Krooninen sairaus

tiivistelmä

Background

ennustetekijöitä arvo kopioluvun (GCN) ja proteiinin ilmentymistä mesenkymaalisten-epiteelin siirtyminen (MET) geenin eloonjäämisen potilailla, joilla on ei-pienisoluinen keuhkosyöpä (NSCLC) on edelleen kiistanalainen. Tutkimuksen tavoitteena on kokonaisvaltaisesti ja kvantitatiivisesti aasit sopivuutta MET GCN ja proteiinin ilmentymisen ennustaa potilaiden eloonjäämisen.

Methods

PubMed, EMBASE, Web of Science ja Google Scholar etsittiin artikkeleita vertailla kokonaiselossaoloaikaa potilailla, joilla on korkea MET GCN tai proteiinin ilmentymisen kanssa, joilla on alhainen. Yhdistettiin riskisuhde (HR) ja 95%: n luottamusvälit (CI) laskettiin käyttämällä satunnaista ja kiinteiden vaikutusten malleissa. Alaryhmä ja herkkyysanalyysit tehtiin myös.

Tulokset

Kahdeksantoista oikeutettuja tutkimuksia ilmoittautumalla 5516 potilasta tunnistettiin. Yhdistettiin analyysit paljastivat, että korkea MET GCN tai proteiinin ilmentyminen liittyi ottaen heikkoa (OS) (GCN: HR = 1,90, 95% CI 1,35-2,68,

p

0,001; proteiinin ilmentymistä: HR = 1,52 , 95%: n luottamusväli 1,08-2,15,

p

= 0,017). Aasialaisilla (GCN: HR = 2,22, 95% CI 1,46-3,38,

p

0,001; proteiinin ilmentymisen: HR = 1,89, 95% CI 1,34-2,68,

p

proteiinin ilmentymisen: HR = 1,69, 95% CI 1,31-2,19,

p

0,001). Tulokset olivat samanlaiset monimuuttujamenetelmin (GCN: HR = 1,61, 95% CI 1,15-2,25,

p

= 0,005; proteiinin ilmentymisen: HR = 2,18, 95% CI 1,60-2,97,

p

0,001). Tulokset Herkkyysanalyysin ei olennaisesti muuttunut eikä vetää erilaisia ​​johtopäätöksiä.

Johtopäätökset

Lisääntynyt MET GCN tai proteiinin ilmentyminen oli merkitsevästi yhteydessä heikompaan selviytymisen potilailla, joilla on kirurgisesti resekoitu NSCLC; Tämä tieto voisi mahdollisesti edelleen kerrostuvat potilaiden kliinisessä hoidossa.

Citation: Guo B, Cen H, Tan X, Liu W, Ke Q (2014) ennusteen arvioinnissa MET geenikopiomäärä ja Protein Expression potilailla kirurgisesti resektoitiin ei-pienisoluinen keuhkosyöpä: Meta-analyysi Julkaistu kirjallisuus. PLoS ONE 9 (6): e99399. doi: 10,1371 /journal.pone.0099399

Editor: William B. Coleman, University of North Carolina School of Medicine, Yhdysvallat

vastaanotettu: 23 maaliskuu 2014; Hyväksytty: 14 toukokuu 2014; Julkaistu: 12 kesäkuu 2014

Copyright: © 2014 Guo et ai. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Data Saatavuus: Tällä kirjoittajat vahvistavat, että kaikki tiedot taustalla olevat havainnot ovat täysin saatavilla rajoituksetta. Kaikki tiedot sisältyvät paperin.

Rahoitus: Kirjoittajat ole rahoitusta tai tukea raportti.

Kilpailevat edut: Kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.

Johdanto

Keuhkosyöpä on edelleen yleisin ja tappava pahanlaatuisten syöpien maailmanlaajuisesti [1]. Vaikka merkittävää edistystä hallintaan tämän taudin on havaittu viime vuosikymmenen aikana, ei-pienisoluinen keuhkosyöpä (NSCLC) on edelleen tappava sairaus, ja parantaa huono ennuste (5 vuoden pysyvyys on noin 15%) on edelleen haaste [2 ]. Useita itsenäisiä ennustetekijät, kuten suorituskykyluokan, sairauden vaihe, ikä, sukupuoli ja määrä paino menetetty, on aiemmin tunnistettu ennustamiseen selviytymisen [3]. Vaikka käyttö näiden tekijöiden on laajalti hyväksytty, ennuste NSCLC ei ole riittävän ennustettavissa, mikä lisää prognostisia markkereita tarvitaan tarkempaa arvio.

