Krooninen sairaus

tiivistelmä

Background

Telomeres ovat välttämättömiä kromosomi- eheyden ja vakauden. Lyhennetty telomeeripituuden (TL) on liitetty riski syöpiä ja ikääntymiseen liittyvien sairauksien. Useissa tutkimuksissa on tutkittu assosiaatiot TL ja syövän ennustetta, mutta tulokset ovat ristiriitaisia.

Methods

tulevaisuudentutkimusta suhdetta TL ja syövän selviytymisen tunnistettiin etsimään PubMed toukokuuhun 25, 2015 ei ollut rajoituksia syöpätyypin tai DNA lähde. Laatu mukana tutkimuksissa arvioitiin käyttäen Newcastle-Ottawa Scale. Meta-analyysi lähestymistapoja määrittämiseksi tehtiin yhdistetystä liittyvistä riskeistä ja 95%: n luottamusväli.

Tulokset

kolmekymmentäkolme sisältävien neljäkymmentäviisi riippumatonta tutkimusta lopulta mukana meidän meta-analyysi, ja joka kaksikymmentäseitsemän oli noin yleinen syövästä selviytymisen ja kahdeksantoista oli noin syövän etenemisessä. Lyhyt TL liittyi lisääntynyt kuolleisuus syöpään riski (RR = 1,30, 95% CI: 1,06-1,59) ja huono syövän etenemiseen (RR = 1,44, 95% CI: 1,10-1,88), sekä korkea heterogeenisuus (

I

2

= 83,5%,

P

= 0.012for eloonjäämiseen ja

I

2

= 75,4%,

P

= 0,008 varten eteneminen). TL oli itsenäinen ennustaja yleinen syövän selviytymisen ja etenemistä krooninen lymfaattinen leukemia. Lisäksi lyhyet telomeerit olivat myös liittyy lisääntynyt peräsuolen syövän kuolleisuus ja alentunut eloonjäämisaste ruokatorven syöpä, mutta ei muissa syövissä. Syövän etenemisessä liittyi TL Aasian ja Amerikan populaatioiden ja lyhyet TL ennustettu huono syövän säilymiseen vanhemmassa väestössä. Verrattuna kasvainkudoksen soluihin, TL vuonna lymfosyyttisoluissa oli parempi ennuste. Lisäksi yhdistysten pysynyt merkittävänä, kun rajoitettu tutkimukset oikaistuna iän, jossa suurempi otoskoko, mittaus TL käyttäen Southern blotting tai arvioimalla riskin vaikutuksia hazard ratio.

Johtopäätös

Short TL osoittanut merkittävä yhdessä huono syövän säilymiseen, mikä viittaa mahdollisen ennustetekijöiden merkityksen TL. Muita suuria hyvin suunniteltu tutkimuksia tarvitaan vahvistamaan havaintomme.

Citation: Zhang C, Chen X, Li L, Zhou Y, Wang C, Hou S (2015) Association välillä telomeeripituuden ja Cancer Ennuste: todisteet siitä meta-analyysi. PLoS ONE 10 (7): e0133174. doi: 10,1371 /journal.pone.0133174

Editor: Gabriele Saretzki, Newcastlen yliopisto, Yhdistynyt Kuningaskunta

vastaanotettu: 07 maaliskuu 2015; Hyväksytty: 24 Kesäkuu 2015; Julkaistu: 15 heinäkuu 2015

Copyright: © 2015 Zhang et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään

Data Saatavuus: kaikki asiaankuuluvat tiedot kuuluvat paperin ja sen tukeminen Information tiedostoja.

Rahoitus: Tätä työtä tukivat Kiinan National Natural Science Foundation Project. Lupanumeroaikaväliin on 81472095, ja yksityiskohtaisia ​​tietoja voi hakea https://npd.nsfc.gov.cn/fundingProjectSearchAction!search.action. YZ sai rahoitusta. Hänellä oli rooli tutkimuksen suunnittelu käsikirjoituksen.

Kilpailevat edut: Kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.

Johdanto

Telomeres ovat erikoistuneita rakenteita, jotka koristavat päät eukaryoottisten kromosomien. Ihmisen telomeres sisältää lyhyen tandem-toistojen 5′- TTAGGG-3 ’ja telomeerivasta liittyviä proteiineja [1]. Yleisesti uskotaan, että telomeerit suojaavat kromosomeja hajoamiselta ja end-to-end fuusio, ovat siten keskeinen rooli ylläpitää kromosomi eheyden [2]. Normaalissa ihmisen somaattisten solujen telomeerit vaihtelee 9 ja 15 kb aluksi, ja kutistua noin 50-200 nukleotidia kohti replikaatiosykli [3]. Jatkuvassa lyhentäminen, telomeres aikaan kriittinen pituus ja näin ollen puutteellinen telomere laukaisee peruuttamattoman solukierron pysähtymisen tunnetaan solujen vanhenemista, apoptoosin ja jopa malignance [4].

