövän riskiä ei vielä tunneta [7], [8]. Äskettäin valittu SNP alkaen GWAS analysoitiin ja muunnetaan geneettinen riski pisteet, jonka osoitettiin vähentää koepaloja vaikka se ei syrji aggressiivinen tapauksissa [9].

välinen yhteys painoindeksi ja riski eturauhassyöpä tukevat meta-analyysit, jotka viittaavat siihen, lisääntynyt riski aggressiivinen eturauhassyöpä lihavilla [10], ja tutkimukset käyttämällä menetelmiä arvioida vatsan painoindeksin [11]. Viimeaikainen työ on keskittynyt roolista adipokines ja lihavuuteen liittyviä molekyylejä etiologiassa eturauhassyövän [12], [13]. Vaihtoehdot geeneissä, jotka koodaavat osia näistä reiteistä on arvioitu eturauhassyövän riskiä ja ehdokkaiden on tunnistettu [14], [15], [16], [17]. Nämä kandidaattigeenit koodi molekyylejä havaittiin olevan ali- tai ilmaistaan ​​lihavuuden [18], [19], [20] ja ovat mukana useissa biologiset mekanismit, jotka muuttavat kasvaimen leviäminen, apoptoosin, angiogeneesi, liikkuvuuteen, muuttoliike, ja koskemattomuus [12], [21], eli ominaisuuksia, jotka vaikuttavat lopulta kasvain käyttäytymiseen. Siten yleinen polymorfismien adipokine reitit ovat mahdollisia ehdokkaita, jotka voivat auttaa ennustamaan eturauhassyövän alttiuden. Kuitenkin vain harvat tutkimukset ovat tarkastelleet eturauhassyövän riskiä yhteydessä usean lokusten SNP eri adipokine reittejä. Tässä raportissa, testasimme hypoteesin, että SNP kandidaattigeenit mukana adipokine väyliä voi edistää eturauhassyövän alttiuden ja aggressiivisuus populaatiossa miehiä tarkoitettua diagnostista seurantaa. Olemme myös arvioi kliinisen hyödyn olevan adipokine geneettinen riski pisteet parantaa ennustearvo ikä ja PSA ennustaa korkean riskin yksilöiden seulontaan ja terapeuttisen hoidon.

Tulokset

Yhteensä 449 histologisesti varmennettu eturauhassyövän ja 557 ei-eturauhassyöpäpotilaisiin sisällytettiin analyyseihin. Eturauhassyöpä potilaat olivat vanhempia (P 0,0001) ja esittelyyn huomattavasti suurempi verenkierrossa PSA ja alemman vapaa /yhteensä PSA-suhde (P 0,0001 ja P 0,0001, vastaavasti) (taulukko 1).

Arvioimme assosiaatiot kunkin yksittäisen SNP eturauhassyöpään alttius (taulukko S2). Vuonna hallitseva vaikutus malleissa (referent: villityyppinen homotsygoottinen) oli tapahtunut merkittävää alenemista riski

LEPR

Gln223Arg (AOR = 0,6, 95% CI: 0.5-0.8, AOR = 0,6, 95% CI: 0,5 -0,8 ja AOR = 0,5, 95% CI: 0,4-0,8, kaikille, laadukkaat ja suuren riskin eturauhassyövän etäpesäkkeiden, vastaavasti) ja

FGF2

+223 C T (AOR = 0,7 , 95% CI: 0,5-1,0 korkealaatuista eturauhassyöpä). Nostamalla riskin korkealaatuisesta eturauhassyöpä havaittiin kantajia

IL6R

Asp358Ala variantti (AOR = 1,3, 95% CI: 1,0-1,7). Vuonna väistyvä vaikutus malleissa (referent: villityyppinen homozygoottien ja heterotsygoottia) huomattavasti kasvanut riski havaittiin

IGF1 R

+3174 G A (AOR = 1,3, 95% CI: 1,0-1,9 yleisen eturauhassyövän ),

IGFBP3

-202 A C (AOR = 1,3, 95% CI: 1,0-1,8 ja AOR = 1,3, 95% CI: 1,0-1,8, yleistä ja korkealaatuisesta eturauhassyöpä, vastaavasti) ja