MET-geeni, joka sijaitsee 7q21-q31, on mahdollinen prognostinen geenimerkki, joka koodaa reseptorityrosiinikinaasia varten HGF /scatter (SF) [4]. Met-reseptori tyrosiinikinaasi aktivoituu fosforylaation kautta ja sukulais-ligandin HGF, joka johtaa aktivoinnin useita loppupään reittejä, kuten fosfoinositidi-3-kinaasi (PI3K), Ras-Rac /Rho, Ras-mitogeeniaktivoidun proteiinikinaasin (MAPK) ja fosfolipaasi C-γ signalointireittien, useaan eri ihmisen syövissä, mukaan lukien NSCLC [5]. HGF /Met-signalointi edistää biologista aktiivisuutta, mikä johtaa kasvaimen kasvun, angiogeneesin ja kehittää invasiivinen fenotyyppejä, joten tämä reseptori houkutteleva kohde mahdollisia syövän hoitoon NSCLC [6] – [8]. Muutokset MET-geenin, mukaan lukien vahvistus, yli-ilmentyminen ja mutaatioita, on kuvattu useita kiinteitä kasvaimia, mukaan lukien rinta- ja ruokatorven syöpiä [9], [10]. Määrä MET monistuman NSCLC yhä kiistanalainen, jotka vaihtelevat 3%: sta 10% riippuen tunnistusmenetelmä ja cut-off kriteerit [11], [12]. Useimmat tutkimukset ovat osoittaneet kielteisiä ennustetekijöiden vaikutus korkealla MET GCN on NSCLC selviytyminen [11] – [17], mutta muut tutkimukset eivät ole vahvistaneet tämän havainnon [18] – [21]. MET yliekspressio NSCLC on muuttuva, joka vaihtelee 5%: sta 75%. Useat tutkimukset ovat osoittaneet, että yli-ilmentyminen MET on yhteydessä huonoon tulokseen [13], [19], [21] – [26]. Kuitenkin ennustetekijöiden merkitystä MET yli-ilmentymisen jää epäselväksi.

Kun tavoitteena saada paremman käsityksen ennusteen arvioinnissa kopion numeron tai proteiinin ilmentymistä MET geenin eloonjäämisen potilailla, joilla on ei-pienisoluinen keuhkosyöpä syöpä, teimme ensimmäinen kattava meta-analyysi julkaistun kirjallisuuden aiheesta.

Materiaalit ja menetelmät

tunnistaminen ja valinta asiaankuuluvien tutkimusten

PubMed, EMBASE, Web of Science ja Google Scholar etsittiin artikkeleita MET GCN, MET-proteiinin ilmentyminen, tautitilanne ja eloonjäämisen potilailla, joilla on NSCLC. Viimeinen etsintä päivitys oli 12. joulukuuta 2013. hakustrategia sisälsi seuraavat mesh termejä ja avainsanoja vaihtelevasti yhdistetty: ”Proto-onkogeeniproteiinien c-met” [Mesh], ”syöpä, ei-pienisoluisen keuhkosyövän” [Mesh ], ”mET”, ”c-met”, ”tapasi esikasvaintekijän proteiinit” ”hepatosyyttikasvutekijä Receptor”, ”Scatter Factor Receptor”, ”HGF Receptor”, ”tapasi geenikopiomäärä” ”keuhkosyöpää”, ”NSCLC ”,” ennuste ”,” prognoosi- ”ja” survival ”. Emme koske mitään kieltä rajoituksia.

Tutkimukset täyttävät seuraavat mukaanottokriteerinä katsottiin tähän meta-analyysi: (I) kliiniset tutkimukset ja tulevaisuuteen tai retrospektiivinen kohorttitutkimukset tutkivat korrelaatio MET GCN ja proteiinin ilmentymistilanne käyttöjärjestelmän kanssa NSCLC potilaiden; (II) Mittausmenetelmät, mukaan lukien fluoresoiva

in situ

-hybridisaatio (FISH), käänteistranskriptio-polymeraasiketjureaktio (RT-PCR), ja immunohistokemia (IHC); ja (III) havainnot tarjoavat riittävästi tietoa estimointijärjestelmässä riskisuhteita ja 95%: n luottamusväli. Vain tutkimukset julkaistaan ​​alan lehdissä sisällytettiin, tietoja kirjeiden ja kokousten abstraktit eivät olleet oikeutettuja. Kaksi tutkijaa (B.P.G ja H. C) itsenäisesti seulotaan ja määritetään asiaan liittyvät tutkimukset. Poikkeamat ratkaistiin keskustelemalla kunnes päästiin.