Telomeeri rakenne on herkkä monenlaisia ​​sisäsyntyinen ja ympäristön tekijät, kuten ikääntyminen, oksidatiivisen stressin, epäterveellisten elämäntapojen ja genotoksinen stressi [5]. Nämä tekijät yhdessä vaikuttavat solun kohtalon yhdessä muuttamalla telomeeripituuden (TL) ja rakenne sekä johtaa taudin esiintyminen. Siksi TL on ehdotettu integroitu biomarkkerina ikä ja yleinen riski ikään liittyvien sairauksien [6]. Erityisesti on raportoitu, että hiirillä malleissa liiallinen telomere lyhentäminen vaikuttaa kehittymiseen genomin epävakautta ja siten on mukana syövän muodostumisen [7-9]. Näin ollen, telomeerit ihmisen kasvainsoluissa olivat yleensä lyhyempiä kuin ympäröivä normaali kudos soluihin [10, 11].

Useat tutkimukset ovat tutkineet korrelaatioita TL ja riski eri syöpiä. Lisäksi katsausta ja meta-analyysit ovat vahvistaneet täysaikaisina TL syöpään sairastuvuutta ja muiden ikääntymiseen liittyvien sairauksien [12-15]. On myös joitakin tulevaisuudentutkimuksista jossa tutkittiin vaikutusta TL syövän säilymiseen, mutta tulokset ovat ristiriitaisia. Esimerkiksi tuoreessa raportissa todettiin, että potilailla, joilla on lyhyemmät leukosyyttien TL oli merkittävästi huonompi kokonaiselossaoloaika ja uusiutumisen elinaika kuin pidemmillä TL kolorektaalisyövässä [16]. Kääntäen, Garcia-Aranda et al. havaitsi, että pitkän TL ennustettu huono peräsuolen syövän ennusteeseen [17]. Svenson et ai. osoittivat, että pidempi TL liittyi lisääntynyt rintasyövän kuoleman riskin [18], kun taas jotkut muut tutkimukset ole noudattanut merkittävää yhteyttä [19-21]. Nämä eroavaisuuksiin viittaavat siihen, että yksittäiset tutkimukset voivat olla alle käyttöinen havaitsemiseksi tosi yhdistysten johtuen vähäisestä otoskoot. Koska tästä syystä teimme meta-analyysi antaa kattavan arvion suhdetta TL ja syövän kuoleman ja sairauden etenemistä.

Methods

Haku strategia

Suoritimme systemaattinen kirjallisuuden haun PubMed sähköinen tietokanta käyttäen seuraavia avainsanoja: ”telomeeripituuden”, ”syöpä” tai ”syöpä” tai ”kasvain”, ja ”eloonjääminen” tai ”prognoosi” tai ”kuolleisuus”. Viimeinen haku päivitettiin 25. toukokuuta, 2015. tunnistamiseksi kiinnostavampaa julkaisuja, viiteluetteloihin valittujen artikkeleita olivat myös käsin etsitään.

Tutkimus valinta

Studies, joka täyttää seuraavat kriteerit olivat oikeutettuja : (1). Tutkimuksessa arvioitiin suhde TL ja syövän selviytymisen mahdolliselle muotoilu. (2). Käyttäen pitkä (tai suurin) TL referenssinä, tutkimus edellyttäen suhteelliset riskit (RRS) tai hazard ratio (t) 95%: n luottamusväli (CI) lyhyempiä (tai lyhyin) TL. Vaihtoehtoisesti on käytettävissään riittävät tiedot arvioida edellä vaikutus kokoja. (3). Osallistujien on äskettäin diagnosoitu syöpäpotilailla. Siksi tutkimukset keskittyivät syöpäkuolleisuuden väestössä jätettiin pois. (4). Tutkimukset analysoidaan yhdistysten TL kanssa kuolleisuusriskiä hylättiin, koska olimme keskittyneet syövästä selviytymisen. Jos sama tutkimus on raportoitu useammin kuin kerran, valitsimme viimeksi julkaissut yhden toiston välttämiseksi. Lisäksi, jos artikkeli esitti tuloksia useille eri kohorttitutkimusten me piti niitä riippumattomat tutkimukset. Ei ollut rajoituksia syöpätyypin, DNA lähde tai mittauksesta TL.