SPP1

-66 T C (AOR = 1,8, 95% CI: 1,1-3,0, AOR = 1,9, 95% CI: 1,1-3,2 ja AOR = 2,4, 95% CI: 1,2-4,8 vastaa kokonaisuutena, laadukkaat ja suuren riskin eturauhassyövän etäpesäkkeiden, vastaavasti). Samoin merkittävä suojaava vaikutus korkealaatuisesta eturauhassyöpä havaittiin harjoittajien

IL6

-597 G variantti (AOR = 0,7, 95% CI: 0,4-1,0). Age-kerrostuminen osin edellä seitsemän SNP osoitti, että vaikutukset olivat enimmäkseen rajoitettu aiheita alle mediaani-ikä (ei-syöpä ryhmä, taulukko S3).

Kuva 1 osoittaa, että joukossa eturauhassyöpätapauksia oli lyhyempi odotusaika time-to-ilmaantunut

IL6R

Asp358Ala C-alleelin kantajia (P = 0,026) ja

IGF1 R

+3174 AA homotsygoottinen (P = 0,002). Mikään muu viiden SNP vaikutti alkamisajankohta taudin (tietoja ei esitetty).

(A)

IL6R

D358A A C ja (B)

IGF1 R

+3174 G . Kuvassa 1A katkoviivalla vastaa AA ja pisteviiva CC /CA genotyyppi. Kuvassa 1B katkoviiva AA, kun taas kiinteän vastaa GG /GA genotyyppi. Log Rank testiä käytettiin vertaamaan genotyyppien

IL6R

D358A A C (P = 0,026) ja

IGF1 R

+3174 G A (P = 0,002).

testata hypoteesia, että geneettinen vaihtelu SNP alkaen adipokine reittejä voivat edistää yhdistetyn vaikutus eturauhassyövän riskiä ja /tai aggressiivisuus, arvioimme yleistä keskenään oikaistu vaikutukset portaittaista monimuuttujatestauksen logistinen regressio. SNP on

LEPR

Gln223Arg,

SPP1

-66 T G,

IGF1 R

+3174 G A,

IGFBP3

-202 A C

FGF2

+223 C T ja

IL6

-597 G A plus ikä ja PSA pysyi itsenäisesti liittyy riski yleisestä, ja korkea-asteen eturauhassyövän (taulukko 2) . Eturauhassyövän ryhmä, joilla on suuri riski etäpesäke, vain

LEPR

Gln223Arg,

SPP1

-66 T G ja

FGF2

+223 C T geneettisiä variantteja, ikä ja PSA säilyi (taulukko 2). Sisällä kaikki ryhmät, bootstrap analyysi vahvisti tulokset (taulukko 2).

osallisuutta (ikä ja PSA lisätään monen lokuksen geneettinen set) lineaarinen riski tulokset lasketaan perusteella edellä logistisen regressiomalleja testattiin kokonaisriski ennustavia luokiteltu kolmannekseen perustuu jakamisesta ei-eturauhassyövän ryhmä. Kuten taulukosta 3, riski eturauhassyövän ja korkea-asteen eturauhassyövän kasvoi mukaan tertile riskin pisteet (P

suuntaus 0,0001 molempien tulos luokkia). Ikävakioitu syrjäisimpien varten yksikön muutokset sisältävät riskin pisteet olivat 2,52 (95% CI: 2,0-3,2) ja 2,77 (95% CI: 2,2-3,5) kaikkien eturauhasen syöpiä ja korkea-asteen eturauhasen syöpiä, vastaavasti. Sovituksen hyvyys Logistiikkatuen regressiomalleja perustuu osallistavan pisteet olivat merkittävästi suurempia kuin mallien perusteella rajoitettu ikä plus PSA pisteet, kaikille eturauhasen syöpiä (P = 0,0002) ja korkea-asteen eturauhasen syöpiä (P = 0,0001) , kun uskottavuusosamäärä.