Data louhinta

Kaksi arvioijaa itsenäisesti (B.P.G ja H. C) uutetaan asiaankuuluvat tiedot kustakin tutkimuksen ja sen jälkeen arvioitiin tietojen arvioida luotettavuus. Seuraavat tiedot on saatu MET GCN tutkimukset: ensimmäinen kirjoittaja, julkaisuvuosi, alkuperämaan, osallisuuden ajan, potilaiden lukumäärä (mies /nainen), ikä diagnoosin aikana (keskiarvo, mediaani, vaihteluväli), kasvain vaihe , menetelmä MET GCN havaitseminen, sulku arvo korkea MET GCN, histologia, potilaiden määrä on korkea MET GCN, hoito, aika seuranta (mediaani, keskiarvo, alue), ja käyttöjärjestelmän tiedot. Saatua tietoa kustakin MET proteiinin ilmentymisen tutkimuksessa olivat ensimmäinen tekijä, julkaisuvuosi, alkuperämaan, osallisuuden ajan, potilaiden lukumäärä (mies /nainen), ikä diagnoosin aikana (keskiarvo, mediaani, vaihteluväli), kasvain vaiheessa menetelmä MET proteiinin ilmentymisen havaitseminen, yksilö, sulku, vasta-aineet, histologia, potilaiden määrä on korkea MET-proteiinin ilmentymisen, hoito, aika seuranta (mediaani, keskiarvo, ja alue), ja käyttöjärjestelmän tiedot.

laadun arviointi

Kaksi tekijää (BPG ja XHT) itsenäisesti arvioineet laadun valitun tutkimusten avulla Newcastle-Ottawa Scale for kohorttitutkimuksessa (NOS) [27]. Tämä työkalu koostuu kolmesta laatutekijät: valinta, vertailtavuus, ja lopputulos arviointi. ”Stars” myönnettiin osoittamaan ”korkea” laatu. Tähdet lisättiin myöhemmin ja käytetään vertaamaan yleistä laatua kvantitatiivisella tavalla. Konsensus arvostelija (H. C) ratkaistaan ​​havaitut poikkeavuudet.

Tilastollinen

Ensisijainen tulokset stratifioitiin MET GCN (korkea vs. pieni) ja proteiinien ilmentyminen (korkea vs. matala). HRS ja 95% CI yhdistettiin saamiseksi tehollinen arvo. Kun HR ei ilmoiteta artikkelissa, tämän parametrin laskettiin käyttäen menetelmiä Parmar et al [28].

heterogeenisyys testi perustuu

I

2

ja Q tilastojen esitettiin. Heterogeenisuus Yksittäisten HRS laskettiin käyttäen

Χ

2 mukaiset testit menetelmän Peto [29]. Merkittävät heterogeenisuus määritettiin

p

arvo alle 0,10.

I

2

käytettiin määrällisesti epäjohdonmukaisuuksia, jolloin arvoa 0% kertoo ole missään heterogeenisyys, joiden arvo on alle 25% merkitsee alhainen heterogeenisyys arvo 25,1-50% kertoo kohtalainen heterogeenisyys, ja arvo on suurempi kuin 50% kertoo merkittävä heterogeenisyys [30]. Kun heterogeenisuus ei havaittu ensisijaisen tutkimuksissa sattumanvaraiset vaikutukset mallilla. Kun mitään heterogeenisuus havaittiin kiinteän vaikutukset mallia käytettiin analyysiin [31]. HR 1 tarkoittaa elinajan ryhmän korkean MET GCN tai proteiinin ilmentymisen. Vaikutus MET eloonjäämiseen pidettiin tilastollisesti merkitsevä, kun 95% CI täydensi 1. Alaryhmien analyysissä tehtiin käyttäen erilaisia ​​menetelmiä havaita MET GCN ja proteiinin ilmentyminen, suorittaa yhden ja usean analyysien ja arvioida histologisia alatyyppejä ja etnisten lähde.

Herkkyys analyysit suoritettiin arvioimiseksi tulosten pysyvyyden. Egger testi [32] käytettiin havaita mahdolliset julkaisun harhaa. Tilastollinen merkitsevyys harkitaan

p

-arvo alle 0,05 yhteenveto HR ja julkaisu harhojen. Kaikki laskelmat suoritettiin käyttäen STATA versio 11.0 (Stata Corporation, College Station, TX, USA).

Tulokset

hyväksyttävät tutkimukset

yhteensä 939 kirjaa tunnistettiin ensisijainen atk kirjallisuudesta. Seulonnan otsikot ja abstraktit, kolmekymmentäyksi artikkelia vielä uudelleen yksityiskohtaisesti. Kuten haku vuokaaviossa (kuvio 1), 18 tutkimukset lopulta mukana meta-analyysi [11] – [26], [33], [34]. 6 selvitykset, selviytymisen tiedot sekä MET GCN ja proteiinin ilmentyminen on lueteltu kaksi kertaa taulukossa 1 ja taulukossa 2 vastaavasti [13], [14], [18] – [20], [21].

MET, mesenkymaalisten-epiteelin siirtymistä; GCN, geenikopiomäärä.