Data louhinta

Kunkin voivat tutkimuksessa käytimme standardoidun abstraktio lomake poimia seuraavat tiedot: ensimmäinen kirjoittaja, vuosi julkaisun, tarkoittaa tai keskipiste seuranta-ajan, alue, syöpä tyyppi, osallistujien lukumäärä, mittausmenetelmä TL, DNA lähde, onko ikä-, TL luokittelu (kahtiajako, kolmijako tai kvartiili), päätepisteen (kuolema tai sairaus eteneminen), RRs tai tuntia, kun vastaava 95% CI lyhyen TL vs. pitkä TL, ja säätää sekoittavat tekijät. Jos mahdollista, vaikutus koko on suurin määrin säätö mahdollisten sekoittavien tekijöiden sisällytettiin.

Laadunarviointi

Newcastle Ottawa Scale (NOS) käytettiin arvioimaan laadun sisältyi tutkimuksia [ ,,,0],22]. Lyhyesti, jokainen tutkimus arvioidaan kolmeen laajaan mitat: valinta tutkittavien, vertailukelpoisuus tutkimuksen väestön ja selvittämistä tuloksesta kiinnostusta kohorttitutkimuksissa. Kaiken kaikkiaan jokainen tutkimus sai yhteensä pisteet nollasta yhdeksään tähdet, ja tutkimus pidettiin korkealuokkaisia, jos se sai seitsemän tai enemmän tähtiä.

Tilastollinen

rikastuttaa työmme analysoinut yhdistys TL syöpään kokonaiselinaika, mutta myös laajennettu tuloksia syövän etenemiseen tapahtumia, kuten käsittely-elinaika, uusiutumisen elinaika, tautivapaan elinajan ja ilman taudin etenemistä. Sillä suurin osa tutkimuksista sisälly tähän meta-analyysissä, mediaani arvo (tai muu cut-piste) TL syöpäpotilailla jaettu kaikkien aineiden kahteen ryhmään: lyhyen TL ryhmä ja pitkä TL ryhmä. Yhdistys välinen TL ja syövän selviytymisen tutkittiin RRs tai tuntia ja vastaavat 95% CI pitkällä telomere ohjearvon. Kuitenkin muutamat tutkimukset raportoitu yhdistysten tertile tai neljännekseen luokkiin TL. Näissä tapauksissa me valitsimme vaikutus koko lyhin telomere vs. pisimmän telomere, ryhmän kanssa pisin telomere ohjearvon. Lopuksi yhdistettynä tuntia, kun RRS ja ilmoitetaan RRs kuin yhteenveto vaikutus kokoja yksinkertaisuuden vuoksi.

Tutkimusten välisten heterogeenisuus arvioitiin Cochran

Q

testi ja

I

2

tilastoa ja pidettiin merkittävinä, jos

P

0.05 Cochran

Q

testi tai

I

2

50%. Kun merkittävä heterogeenisyys havaittiin, arvot eri tutkimuksista yhdistettiin käytettäessä satunnaista vaikutusten mallia; Muussa tapauksessa kiinteiden vaikutusten mallia hyödynnettiin. Vaikutuksen arvioimiseksi TL eloonjäämiseen potilailla, joilla on eri syöpätyyppejä, havaitsimme tämä suhde syöpä kirjoittaa itsenäisesti, jos se kerrottiin viimein kahdessa tutkimuksessa. Meta-regressio suoritettiin löytää lähde heterogeenisyys. Ensinnäkin tyhjä regressio ajettiin arvioida perustason arvo

tau

2

. Sitten univariate metaregressions peräkkäin suoritettu ryhmittely muuttujia. Jos

tau

2

väheni merkittävästi sen jälkeen, kun yksi muuttuja syötetty malliin, niin tämä muuttuja oli vastuussa heterogeenisuus tutkimuksissa. Alaryhmäanalyyseissa analyysissä mukana tutkimuksia ositettu seuraavat erät: ikä diagnoosin, seuranta-ajan, alue, syöpä luokka, onko ikä-, useita aiheita, tekniikka TL määritystä, DNA lähde, määrä jaetaan TL ryhmien ja riskin tyyppi. Herkkyys analyysit tehtiin jättämällä kunkin tutkimuksen erikseen ja laskematta yhdistettyä vaikutusta kokoja. Lisäksi tutkimme julkaisu vääristymiä suppilo juoni ja Egger n regressiotestit.

Kaikki analyysit tehtiin käyttäen Stata 10.0. Kaikki

P

arvot olivat kaksipuolisia ja

P

0,05 katsottiin tilastollisesti merkitsevä.