Kuva 2 esittää ROC käyrät kaikenkattavasta geneettinen riski pisteet sekä iän ja PSA-pohjainen riskiluvun. AUC arviot sekä tulosten (kaikki eturauhasen syöpiä ja laadukkaat eturauhasen syöpiä) olivat merkittävästi korkeammat all inclusive pisteet kuin iän ja PSA ennustajan, P = 0,0099 ja p = 0,0196, vastaavasti (kuva 2). Tilastollisesti ylivoimainen ennustearvo on all-inclusive pisteet vahvistettiin kautta NRI (kaikki eturauhasen syöpiä: 9,5%, P 0,0001, korkea-asteen eturauhassyövän: 13,3%, P 0,0001) ja IDI (kaikki eturauhasen syöpiä: 0,021, P 0,0001, korkea-asteen eturauhassyövän: 0.024, P 0,0001) vertailuja.

(A) Kaikki eturauhassyöpä ja (B) rajattu korkealaatuista eturauhassyöpä. Yhtenäinen viiva vastaa all inclusive pisteet, kun taas katkoviiva edustaa PSA ja iän riskiluku. Pisteviiva osoittaa käyttäytymistä hypoteettinen satunnainen pisteet. Uskottavuussuhde testiä käytettiin arvioitaessa paremmuuden osallistavan riskiluku suhteessa, että iän + PSA pisteet kaikille eturauhassyövän (inclusive: AUC = 0,6806, PSA ja ikä: AUC = 0,6476, P = 0,0002) ja korkea- asteen eturauhassyövän (inclusive: AUC = 0,7119, PSA ja ikä: AUC = 0,6808, P = 0,0001). PSA, eturauhasen antigeeni.

genotyyppi jakaumat neljällä SNP poikkesi Hardy-Weinberg tasapaino (taulukko S1). Herkkyysanalyysissä kolme asiaa SNP, tasapaino saavutettiin jälkeen rajoittamalla kontrolliryhmän rajoittavat olosuhteet, kun taas suuntaus lisääntynyt riski pysyi vakaana, riippumatta verrokkiryhmässä käytettyjen (rajoitettu tai rajoittamaton) (taulukko S4). Kolme näistä neljästä poikkesi SNP päätyi all-inclusive riskiluvun. Siksi, koska ylimääräinen vaihe selventää suhteellinen merkitys näistä SNP testasimme neljä SNP riskiluku (poislukien 3 SNP jotka eivät olleet tasapainossa). Havainnot osoittivat, että ennakoiva ja syrjivää kyky osallistavan riskiluku perustuva 4 SNP edelleen merkittäviä (tietoja ei esitetty). Siksi käytimme täydellinen pisteet.

Keskustelu

Rasvakudos purkamista on ehdotettu olevan merkitystä mekanismi taustalla lihavuuteen liittyviä syövän takia sopimaton vapautumista biologisesti aktiivisen adipokines. Täten toiminnallinen SNP koodaavat geenit molekyylien mukana adipokine väyliä voi ilmentymisen moduloimiseksi, kuljetus, tai signalointi adipokines vaikuttaa näin eturauhassyövän riskiä ja biologia. Tuloksemme osoittavat, että SNP-geenit adipokine väyliä (leptiini, interleukiini-6, fibroblastikasvutekijä 2, osteopontiini ja insuliini kasvutekijä) voi vaikuttaa kehitykseen eturauhassyövän ja aggressiivinen tauti. Kiinnostavaa kyllä, huomasimme, että molemmat

LEPR

Gln223Arg homotsygoottinen A ja

SPP1

-66 homotsygoottinen G liittyivät merkittävästi kaikki tulokset (riskit yleistä, korkea-asteen ja korkea metastaattinen riskin eturauhasen syövät).

pleiotrooppisia vaikutuksia leptiinin, nimittäin kasvainten kehittymiseen ja etenemiseen välittävät sen reseptori [12], [13]. Tutkimukset SNP vaikuttaa tämän reitin säädetty ristiriitaisia ​​tuloksia eturauhassyövässä. Leptiini SNP asemassa -2548 ehdotettiin alttiuden lokus eturauhassyövän [14], [15], joskin meidän tiedot eivät tue tätä väitettä. Toisaalta löysimme lisääntynyt riski

LEPR

Gln223Arg homotsygoottisia A eturauhassyöpä, kun taas toiset havaittu mitään tällaisia ​​yhdistys [14], [16].