Tutkimus ominaisuudet

MET GCN, useimmat tutkimukset olivat takautuva kohortteja ja vain yhdessä tutkimuksessa oli prospektiivinen kohortti. Kaikkiaan 11 tutkimuksia [11] – [21], analysoidaan 2866 potilaille MET GCN ja OS potilailla, joilla NSCLCs. Kuusi näistä tutkimuksista palveluksessa FISH [11], [21], [14] – [16], [19], yksi tutkimus palveluksessa SISH [18], yksi tutkimus palveluksessa BISH [20] ja kolme Tutkimuksissa käytettiin RT-PCR [13 ], [17], [21]. Mediaani Tutkimuksen otoskoko oli 189 (vaihteluväli 61-844). Taajuudet korkean MET GCN vaihteli 4%: sta 22% hyväksyttävistä tutkimuksissa. Tässä analyysissä 9 tutkimukset (2230 potilasta, 74%) tehtiin aasialaisilla [12] – [17], [19], [20], [21], ja 2 tutkimukset (636 potilasta, 26%) tehtiin ei-Aasian subsets [11], [18]. Seitsemän tutkimuksissa mukana NSCLCs kaikista histologinen alatyyppi [11], [13], [16] – [20], kolme tutkimusta mukana adenokarsinooma [14], [15], [21], kaksi tutkimusta mukana NSCLCs kaikista histologisia alatyyppejä ja adenokarsinooma [19], [20], ja kaksi tutkimusta mukana okasolusyöpä [12], [19]. Kaikkiaan 9 tutkimukset sisälsivät tietoja kaikista syövästä vaiheissa (I-IV) [11] – [13], [15] – [20], ja 2 tutkimukset sisälsivät tietoja syövästä vaiheista I-III [14], [21] . Yhteensä 7 12 tutkimuksessa (58,3%) ilmoitti, että suuri MET GCN oli huono ennustetekijä hengissä [11] – [17], ja loput 4 tutkimuksissa (41,7%) totesi, että tilastollisesti merkitsevää vaikutusta korkea MET GCN eloonjäämiseen havaittu [18] – [21], riippumatta siitä, oliko tutkimuksissa käytettiin yhden muuttujan tai monimuuttuja analyysit. Pääpiirteet hyväksyttävistä tutkimuksia on koottu taulukkoon 1.

MET proteiinin ilmentymisen kaikki hyväksyttävät tutkimukset olivat takautuva ikäryhmät. Kaikkiaan 2650 potilasta osallistui 13 tutkimuksissa [13], [14], [18] – [20], [21] – [26], [33], [34], jossa näytteen koot vaihtelevat 61-883 potilailla (mediaani 125). Kaikissa 13 tutkimuksissa, immunohistokemia käytettiin havaitsemaan MET ilmentymisen parafinoidut yksilöitä. Yksitoista tutkimukset (2283 potilasta, 86%) tehtiin aasialaisilla [13], [14], [19], [20], [21], [23] – [26], [33], [34], ja kaksi tutkimusta (367 potilasta, 14%) tehtiin ei-Aasian subsets [18], [22]. Kaiken kaikkiaan kahdeksan tutkimukseen osallistui NSCLCs kaikista histologinen alatyyppi [13], [18] – [20], [22], [23], [26], [33], ja viisi tutkimukseen osallistui adenokarsinooma [14], [21] , [24], [25], [34]. Seitsemän tutkimuksissa tutkittiin potilaita kaikissa syövän vaiheissa (I-IV) [13], [18] – [20], [24], [25], [26], kun taas kuusi tutkimusta tarvitsevien potilaiden vaiheissa I-III (sisältyy IA -IIIB) [14], [21] – [23], [33], [34]. Kahdeksan 13 tutkimuksissa tunnistettujen korkean MET-proteiinin ilmentymisen indikaattorina huonon ennusteen [13], [19], [21] – [26], ja loput 5 tutkimukset osoittivat tilastollisesti merkitsevää vaikutusta korkean MET ilmaisun eloonjäämiseen [14] , [18], [20], [33], [34], riippumatta siitä, oliko tutkimuksissa käytettiin yhden muuttujan tai monimuuttuja analyysit. Tärkeimmät ominaisuudet 13 voivat tutkimuksia on koottu taulukkoon 2.

laadullinen arviointi

Tutkimus laatu arvioitiin käyttäen Newcastle-Ottawa laadun arviointiasteikolla, tuottaa tulokset vaihtelevat 4-9 ( keskiarvon ollessa 5,85), jossa on suurempi arvo ilmaisee parempaa menetelmää. Tulokset laadun arviointi on esitetty täydentävien taulukossa S1.

vaikutus MET geenikopiomäärä eloonjäämiseen

OS arvioitu yhdistettiin HR lisätä MET GCN käyttäen yhden ja usean analyysit, oli 1,90 (95% CI: 1,35-2,68;

p

0,001) yhdessätoista tutkimuksessa [11] – [21] ja 1,61 (95% CI: 1,15-2,25;

p

= 0,005) yhdeksässä tutkimuksessa [11] – [14], [16] – [19], [21]. Oli heterogeenisyys välillä tutkimusten sekä yhden muuttujan (