Tulokset

Ominaisuudet sisältyi tutkimuksia

Kuten kuviossa 1, kirjallisuudesta strategia tunnistettiin aluksi 739 artikkelia. Kun skannaus otsikot ja abstraktit, kuusikymmentäyhdeksän julkaisut pysyi lisätutkimuksia varten. Näistä artikkeleita, kolmekymmentäkuusi jätettiin pois johtuen seuraavista syistä: normaali väestöstä aiheita, mutta ei syöpäpotilailla (n = 5), tutkimus muita sairauksia tai sairauden hoito (n = 4), koskee TL muutos tai muiden välissä fenotyypit (n = 17), tietoja ei ole saatavilla selviytyminen analyysi (n = 9), tai kopioida (n = 1). Oli kymmenen julkaisuja, joissa tutkittiin sekä eloonjäämiseen ja sairauden etenemistä, ja yksi julkaisu kerättyjen tulosten kahden itsenäisen ikäluokat, joten niitä pidettiin erikseen. Lopuksi kolmekymmentäkolme sisältävien neljäkymmentäviisi riippumattomissa tutkimuksissa otettiin meidän meta-analyysi, josta kaksikymmentäseitsemän tutkimukset olivat syövän eloonjäämiseen ja kahdeksantoista tutkimukset olivat syövän etenemistä [16-21, 23-49]. Olennaista tietoa mukana tutkimuksissa on esitetty taulukossa 1 ja S1 Taulukko. Erilaisia ​​syöpiä, mukaan luettuna krooninen lymfaattinen leukemia, rintasyöpä, paksusuolen ja peräsuolen syöpä, virtsarakon syöpä ja monet muut. Kuitenkin, koska siellä oli liikaa syöpätyyppejä, yhdistimme nämä syövät useisiin pääluokkiin, kuten ruoansulatuskanavan syöpä, naispuolinen syöpä, virtsateiden syöpä, neurologiset syöpä, verisyöpä ja muut meta-regressio ja alaryhmäanalyysi. Lähteet DNA mukana verta (n = 21), kasvainkudoksen (n = 18), sekoitetaan (n = 1) ja epäselviä (n = 1). Kvantitatiivinen polymeraasiketjureaktio (qPCR) oli ensisijainen tapa TL määrittämiseen, kun taas Etelä-blot ja fluoresenssi in situ hybridisaatioon perustuvan (FISH) lähestymistapoja on käytetty. Lisäksi Eurooppa oli vallitseva etninen ryhmä ilmoiteta, jonka jälkeen Amerikan ja Aasian. Kolmekymmentäkahdeksan ulos neljäkymmentäviisi mukana tutkimuksessa luokiteltu TL kahteen ryhmään: pitkä TL ryhmä ja lyhyt TL ryhmä. Kaikki tutkimukset yhtä lukuun ottamatta [44] olivat laadukkaita perustuu meidän NOS laadun arviointiin.

Tulokset meta-analyysin

Havaitsimme johdonmukaisesti merkittäviä assosiaatioita TL ja syöpä kokonaiselinaikaa ja etenemiseen (kuviot 2 ja 3). Yhdistetty syöpäriskiä kokonaiselossaoloaika oli 1,30 (95% CI: 1,06-1,59) lyhyille TL verrattuna pitkä TL. Nämä tutkimukset näkyy korkea heterogeenisuus (

I

2

= 83,5%,

P

= 0,012). Lyhyt TL liittyi myös syövän etenemisen riskiä: yhdistetyistä riskiarvio oli 1,44 (95% CI: 1,10-1,88), joilla on merkittävää heterogeenisyyttä (

I

2

= 75,4%

P

= 0,008). Kuitenkin tämä yhdistys vaihteli eri syöpätyyppejä (kuvio 4). Lyhyt TL ennustettu huono eloonjäämiseen ja syövän etenemistä krooninen lymfaattinen leukemia, yhdistetyt RRs oli 2,68 (95% CI: 1,70-4,23,

P

= 0,000,

I

2

= 52,9%) ja 1,78 (95% CI: 1,25-2,54,

P

= 0,002,

I

2

= 61,9% ), vastaavasti. Lyhyt telomeres myös liittyy lisääntynyt kolorektaalisyöpä kuolleisuus (RR = 2,54, 95% CI: 1,73-3,72,

P

= 0,000,

I

2

= 0,0%) ja väheni eloonjäämisaste ruokatorven syöpä (RR = 0,61, 95% CI: ,45-0,82,

P

= 0,001,

I

2

= 0,0%). Meidän ei löytänyt merkitseviä muissa syövissä.