LEPR

Gln223Arg AA harjoittajat ovat pienemmät leptiini sitoutumisaffiniteetti liukoiseen leptiinireseptorin ja kasvaneen verenkierrossa vapaa leptiini ja liukoisen leptiinireseptorin tasoilla [22], [23]. Siksi on parempi saatavuus leptiinin sitoutumisesta pitkän leptiinireseptorin signalointi isoformi eturauhasen tuumorin solukalvon. Kumulatiivisesti, aminohappo muutos tässä SNP voi vaikuttaa signaali-reseptorin solunsisäiseen kierrätykseen tai hajoamiseen [24], moduloimalla saatavuus kalvoon sitoutuneen leptiinireseptorin tuumorisoluissa.

Osteopontin on sytokiini kaltainen solunulkoisen matriisin molekyylin , joka vaikuttaa solujen vaeltamiseen ja anti-apoptoosin syöpä [25]. Tämä molekyyli on liitetty aggressiivinen ja etäpesäkkeitä, ja on yksi neljän geenin allekirjoitus eturauhassyövässä, joka ennustaa etäpesäke ja kuoleman [26], [27]. T-to-G substituutio asemassa -66 ihmisen

SPP1

geeni säätelee promoottori toimintaa [28]. Muunnettu biologinen hyötyosuus osteopontiinin voivat aiheuttaa TH1-to-Th2 muutos, moduloimalla mikroympäristön [28], ja kasvainten kehittymistä.

IGF1-aktivaatio IGF1 R on osoitettu myötävaikuttaa taudin etenemiseen [29]. IGF sitovia proteiineja moduloivat vaikutukset IGF1 ja sen biologisen funktion eri kudoksissa. Viimeaikaiset todisteet osoittavat kohonnut eturauhassyövän yksilöiden korkea seerumin IGF1- tasolla, kun taas riski väheni niissä, joilla on korkea IGFBP-3 [30]. Lisäksi havaittiin myös, että

IGFBP3

-202 A C SNP liittyi eturauhassyövän ja alhainen verenkierrossa IGFBP3 [30]. Tämä tutkimus vahvistavat aikaisemmat havainnot

IGFBP3

-202 A C CC-genotyyppi riski eturauhassyövän ja korkea-asteinen sairaus [30], [31]. Kumulatiivisesti toiminnalliset tutkimukset vahvistivat ali

IGFBP3

C-alleelin kantajia [32], mikä lisää IGF1 hyötyosuuden. Signalointi kautta IGF1 R vaaditaan kasvua ja selviytymistä [29]. Synonyymisen

IGF1 R

SNP Locus +3174 kuvattiin mahdollinen liitos säädin [33], jolloin muodostuu proteiini monimuotoisuus [34] ja toimii mekanismi muuntavan geenin ilmentymisen [35]. Meidän havainnot osoittavat, että AA harjoittajat pysyi itsenäisesti liittyy riski kaikille ja korkea-asteen eturauhassyövän, viittaavat siihen, että tämä SNP voi moduloida IGF1 R solupintaproteiini määrä sekä IGF1 R /IGF1 R sisäistämisen ja hajoamista siten vaikuttaminen eturauhasen kasvaimen kasvua. Insuliini reseptorin alustan -1 (insuliinireseptorisubstraatti 1) on ensisijainen telakointi proteiinia IGF1 R, joka välittää PI3K koulutusjakso aktivointi sisällä IGF1- /IGF1 R-järjestelmä. Vaikka

insuliinireseptorisubstraatti 1

Gly972Arg SNP tuloksia rakenteellisia proteiinin eroja [36] tutkimuksessamme tätä SNP ei liittynyt eturauhassyövän riskiä, ​​vahvistaa aiempia havaintoja [37].

FGF2 voi olla rooli kasvainten synnyssä ja syövän etenemistä läpi angiogeneesin induktio [38].