I

2

= 58,0%,

p

= 0,008) ja monimuuttuja (

I

2

= 71,5 %,

p

0,001) analyysit (kuvio 2). Tarkempi analyysi osoitti, että havaitut heterogeenisyys heijasti sisällyttäminen tutkimukset Sun et al [13] ja Dziadziuszko et al [18] Kun nämä tutkimukset suljettiin pois meta-analyysissä, vähemmän heterogeenisuus havaittiin (

I

2

= 4,2%,

p

= 0,400;

I

2

= 0%,

p

= 0,488), ja yhdistetyissä tuloksissa pysyi käytännössä muuttumattomana (HR varten yhden muuttujan analyysi: 1,74, 95% CI: 1,40-2,15,

p

0,001; HR monimuuttuja-analyysissä: 1,53, 95% CI: 1,26-1,87,

p

0,001).

Puun käyrä, joka esittää (A) yhdistetty suhteellinen HR OS by univariate analyysi; (B) yhdistetyn suhteellinen HR OS mukaan monimuuttujamenetelmin.

Kun ryhmitelty histologinen alatyyppi, yhdistetty HR NSCLC tutkimuksissa oli 1,89 (95% CI: 1,26-2,84), yhdistettyjen HR adenokarsinooma oli 1,49 (95% CI: 1,05-2,10) ja yhdistetty HR okasolusyöpään oli 1,64 (95% CI: 0,54-4,60) (kuva 3) (taulukko 3). Sillä aasialaisilla, lisääntynyt MET GCN oli merkitsevästi yhteydessä vähentynyt OS yhdeksässä tutkimuksissa (HR = 2,22; 95% CI 1,46-3,38;

p

0,001), mutta nämä tulokset ei havaittu ei- aasialaisilla (HR = 1,21; 95% CI 0,55-2,67;

p

= 0,630) (kuvio 3) (taulukko 3). Kun ryhmitelty eri määritysmenetelmät MET GCN, yhdistetty tuntiin FISH (mukaan lukien SISH ja BISH) ja RT-PCR tutkimukset olivat 1,66 (95% CI: 1,28-2,16) ja 2,95 (95% CI: 0.80- 10,91), vastaavasti (kuva 4).

vaikutus MET proteiiniekspressiossa eloonjäämiseen

yhdistetty HR yhdeksän tutkimuksissa [13], [14 ], [18] – [20], [21], [23], [24], [34] (johon 2151 tapausta) sisältyy yhden muuttujan analyysi oli 1,52 (95% CI: 1,08-2,15,

p

= 0,0017), mikä osoittaa, että MET yliekspressio oli elinajan vaikutus potilailla, joilla on NSCLC (kuva 5). Koska merkittävää keskinäistä tutkimus heterogeenisuus (

I

2

= 75,8%,

p

0,001) havaittiin, haimme random-vaikutus malli. Yhdessä tutkimuksessa [20] osuus tästä heterogeenisyys; jättäminen tämän tutkimuksen meta-analyysi johti vähemmän heterogeenisuus (

I

2

= 15,2%,

p

= 0,314), ja yhdistetyissä tuloksissa pysyi käytännössä ennallaan (HR = 1,84, 95% CI: 1,45-2,33,

p

0,001).

Puun käyrä, joka esittää (A) yhdistetty suhteellinen HR OS by univariate analyysi; (B) yhdistetyn suhteellinen HR OS mukaan monimuuttujamenetelmin.

Kahdeksan tutkimuksissa [13], [19], [21], [22], [24], [25], [26 ], [33] (joka käsittää 1254 tapausta) sisällytettiin monimuuttuja analyysiin MET proteiinin ilmentymisen OS. Yhdistetty HR osoitti merkitsevästi lisääntynyt riski kuolla potilailla, joilla MET positiivisuus (HR = 2,18, 95% CI: 1,60-2,97,

p

0,00) (kuva 5). Koska merkittävä heterogeenisyys (

I

2

= 57,5%,

p

= 0,021) havaittiin näiden joukosta tutkimuksia, satunnainen vaikutusten mallia sovellettiin. Havaitut heterogeenisuus saattaa heijastaa eroa väestön tutkittu ja kokeellisia menetelmiä käytetään. Onisuka et ai [21] ja Liu et ai [26] osuus havaittuja heterogeenisyys; sulkeminen Näiden tutkimusten meta-analyysi johti vähemmän heterogeenisuus (

I

2

= 25,9%,

p

= 0,24), ja yhdistetyissä tuloksissa pysyi käytännössä ennallaan (HR = 2,00, 95% CI: 1,55-2,57,

p

0,001).