Tulokset esitetään satunnaisvaikutusten malleissa.

Tautivapaa elinaika, hoito-elinaika, ilman taudin etenemistä ja relapse- elinaika olivat mukana. Tulokset esitetään satunnaisvaikutusten malleissa.

Only syöpätyyppeihin sisältyvät ainakin kahdessa tutkimuksessa esitetään.

Meta-regressio ja alaryhmäanalyyseissa

Meta -regression ja alaryhmäanalyyseissa tehtiin tutkia mahdollisuuksia lähde Tutkimusten välisten heterogeenisyyksien. Ei alaryhmä esitetty tutkimuksessamme voisi täydellisesti selittää heterogeeninen tulokset yleisen syöpään eloonjäämisen (taulukko 2). Kuitenkin, kun syövät ryhmiteltiin paikkasidonnainen tyyppejä, tulokset osoittivat, että lyhyet telomere liittyi lisääntynyt kuoleman riski verisyöpä (RR = 2,68, 95% CI: 1,70-4,24,

P

= 0,000,

I

2

= 52,9%), mutta ei muita syöpää luokkia. Olemme myös löytäneet suhdetta TL ja yleinen syöpä eloonjääminen oli merkittävä tutkimuksissa vanhemmissa kohteissa (RR = 1,83, 95% CI: 1,24-2,68,

P

= 0,002,

I

2

= 70,1%), täydellä käynti (RR = 1,60, 95% CI: 1,11-2,30,

P

= 0,011,

I

2

= 88,0%), jossa on säädettävä ikä (RR = 1,39, 95% CI: 1,09-1,78,

P

= 0,008,

I

2

= 76,6%), mittaus- TL käyttäen Southern blot (RR = 2,34, 95% CI: 1,05-5,20,

P

= 0,038,

I

2

= 86,9%), käyttäen verinäytteitä (RR = 1,34, 95% CI: 1,05-1,70,

P

= 0,018,

I

2

= 85,9%), jakamalla TL kahteen ryhmään (RR = 1,30, 95% CI: 1,02-1,65,

P

= 0,035,

I

2

= 84,6%) tai neljään ryhmään (RR = 1,88, 95% CI: 1,03-3,43,

P

= 0,040,

I

2

= 91,7%) ja arvioimalla riskin vaikutuksia h (RR = 1,43, 95% CI: 1,10-1,86,

P

= 0,008,

I

2

= 84,9%). Koska syövän etenemisen, otoskoko voi selittää osan heterogeenisyys, jossa

tau

2

voimakkaasti vähentynyt +0,337-+0,215 (

P

= 0.022) in univariate meta-regressiomallia. Lisäksi

tau

2

vähennettiin 0,337-0,265 kun ositettu riskipolitiikkojen, mikä viittaa siihen, että tilastollinen menetelmä saattaa myös esitellä heterogeenisuus (

P

= 0,050) . Näin ollen ainoastaan ​​sellaiset tutkimukset, joissa on suurempia otoskoko tai raportointiin HRS pysynyt merkittävänä jälkeen kerrostuneisuus, jossa RRs ollessa 1,93 (95% CI: 1,58-2,36,

P

= 0,000,

I

2

= 38,7%) ja 1,69 (95% CI: 1,36-2,11,

P

= 0,000,

I

2

= 60,1 %), vastaavasti (taulukko 3). Lisäksi lyhyet telomere ennustettu huono tuloksia syövän etenemistä tutkimuksissa vanhemmat osallistujat (RR = 1,86, 95% CI: 1,37-2,54,

P

= 0,000,

I

2

= 51,1%), Aasian tai Amerikan aiheista (Aasian: RR = 1,90, 95% CI: 1,44-2,51,

P

= 0,000,

I

2

= 37,6%, amerikkalaisten: RR = 2,07, 95% CI: 1,32-3,26,

P

= 0,002,

I

2

= 0,0%), jossa on säädettävä ikä (RR = 1,69, 95% CI: 1,38-2,08,

P

= 0,000,

I

2

= 20,1%), mittaus- TL käyttäen Southern blot tai qPCR (Etelä blot: RR = 1,79, 95% CI: 1,04-3,10,

P

= 0,037,

I

2

= 67,8%, sillä qPCR: RR = 1,64, 95% CI: 1,30-2,07,

P

= 0,000,

I

2

= 52,4%), käyttäen verinäytteitä (RR = 2,01, 95% CI: 1,64-2,47,

P

= 0,000,

I

2

= 31,1%) ja dichotomizing TL (RR = 1,56, 95% CI: 1,21-2,02,

P

= 0,001,

I

2

= 72,0%).