FGF

+223 muunnos eksonissa 1 liittyy FGF2 ilme on transkription ja translaation tasolla [39]. Meidän havainnot osoittavat lisääntynyt riski kaikille, korkea-asteen ja korkea-etäpesäkkeiden riski eturauhassyövän joukossa CC kantajia, jotka ovat johdonmukaisia ​​toimiva säätelyä FGF2. Tämä molekyyli on vuorovaikutuksessa perheen neljä erillistä, suuren affiniteetin tyrosiinikinaasireseptorit, FGFR 1-4. Vaikka parempi saatavuus FGF2 ja muutokset FGFR2 reseptorin saatavuus voisi olla rooli taudin alkamisen ja etenemisen eturauhassyöpä, emme löytäneet yhdistyksen välillä

FGFR2

rs2981582 eksonissa 2 ja eturauhassyöpää.

aloittaminen ja etenemisen eturauhasen syövän stimuloituvat IL-6 [40]. Edelliset havainnot raportoitu ei yhdistys

IL6

-174 G C SNP eturauhassyövän [17], [41], lukuun ottamatta pientä tutkimus aggressiivisen sairauden riskin [42]. Emme löytäneet yhdistyksen

IL6

-174 G C SNP ja eturauhassyöpää. Toisaalta, huomasimme, että kantajia

IL6

-597 G-alleelin oli suurentunut riski korkealaatuisesta eturauhassyöpä. Itse toiminnallinen SNP promoottorialueen

IL6

(-174, -572 ja -597) eivät toimi itsenäisesti säätelyssä IL6 transkription [43]. GG genotyypin

IL6

-597 liittyy GG genotyypin

IL6

-174, johon liittyy lisääntynyt IL6 mRNA ja proteiini tasoilla. Siksi riski on suurempi korkealaatuisesta eturauhassyövän liittyy

IL6

-597 G-alleelin voi johtua lisääntyneestä IL6. IL6 signaalit välitetään heterodimeerisen reseptorin, joka koostuu liukoisen interleukiini-6-alfa-alayksikön ja kalvoon sitoutunut signaalia välittävä alayksikkö, IL6ST. Yhteinen

IL6R

Asp385Ala muunnos vastaa seerumin liukoisen IL6R ja IL6- ja kumppaniaan IL6R kalvoon sitoutumisen takia muuttunut pilkontapaikkaa [44], siis selittää havaintomme. Hallitseva aktivointi trans-signaloinnin IL6 /liukeneva IL6R väylän aggressiivinen eturauhassyöpä [45], sekä toiminnalliset IL6R Asp358Ala vaikutus tässä mekanismissa, tukee lisääntynyt riski korkealaatuisesta eturauhassyövän havaitsimme C harjoittajat (Ala harjoittajat) .

Useat ehdokas SNP adipokine väyliä tiedetään vaikuttavan onkogeneesiin, tutkitaan tässä, ei liittynyt eturauhassyövän riskiä. Suurin osa null tulokset ehdokas SNP

ADIPOQ

+276,

VEGF

-460,

VEGF

+405,

VEGF

+936,

PPARg

Pro12Ala ja

TNF

-308, ovat yhtä mieltä muissa tutkimuksissa [14], [17], [46], [47]. Tietääksemme ei ole ollut ennen raportoitu null yhteenliittymien

KDR

-604,

PPARD

-87,

PPARGC1A

Gly482Ser,

TNFRSF1A

-329,

ADIPOQ

+45,

ADIPOQ

-11426,

IL6ST

Gly148Arg,

IL6

-6331, ja

TNF

-863 toiminnallinen SNP eturauhasen syöpään.

Havaitsimme, että jotkut SNP on merkittävä riski vaikutus lähinnä nuorempiin. All-elämän altistuminen kohonneeseen adipokines ja reitin aktivointi voi vaikuttaa alkukehitys eturauhassyöpää. Lisäksi

IL6R

Asp358Ala ja

IGF1 R

+3174 SNP liittyi merkittävästi varhain alkanut eturauhassyöpä, mahdollisesti aikana nopeutetun kasvaimen muodostumisen.