Kun ryhmitelty histologinen alatyyppi, yhdistetty HR NSCLC tutkimuksissa oli 1,72 (95% CI: 1,10-2,69), ja yhdistetyt HR adenokarsinooma oli 1,69 (95% CI: 1,31-2,19) (kuvio 6) (taulukko 3). Aasian populaatiot, MET yliekspressio oli merkitsevästi yhteydessä vähentynyt OS yhdeksässä tutkimuksissa (HR = 1,89; 95% CI 1,34-2,68;

p

0,001), mutta nämä tulokset ei havaittu ei-aasialaisilla (HR = 1,28; 95% CI 0,48-3,43;

p

= 0,623) (kuvio 6).

Herkkyysanalyysit ja julkaisu bias test

herkkyys analyysi osoitti, että jätetään pois yksittäinen tutkimus ei vaikuttanut yhdistetty tuntia. Sillä MET GCN, Virallisempi käyttäen arviointia Egger testi ei havaittu merkittävää julkaisun bias (

p

= 0,352 varten yhden muuttujan analyysiin ja

p

= 0,063 varten monimuuttujamenetelmin). Jotta MET-proteiinin ilmentymisen, ei ollut havaittu merkittävästi julkaisun bias (Egger testi:

p

= 0,076 varten yhden muuttujan analyysiin ja

p

= 0,116 varten monimuuttujamenetelmin).

keskustelu

MET on viime aikoina saanut huomiota molekyylikohteessa hoitoon NSCLC. Ymmärtäminen mekanismien taustalla anti-MET-hoito vaatii oikeaan arviointiin vaikutusten MET GCN ja proteiiniekspressiossa elossaololuku.

Kooste saatujen tilastojen 18 julkaistuista tutkimuksista, mukaan lukien 5516 potilasta NSCLC, osoittivat, että korkea MET GCN tai proteiinin ilmentymisen merkittävästi ennusti huono OS NSCLC potilaiden (geenikopiomäärä: HR 1,90, 95% CI 1,35-2,68; proteiinin ilmentymisen: HR 1,52, 95% CI 1,08-2,15). Alaryhmä analyysi paljasti, että korkeat MET GCN tai proteiinin ilmentyminen oli myös merkitsevästi yhteydessä huonoon ennusteeseen Aasian maissa (geenikopiomäärä: HR 2,22, 95% CI 1,46-3,38; proteiinin ilmentymistä: HR 1,89, 95% CI 1,34-2,68), mutta sama suuntaus ei havaittu ei-Aasian osajoukko (geenikopiomäärä: HR 1,21, 95% CI 0,55-2,67; proteiinin ilmentymisen: HR 1,28, 95% CI 0,48-3,43). Tämä tutkimus tehtiin käyttämällä yhden muuttujan analyysin, jonka jälkeen edelleen monimuuttujamenetelmin. Tulokset meta-analyysi osoitti, että korkea MET GCN tai proteiinin ilmentymistä pienisoluista keuhkosyöpää liittyi huono OS (yhden muuttujan analyysi). Tämä vaikutus oli merkittävä myös mukaan Monimuuttuja-analyysissä, joka osoittaa, että MET GCN tai proteiinin ilmentyminen voi olla itsenäinen ennustetekijä OS NSCLC.

käytetyt menetelmät havaita MET GCN vaikutti merkitys näiden tulosten. Yhdistetty hrs of 8 FISH (mukana SISH ja BISH) ja 3 RT-PCR tutkimukset olivat 1,66 (95% CI: 1,28-2,16) ja 2,95 (95% CI: 0,80-10,91), tässä järjestyksessä. Havaitsimme, että FISH, sen sijaan, että RT-PCR, oli eniten käytetty tekniikka määrittämiseksi geenin kopioluku. Kliinisessä käytössä vaikka reaaliaikainen PCR on yksinkertainen ja nopea menetelmä, tulokset eivät suoranaisesti heijasta syöpäsolut koska DNA eristetään tyypillisesti koko kudosnäytteet, jotka sisältävät myös normaaleja epiteelisolujen, tulehdussolujen, ja fibroblastit. FISH on yleisesti hyväksytty parempi tekniikka kuin RT-PCR arvioimiseksi geenikopiomäärä koska kalat voidaan soveltaa formaliinilla kiinnitetyt, parafiiniin upotetut tuumorikudoksista arkistoidaan rutiini patologinen diagnoosi, mikä helpottaa yksinomainen arvio syöpäsoluja. Siksi FISH on eniten käytetty tekniikka kliinisessä käytännössä havaitsemiseksi geenimonistuman määrittää hoitostrategioita, kuten HER2 FISH rintasyövässä. Saadut tulokset tässä tutkimuksessa osoitti, että lisääntynyt MET GCN, arvioitiin käyttämällä FISH, oli ennustaja elinajan in NSCLC. Koska pieni määrä ensisijaisen tutkimukset käyttäen RT-PCR-analyysi, havaitseminen mahdollisesti merkittäviä eroja oli rajallinen. Lisäksi IHC oli menetelmä tyypillisesti käyttää havaitsemaan MET proteiinin ilmentyminen. IHC on vakiomenetelmä arviointia proteiinien (esim HER2 ja EGFR), ja siellä oli johdonmukaisuutta arviointiprosessissa keskuudessa tutkimuksia. Tulokset Esillä meta-analyysi osoitti, että MET yliekspressio liittyi elinajan.