Herkkyysanalyysi ja julkaisu bias

Herkkyysanalyysi suoritettiin myöhemmin. Kuitenkin poistamalla kunkin tutkimuksen erikseen ei muuttanut suhteita TL ja syövän tuloksia merkittävästi (S2 taulukko). Yhdistetty RRs varten eloonjäämiseen vaihtelevat 1,24 (95% CI: 1,02-1,52) 1,36 (95% CI: 1,12-1,65) ja syöpä siirtymisestä 1,37 (95% CI: 1,05-1,81) ja 1,57 (95% CI : 1,23-2,01), kun taas molemmat asiaa Tutkimusten välisten erilaisuuteen säilyi merkittävänä. Suppiloa juoni tehtiin kaksikymmentä seitsemän tutkimusta, joka keskittyy yleiseen syövän selviytymisen, ja tulokset osoittivat mitään ilmeistä epäsymmetrisyyttä (kuvio 5). Pohjalta Egger n testausalusta ja Begg testi, ei ollut näyttöä julkaisemisesta bias näistä tutkimuksista (

P

= 0,431 varten Egger testi,

P

= 0,144 varten Begg testi).

keskustelu

Tämä meta-analyysit kolmekymmentäkolme riippumatonta artikkeleita, joissa jopa 11429 syöpäpotilaiden kokonaiselinaikaa ja 4293 syöpäpotilaiden sairauden etenemisen, merkitykselliset käänteinen assosiaatioita TL ja syövän selviytymisen tulosten. TL on itsenäinen ennustaja ennusteen krooninen lymfosyyttinen leukemia, mutta ei muita syöpiä. Tämä yhdistys näytti olevan selvempi vanhemmassa väestössä, vaikka se oli edelleen merkittävä, kun ikä-. Verrattuna muihin menetelmiin (qPCR ja FISH), soveltaminen Southern blot johti vankempi -alueella. Se näytti myös, että TL verisolujen oli parempi syövän selviytymisen ennustaja kuin TL kasvainkudoksessa soluissa. Lisäksi suuret otoskoot ja asianmukaisia ​​tilastollisia menetelmiä taattu merkittävää yhteyttä.

Telomeres avainasemassa ylläpitämisessä solujen vanhenemista ja homeostaasin. Viime vuosikymmeninä yhä useammat tutkimukset ovat havainneet telomere toimintahäiriöitä syövän aloittamisen ja kehittämisen. Telomerase näytti tukahdutettu ihmisen normaaleissa somaattisten solujen mutta uudelleen syöpäsoluissa [50, 51]. Kohonnut telomeraasi mRNA ilmaisun ja telomeraasiaktiivisuus syöpäpotilailla sekä ennustettu huono ennuste [52, 53]. Viime vuosina useita yhden emäksen monimuotoisuus (SNP) telomeerin tunnuslukujen geenejä on tunnistettu liittyvän syöpäalttiutta [54-59] ja syövän selviytymisen [60]. Lisäksi Codd et ai. osoitti, että SNP mukana telomeeri- biologian liittyi ei tarkoita ainoastaan ​​valkosolujen TL mutta myös riskejä useita syöpiä ja ikääntymiseen liittyvien sairauksien [61]. Hypoteesin oli, että liiallinen telomeerien lyhentäminen ja vakava telomeerivasta Kennojen avaamisessa voisi laukaista DNA-vaurioita vasteet kromosomissa päissä, jotka sitten tunnustettu kaksois–säikeen katkoksia. Olipa vääristyneet telomeres johtanut syöpä vai ei riippuu eheyden DNA-vaurioita vastauksista [62]. Toisaalta, kriittinen telomere lyhentäminen piti olla kantava voima solutransformaatioon aiheuttamalla genomin epävakautta, mikä osaltaan kasvaimien syntyyn [63]. Integroituna indikaattori endogeenisen ja ympäristövahinkoja, TL oli käänteisesti yhteydessä syöpäalttiutta perustuu alan tutkimusten ja katsausta. Meidän meta-analyysi viittasi siihen, että TL voisi olla hyödyllinen syövän prognoosi- biomarkkereiden ja potentiaalinen terapeuttinen kohde syövän hoitoon. Kuitenkin taustalla olevien mekanismien on selvennettävä.