Testasimme kunkin SNP assosiaatiota kahdella kliinisesti relevantti määritelmiä epäsuotuisia tuloksia: korkealaatuinen (yhdistetty Gleason ≥7) ja korkea-etäpesäkkeiden riskin (yhdistetyt Gleason ≥8 ja /tai PSA≥20 ng /ml) eturauhasen syöpiä. Yhdistetty Gleason on voimakas ennustaja taudin etenemistä ja kuolleisuutta [48], kun taas Gleason pisteet ≥8 liittyy aggressiiviseen biologista käyttäytymistä ja suurentunut piilevän levittää tautia [49]. Löysimme toiminnallinen variantit geenit leptiini, osteo-, insuliini kasvutekijä, fibroblastien kasvutekijä 2 ja interleukiini 6 polkuja liittyvän Korkealaatuiset eturauhassyöpä, kun SNP leptiini, osteo- ja fibroblastikasvutekijää 2 akselin liittävät korkea- etäpesäkkeiden riski eturauhassyöpään. Nämä reitit tiedetään mukana aggressiivinen eturauhassyöpä, tukemalla näiden SNP kuin kliinisiä havaintoja aggressiivinen tauti. SNP riskin pisteet ennustaa korkealaatuista /aggressiivinen tauti, mutta ne myös ennustaa yleisen eturauhassyövän riskiä. Kyky ennustaa yleistä sekä korkealaatuista syöpiä saattaa johtua merkittävä osa korkealaatuista eturauhassyövän (Gleason≥7) (83%) meidän syövän väestöstä.

Vaikka runsaasti todisteita osoittaa vaikutuksia yksittäisten adipokines eturauhasen karsinogeneesin, on epätodennäköistä, että koko patofysiologisia vaikutuksia johtuu vaikutuksesta yhden adipokine in vivo. Osoitimme, että tutkittaessa kumulatiivinen herkkyyden myötävaikuttanut SNP alkaen adipokine reittejä auttaa riski kerrostumista. Meidän analyysit osoittavat, että osallisuutta (ikä ja PSA lisätään monen lokuksen geneettinen set) riskiluvun tarjoaa parannuksia syrjintää ja ennustaminen kaikkien eturauhassyövän, ja korkea-asteen eturauhassyövän. Ehdotamme, että riski genotyyppien osallistavan malli voi yhteistyössä vaikuttaa hormonitoimintaa ja parakriiniseen aktiivisuus adipokine polkuja joka johtaa kasvainten kehittymiseen ja etenemiseen. Kuitenkin mekanismeista näitä korkean kertaluvun vuorovaikutus geneettisten polymorfismien adipokine reittejä geenien moduloinnissa eturauhassyövän riski on vielä täysin selvitetty.