Lisäksi tulokset nykyisen tutkimus osoitti, että korkea MET GCN tai proteiinin ilmentyminen oli itsenäinen negatiivinen ennustetekijä NSCLC. Kuitenkin ennustetekijöiden merkitys MET GCN mukaan histologia NSCLC jää epäselväksi. Go et al [12] kertoi, että SCC potilailla, joilla MET vahvistus osoitti selvästi lyhyempi OS kuin ilman MET vahvistusta. Toisin kuin nämä tulokset, järjestelmällinen tarkastelu osoitti, että korkea MET GCN tai proteiinin ilmentyminen on huonompi merkki kuoleman riski keuhkoadenokarsinooma kuin levyepiteelikarsinooma syöpä. Nämä tulokset osoittivat, että pyynnön vahvistus voisi olla mukana synnyssä SCC ja ADC. Erot kaksi vastakkaista tulokset vaikuttivat kaksi SCC tutkimukset, jotka esittävät korrelaation MET GCN ja selviytymistä, ja nämä tiedot eivät olleet riittäviä määrittämään ennusteen arvioinnissa MET ilmaisun SCC.

Park et al [ ,,,0],19]. osoittivat, että MET FISH-positiivisia ja MET IHC-positiiviset potilaat olivat huomattavasti lyhyempi selviytymistä. Saadut tulokset tässä tutkimuksessa myös vastaavia todisteita siitä, että MET on negatiivinen ennustetekijä, mikä edelleen tukee anti-MET strategioita, riippumatta MET CGN tai MET yliekspressio. Niinpä, kun potilaat jaettiin mukaan EGFR FISH tuloksia, MET positiivisuus oli ennustetekijöiden vaikutuksia vain keskuudessa EGFR FISH-negatiivisten potilaiden. Tämä havainto on jatkuvasti raportoitu viimeaikaisissa tutkimuksissa [11], [12], mikä viittaa siihen, että anti-MET lääkkeet saattavat olla hyödyksi EGFR FISH-negatiivinen NSCLC potilaille, jotka eivät alun perin valittu EGFR-TKI hoitoon.

havaittu huomattavan Interstudy heterogeenisyys. Erot havaitsemismenetelmiä, ja -numerot kohdegeenien tai antigeenejä, näytteenotto sivustoja ja ajat, ja demografiset tai ennusteeseen viittaavia tietoja mukana potilaita, olisi pidettävä mahdollisina heterogeenisyys. Tässä tutkimuksessa merkittävä heterogeenisuus havaittiin joukossa mukana tutkimuksissa. Vaikka käytimme satunnais- ja kiinteiden vaikutusten malleissa yhdistämiselle tietojen lähde heterogeenisyys jäi tuntemattomaksi. Lisäksi herkkyys analyysi ei selventää lähde heterogeenisyys havaittiin tässä tutkimuksessa. Tutkimuksissa Sun et al [13] ja Dziadziuszko et al [18] pääasiassa osuus heterogeenisyys havaittiin MET GCN. Vaikka Sun et al. käytetyt RT-PCR, ei ollut mahdollista puuttua tähän tekninen kysymys, koska näissä tutkimuksissa käytetty samoja alukkeita ja muut PCR-olosuhteita. Dziadziuszko ym [18] käytetään hopea

in situ

-hybridisaatio (SISH). Silver

in situ

-hybridisaatio (SISH) on uusi tekniikka geenikopiomäärä arvioinnin, joitakin kliinisiä etuja verrattuna FISH. Ensinnäkin näytteet analysoidaan käyttämällä tavanomaisia ​​valomikroskoopilla säilynyt solumorfologiaan perustuvat automaatioon. Uusi teknologia mahdollistaa arvioinnin liukuu valomikroskoopilla samanaikaisen visualisoinnin vahvistetuista signaaleista ja solujen morfologia, voittaminen haitta FISH jossa fluoresoivat signaalit vähitellen ajan mittaan. Tämä ero saattaa selittää havaitun heterogeenisyyden.