kasvaimen kehittymisen ja etenemisen ovat monimutkaisia ​​prosesseja vaikuttavat erilaiset geneettiset ja ympäristötekijät [64-67]. Vaikka tässä tutkimuksessa osoitti merkitsevästi yhteydessä lyhyt TL ja huono syövän ennustetta, tarvitsemme vielä tehdä johtopäätöksiä varoen perusteella kerrostuneisuus tuloksiin. Lyhyt TL voi altistaa useita syöpiä, mutta toisin kuin yhteinen malli, enää telomeerit liittyi lisääntynyt riski tiettyjen syöpien, kuten melanooman [68, 69] ja pehmytkudoksen sarkooma [70]. Samoin löysimme lyhyt telomeres ennustettu huonon ennusteen kroonisen lymfaattisen leukemian ja peräsuolen syövän, mutta vähensi kuoleman riskiä ruokatorven syöpään. Sisäisten biologisten erilaisuuteen eri syöpiä voi olla uskottava selitys. Erilliset biologiset reitit voidaan vaikuttaa aivan eri tavoin TL, jolloin erilaisia ​​vaikutuksia eloonjäämiseen eri syöpiä. Kuitenkin useissa tutkimuksissa mukaan kumpaakin syöpätyypin oli läheskään riittäviä. Luotettavien tulosten saamiseksi, merkityksellisempää tutkimukset ovat perusteltuja. Ikä on ylivoimaisesti yleisin ennustaja yksittäisten TL, selittää arviolta 17,5% yksilöiden välisiä eroja valkosolujen TL [71]. On syytä ottaa huomioon, että TL merkittävästi syöpään liittyvät ennusteen tutkimuksia, joissa ikä-, kun taas mitään merkittävää näyttöä havaittu tutkimuksissa ilman ikään säätö. Ilmeisesti ei vain ikä, mutta myös monet muut tekijät yhdessä vaikuttaneet syövän kehittymisen ja etenemisen. Havaitsimme, että jos tutkimus ikä-, se yleensä oikaistu muiden sekoittavien tekijöiden samanaikaisesti, kuten sukupuoli, tupakointi, vaihe, histologian ja geenien ilmentyminen. Kuitenkin muissa tutkimuksissa tehnyt mitään säätöjä. Siksi me epäillään, että tutkimuksissa ilman ikä säätö, muita keskeisiä sekoittavat tekijät saattavat bias tosi -alueella. Meidän meta-analyysit, lyhyet TL ennustettu kauhea syöpä ennusteeseen potilailla isompien keski-ikä. Kuitenkin tämä suhde hävisi nuoremmilla potilailla. Äskettäin Jeon et al. raportoitu samanlainen tulos: lyhyemmät TL liittyi merkitsevästi huono kokonaiselossaoloaika ja taudista vapaan eloonjäämisen syöpäpotilailla yli 63-vuotias muttei nuoremmilla potilailla [36]. Lisäksi Cawthon et ai. löydetty telomere lyhentäminen veressä vaikutti kuolleisuuteen vuotiaiden 60-vuotiaille [72]. Me arveltu, että vuotiaiden potilaat olivat alttiita ja siksi saattaa olla herkempiä hauras telomeres kuin nuoremmilla potilailla. Kuitenkin vastapäätä ja epätäsmällinen havaintoja myös olemassa [25, 33]. Aasian ja Amerikan aiheita, merkitseviä todettiin syövän etenemisen, mutta ei yleistä syöpään säilymiseen, kun TL ei ollut liittyy yleiseen eloonjäämiseen eikä syövän etenemisen eurooppalaisia. Johtuen korkeasta heterogeenisuus sisällä tutkimuksia eurooppalaisten aiheista, on vaikea vetää negatiiviseen lopputulokseen. Sitä paitsi, kansallisuus saattaa vaihdella henkilöstä toiseen, vaikka he tulivat samasta maasta. Emme kuitenkaan voi tutkia tätä suhdetta, koska ei ollut riittävästi tietoa.