Tässä kohortin miesten kohdistuu eturauhasen koepalan epätavallisen kliinisten ja /tai PSA havainnot jossa laaja koepala järjestelmää käytettiin, osoitimme, että lisäämällä geneettinen pisteet perustuva 7 SNP paransi merkittävästi erotteleva kyky vakiintunut parsimonious malli vain PSA ja ikä. AUC kasvoi merkittävästi 0,65-0,68 kaikkien eturauhassyövän ja 0,68-0,71 in high grade eturauhassyöpä, kun perimä lisättiin malliin. Lisäksi parannettu ennustearvo pisteet eturauhassyövän riski säilyi kanssa neljän SNP riskiluku (ilman SNP poikkesi Hardy-Weinberg tasapaino). Vaikka esitämme suurin vaivaa mennessä tutkia yhdistyksen välillä adipokine geneettinen riski pisteet ja eturauhassyövän riskiä, ​​tuloksemme on tulkittava yhteydessä useita mahdollisia rajoituksia. Otimme kohdennettua kandidaattigeeni lähestymistapa arvioida keskeisten SNP adipokine väyliä mutta SNP paneeli voisi olla epätäydellinen. Samoin useat äskettäin raportoitu eturauhassyövän riskiin liittyvä SNP genomin laajuinen yhdistys tutkimukset eivät olleet mukana riskiä ennustemalli. Jos olisimme voineet sisällyttää ne, kokonaisriskiä ennustuksen ehkä ovat parantuneet. Olemme myös arvioitu riski yhdistysten tässä tutkimuksessa väestöstä valmistelevan tarkoitus, ilman mahdollisuutta vahvistaa havaintomme erillisessä näytteessä olevia potilaita eturauhassyövän seulontaan. Siksi lisätutkimukset itsenäisissä populaatiot tarvita. Lopuksi, huolimatta suhteellisen suuri otoskoko, meillä oli rajalliset tilastollinen voima tutkia geneettisiä variantteja suhteessa korkean etäpesäkkeiden riski eturauhassyöpä, koska pieni määrä tapauksia tässä ryhmässä. Kuitenkin meidän tutkimus on useita vahvuuksia: i) se oli mahdollinen ja riittävän suuri avain tuloksia kohteisiin, ii) suurin osa geenien ja SNP valitaan perustuivat biologisiin todisteita toiminnallinen merkitys; iii) tutkimuksen suunnittelu ja tilastoanalyysit osuus asiaan liittyvät riskitekijät, kuten etnisyys ja ikä [50], ja vaikka meillä ei ole tietoa perinnöllisyys tietojen suuri joukko aiheita, vain 2,2% oli itse asiassa alle 55-vuotiaita, mikä viittaa siihen, että perinnöllinen eturauhasen syöpiä olivat harvinaisia ​​meidän näytteessä; iv) käytimme tilastollista strategioita arvioida luotettavuutta yhdistysten, kuten bootstrap rs ja syrjinnän parantavia toimenpiteitä; ja v) kaikki miehet seulottiin eturauhassyövän perustuu sekä PSA tasolla ja digitaalinen peräsuolesta tentti aikana rekrytoinnin aikana ja diagnoosi määritettiin standardin koepala, jolloin lopputulos Luokitteluvirheillä epätodennäköistä.

Yhteenvetona tunnistimme SNP adipokine reittejä, jotka liittyvät eturauhasen syövän kehittymisen ja aggressiivisemman fenotyypin. Sisällyttäminen SNP diabetesriskitestiin mallia huomattavasti parantunut, joskin vaatimattomasti, suorituskyky PSA ja ikä ennustaa yleistä eturauhassyövän ja korkea-asteen eturauhassyövän riskiä miehillä altistetaan koepala. Sisällyttäminen edelleen toiminnallisia SNP alttiuden malli eturauhassyövän on perusteltu, jotta voidaan määrittää usean lokuksen malli ennustaa eturauhassyövän ja sairaus aggressiivisuus. Käyttö parantaa riskimalleja, kuten yhden kuvattu tässä, voi vaikuttaa kansanterveysstrategioihin jos osoitettu kliinistä hyötyä yhdistettynä yksilöllisiä seulonta ja riskien vähentämisen.

Materiaalit ja menetelmät

etiikka lausunto

tutkimus hyväksyi eettisten komiteoiden Porton Sotilassairaala ja São João Hospital (Porto, Portugali). Potilaat olivat mukana allekirjoittamisen jälkeen kirjallinen suostumus.

Oppiaineet

Osallistujat otettiin välillä syyskuussa 2007 ja lokakuussa 2010 jälkeen saatettiin urologian osastojen sairaaloiden henkilökuntaa eturauhasen transrectal ultraääni ohjattu koepala (8-13 ydintä), perusteella epänormaalin eturauhasen tutkimukset ja /tai yksittäinen PSA tasot yli 2,5 ng /ml. Tutkimuksemme koostui 1099 peräkkäin-myönsi valkoihoinen miehillä, joilla oli histologinen arviointi ja suostunut genotyypitykseen.