liittyvät tekijät immuunivärjäysmenetelmällä voi myös edistää havaittu heterogeenisyys. Onisuka ym [21] ja Liu et al [26] käytetään samoja aineita, mutta erot värjäystekniikkaa ja arviointikriteerit MET positiivisuus saattavat osaltaan heterogeenisuus tutkimusten välillä. Jättäminen tämän tutkimuksen analyysin vain osittain vähensi heterogeenisyys, mahdollisesti heijastaa immunohistokemia tekniikoita (erilaisia ​​määritelmiä kynnyksen positiivisuus, käyttö mAb eri pitoisuuksilla ja erilaisia ​​värjäys protokollat) tai potilaan ominaisuudet (tyyppi potilaista, tautitiedoista). Nämä tekijät voivat osaltaan lisätä havaittua tilastollista heterogeenisyys vaan myös kliininen heterogeenisyys. Kliiniset heterogeenisyys voi aiheutua eri potilaista (eri ikä, kasvaimen koon, kliiniseen vaiheeseen, etnisyys, fyysinen kunto, jne.), Monipuolinen hoito tyyppejä, erilaisia ​​hoitoprotokollat, erilaisia ​​annoksia ja huumeiden tyypit, jne. Lisäksi erot ensisijainen vasta , IHC värjäys protokollia, arviointistandardeja, ja cut-off-arvot korkean MET ilmaisun voisi myös edistää heterogeenisuus. Siten ylimääräinen monikeskustutkimuksissa käyttäen standardoituja menetelmiä kannustetaan.

Joitakin rajoituksia tämän meta-analyysin tarpeen keskustella. Ensinnäkin meidän meta-analyysi perustuu tietoihin tutkimuksista, joiden tulokset on julkaistu, ja emme saada potilaan tiedot. Käyttö potilaan tietoja voidaan edelleen parantaa tarkkuutta ja vähentää epävarmuutta arvioiden. Toiseksi merkittävä heterogeenisuus havaittiin joukossa mukana tutkimuksissa. Liittyvien tekijöiden vaihtelun määritelmät päätepiste, mittaukset, ja kokeelliset voi osaltaan heterogeenisyys. Siksi validointi ennustetyöväline voiman MET GCN tai proteiinin ilmentymisen pitäisi toteutettiin suuri monikeskustutkimus tulevaisuudentutkimusta perustuva homogeeninen populaatiot. Kolmanneksi useita tutkimuksia markkinatalouskohtelusta ja terapian toimivuus (kuten kemoterapia tai EGFR TKI hoito) oli liian pieni suorittamaan hoitotutkimuksiin. Esillä olevassa tutkimuksessa, koska epätäydellisyydestä kliinis parametrien, emme suorita alaryhmäanalyyseissa välillä MET GCN ja kliinis parametrien välillä tai proteiinin ilmentymisen ja kliinis parametrit. Neljänneksi negatiivisia tutkimuksia harvemmin julkaistaan ​​tai julkistetaan vähemmän yksityiskohtaisia ​​tuloksia, joten näissä tutkimuksissa vähemmän arvioitavissa, mikä saattaa johtaa jonkin verran vaikutusta.

Näistä rajoituksista huolimatta tämä meta-analyysi oli joitakin etuja. Ensinnäkin saadut tulokset random-vaikutusten malli oli samanlainen kuin saatu kiinteiden vaikutusten malli, joka osoittaa, että tilastolliset tulokset olivat kestäviä. Toiseksi tulokset herkkyysanalyysin ei olennaisesti muuttunut eikä vetää erilaisia ​​johtopäätöksiä, mikä osoittaa, että ensimmäiset tulokset olivat vahvoja. Kolmanneksi Egger testi ei havainnut julkaisu bias, mikä osoittaa, että saadut tulokset ole epätasapainossa. Lisäksi tutkimuksessa laatupisteet, arvioitiin käyttämällä Newcastle-Ottawa laadun arviointiasteikolla, olivat 5, mikä viittaa siihen, että tulokset nykyisen meta-analyysissä olivat vakuuttavia.

Kaiken kaikkiaan tämä meta-analyysi osoitti, että lisääntynyt MET GCN ja proteiinien ilmentyminen oli merkitsevästi yhteydessä heikompaan selviytymisen potilailla, joilla on NSCLC; Tämä tieto voisi mahdollisesti edelleen kerrostuvat potilaiden kliinisessä hoidossa.

tukeminen Information

Taulukko S1.

arviointi Newcastle-Ottawa Scale menetelmien laatua Kohorttitutkimusten.

doi: 10,1371 /journal.pone.0099399.s001

(DOC)

tarkistuslista S1.

PRISMA tarkistuslista.

doi: 10,1371 /journal.pone.0099399.s002

(DOC) B

Kiitokset

Tekijät haluavat kiittää potilaiden ja kliinisten tutkijoiden tutkimuksissa mukana sisälly tähän meta-analyysiin.