Muut tekijät, kuten tutkimuksen suunnittelu, kokeellinen lähestymistapa ja analyysi strategia voi myös vaikuttaa havaitsemisen suhteita TL ja syövät. Verrattuna qPCR, Southern blot koitui vaatimattomasti voimakkaampi vaikutus sekä yleinen syövän selviytymisen ja etenemiseen. Toisin suora mittaus kuten Southern blot, qPCR arvioida TL käyttämällä suhdetta telomere /yhden kopion geenistä (T /S) [73]. Tämä epäsuora menetelmä voi tuottaa absoluuttisia arvoja TL, ja voi siten ottaa käyttöön mittausvirhe ja bias todellisia vaikutuksia. TL verisolujen osoitti vahvempi suhde iän verrattuna TL muissa kudoksissa, onko terveillä populaatioissa tai syöpäpotilailla [72, 74]. Tuloksemme olivat tästä samaa mieltä ja ehdotti, että leukosyyttien TL voisi olla etuoikeutettu indikaattori ikään liittyvien sairauksien ja sairauksien selviytymistä. Tämä oli jännittävä, koska veri on kätevä kudoksen kerätä ja tuottaa korkealaatuista DNA: ta, joka sopii paremmin TL määrityksiä kuin muiden kasvaimen tai ei-kasvainkudoksia. Kun suurin osa mukana tutkimuksissa telomeres jaettiin kahteen ryhmään: pitkä telomeerien ryhmä ja lyhyt telomeerivasta ryhmä. Vaikka luokitteluperusteita voisi olla erilainen (esim mediaani TL, cut-piste ROC-käyrä tai empiirinen arvo), tuloksemme osoittivat, että dichotomizing TL riitti löytää merkittävää yhteyttä. Kuitenkin yhdistys oli ei-merkitsevä tutkimuksissa joka jakautuu telomeres kolmeen ryhmään. Koska vain kaksi tutkimusta oli tässä alaryhmässä, ajattelemme enemmän tutkimuksia tarvitaan. Lisäksi tutkimuksissa suurempi otoskoko ja arvioida riskien vaikutukset käyttäen HRS selitti osa heterogeenisuus tutkimukset syövän etenemisen ja yhteinen johdonmukainen merkitseviä yleisen syövän selviytymisen ja etenemiseen, mikä osoittaa, että hyvin suunniteltu suuren ikäluokan tutkimuksissa on tarpeen löytää todellisen yhdistysten .

Sikäli kuin tiedämme, tämä on ensimmäinen meta-analyysia, yhdistyksen välillä TL ja syövän selviytymisen. Mukana artikkelit olivat kaikille mahdollisille tutkimukset, ja kirjaa TL ja taudin hoitotulokset pitää uskottavana. Tuloksemme tuntui vakaa ja luotettava tehtyään herkkyysanalyyseja ja testaus julkaisu bias. Huolimatta vahvuudet, joitakin rajoituksia olisi tunnustettava. Ensinnäkin, emme onnistuneet löytämään lopulliset lähteitä heterogeenisyys tutkimuksissa syövän eloonjäämisaste. Ristiriitojen olemassa tuloksia useiden alaryhmien jälkeen kerrostuminen esimerkiksi TL oli merkitsevästi yhteydessä syöpään kokonaiselossaoloaikaa tutkimuksissa isompien keski-ikä, mutta ei nuoremmilla potilailla. Nämä eroavuudet eivät voi olla syynä heterogeenisyys oli korkea heterogeenisuus tutkimukset kunkin alaryhmän. Vaikka olemme tunnistaneet osittain lähde heterogeenisyys syövän etenemisen, emme voineet tutkia tarkemmin vuoksi rajoitetusti tietoa. Toiseksi, TLS mitattiin kertaakaan pisteen meidän mukana tutkimuksissa. Sarja pitkittäinen TL kirjaa voisi vaikuttaa luonnehdinta dynaamisen vaihtelun tämän järjestön. Lopuksi syöpä eloonjääminen määritettiin monet tekijät, mukaan lukien syövän vaiheessa, patologinen malli ja kriittisesti, taudin hoito. Vain keskustella ikä meidän kerrostuminen analyysejä voitaisiin harkita riittämätön. Enemmän suuren mittakaavan tutkimuksia tarvitaan edelleen tutkia yhdistyksen ja paljastaa taustalla biologinen mekanismi.

Johtopäätöksenä meidän meta-analyysit säädetty näyttöä käänteisen yhteydestä TL ja syöpäriskin selviytymisen, erityisesti kroonisen lymfosyyttisen leukemian . Yhdistys ehdotti, että valkosolut TL voi olla ennakoivaa biomarkkereiden syövän ennusteeseen vanhuksia. Kuitenkin meidän havainnot on päivitettävä ja vahvistetaan tulevaisuudessa, ja lisätutkimuksia tarvitaan edelleen luonnehtia luonne yhdistyksen eri olosuhteissa.

tukeminen Information

S1 File. PRISMA muistilista: Ensisijainen raportointi Kohteiden-katsaukseen ja Meta-analyysit.

Doi: 10,1371 /journal.pone.0133174.s001

(DOC) B S1 Taulukko. Oikaistu sekoittavien tekijöiden tutkimusta varten.

Doi: 10,1371 /journal.pone.0133174.s002

(DOCX)

S2 Taulukko. Tulokset herkkyysanalyysi.

Doi: 10,1371 /journal.pone.0133174.s003

(DOCX) B