Valitsimme kontrolliryhmän potilailla, joilla on ei-eturauhassyöpä (eturauhasen hyvänlaatuisen liikakasvun [BPH] tai krooninen eturauhastulehdus) alkaen takautuvasti kirjoilla saavilla miehillä eturauhasen koepala. Valintamme Tämän kontrolliryhmän perustui seuraavista syistä: (i) diagnoosi oli nykyajan kanssa, syövät; (Ii) niiden korkea ikä diagnoosin sallittu sopeuttamistoimessa vanhukset syöpäpotilaiden; (Iii) kaikilla potilailla tehtiin eturauhasen, PSA testaus ja eturauhasen neulabiopsiaan, joten mahdollisuus crossover kauko. Useimmat miehet kehittää BPH tai krooninen eturauhastulehdus, jonka 7

th-8

th vuosikymmenen elämän, joten se normaalia miehet että ikä kuljettaa eturauhasen hyvänlaatuinen tauti. Tämän ansiosta meidän kontrolliryhmän aiheita olevan verrattavissa ikäisille kuin meidän eturauhassyöpäpotilaalla, mikä minimoi todennäköisyyttä tuloksen luokitteluvirheen. Jos olisimme rajoitettu säätimet miehillä eturauhasen sairaus olisi ollut vakava epätasapaino ikäjakauma, mikä vinouttaa.

Eturauhasen patologian ja Gleason tulokset määritettiin kautta koepala. In uudelleen biopsed yksilöitä vain viimeinen, tärkeimmät patologiset diagnoosi pidettiin. Yhdeksänkymmentä kolme miestä jätettiin pois tutkimuksesta vuoksi patologian raportin korkea-asteinen eturauhasen intraepiteelinen neoplasia tai biopsia epäilyttävän syövän vain. Yksikään osallistujista olivat läpikäyneet eturauhassyövän hoidossa (hormonaalinen kastraatio, kirurgia, kemoterapia tai sädehoito). Kaikki loput 1006 sopivaa potilasta mukana molekyylien analyysiin.

geneettisiä variantteja ja genotyypin

Candidate SNP valittiin paras todiste julkaistuista tutkimuksista ja julkisista tietokannoista, jotka tarjoavat tietoa fenotyyppinen riskeistä. Kandidaattigeenit mukana adipokine väyliä tiedetään vaikuttavan kasvaimien valittiin. SNP pienin alleelifrekvenssit 0,05 suljettiin pois. Kaikkiaan 29 kirjallisuus määrittämiä otaksuttu funktionaalinen SNP 19 eri geenit valittiin, mikä vastaa 9 adipokine väyliä (taulukko S1).

Genotyping 22 SNP (kaksi

ADIPOQ

,

IL6

,

IL6R

,

KDR,

kolme

VEGF

,

LEP

, kaksi

LEPR

,

PPARg

,

PPARGC1A

,

PPARD

,

SPP1

,

IGF1 R

,

IGFBP3

,

insuliinireseptorisubstraatti 1

,

FGF2

,

FGFR2

,

TNF

,

TNFRSF1A

) suoritettiin käyttäen TaqMan alleelinen syrjintä (Applied Biosystems), kun taas 7 SNP genotyypattiin polymeraasiketjureaktiolla – restriktiofragmenttipituuspolymorfismin analyysi (

IL6

-597 /-572 /-174,

ADIPOQ

+45,

IL6ST

Gly148Arg,

LEPR

Gln223Arg ja

TNF

-863), käyttäen aikaisemmin kuvattuja protokollia. Laadunvalvontaan käytimme ei-mallin valvontaa kaikissa ajoissa ja sokeat toisinto genotyypin arviointi 5% näytteistä. Suurimmalle osalle SNP, havaitsimme lähes täysin yhteneväinen päällekkäisistä.

Tilastollinen analyysi

Mann-Whitneyn testiä käytettiin vertaamaan keinoin eturauhassyöpä ja ei-syöpä ryhmiä. Chi-neliö testiä käytettiin testaamaan lähtöjä Hardy-Weinberg tasapaino kunkin SNP perustuu jakautumista kuin eturauhassyöpä ryhmä.

Ehdoton logistisen regression avulla arvioitiin ikävakioitu kertoimet suhdeluvut ( aORs) ja 95%: n luottamusväli (95% CI) varten assosiaatioita polymorfismien ja kehittämiseen eturauhassyövän perustuu sekä väistyvä ja hallitseva malleja. SNP, yhden emäksen monimuotoisuus; PCA Eturauhassyöpä;