Krooninen sairaus

tiivistelmä

esikasvaintekijän

PIK3CA

on hyvin tutkittu sen aktivoivia mutaatioita ja genomin monistumiset mutta ei yhden emäksen monimuotoisuus (SNP) kilpirauhassyövän hoitoon. Olemme tutkineet SNP rs17849071 (pienet alleeli G ja pääalleelille T)

PIK3CA

kilpirauhasen kasvaimia 503 aiheista PCR ja sekvensointi alueen intronin 9 kuljettaa tämän SNP. Tämä SNP todettiin sekä normaali kilpirauhanen kasvain kudosten sekä eri sukupolvien tutkittu perhe, jossa vahvistetaan sen olevan ituradan geneettinen tapahtuma kilpirauhasen kasvain potilailla. Verrattuna normaaliin koehenkilöillä huomattavasti alhaisempi yleisyys Heterotsygoottisten genotyyppi G /T: rs17849071 havaittiin potilailla, joilla oli follikulaarinen kilpirauhasen syöpä (FTC). Erityisesti rs17849071G /T todettiin 15% (18/117) normaalihenkilöihin vs. 1,3% (1/77) FTC potilailla, joiden kertoimet suhde 0,07 (95% CI 0,01-0,55; p = 0,001). Tämä merkitsee 93% pienempi FTC tämän SNP. Sen sijaan, eroa ei ollut hyvänlaatuinen kilpirauhasen kasvaimet, joissa esiintyvyys rs17849071G /T oli 13,1% (17/130), jossa kertoimet suhde 0,83 (95% CI ,40-+1,69; P = 0,72). Oli hieman matalampia esiintyvyyden rs17849071G /T ja kerroinsuhde muuntyyppisissä kilpirauhassyövän ilman tilastollista merkittävyyttä. Olemme myös löytäneet mielenkiintoisen käänteinen suhde rs17849071G /T kanssa

PIK3CA

vahvistusta. Kopio numero ≥4 määritellään kopio voitto, 2,9% (1/34) rs17849071G /T vs. 19,0% (67/352) rs17849071T /T tapauksissa näytetään

PIK3CA

vahvistus (P = 0,01). Sitä vastoin 1,5% (1/68) tapauksista, joissa

PIK3CA

vahvistus vs. 10,4% (33/318) tapauksessa ilman,

PIK3CA

vahvistus kanna rs17849071G /T (P = 0,01). Tämä tarjoaa selityksen vastavuoroista suhdetta rs17849071G /T kanssa FTC, koska

PIK3CA

vahvistus on tärkeä onkogeenisen mekanismi kilpirauhassyöpä, erityisesti FTC. Näin ollen, esillä oleva tutkimus paljastaa mielenkiintoinen ilmiö, että rs17849071G /T on suojaava FTC mahdollisesti estää

PIK3CA

monistuksissa.

Citation: Xing JC, Tufano RP, Murugan AK, Liu D, sauva G, Ladenson PW, et ai. (2012) Yhden nukleotidin polymorfismi rs17849071 G /T

PIK3CA

geeni käänteisesti yhteydessä Follikulaarinen kilpirauhassyöpä ja

PIK3CA

Amplification. PLoS ONE 7 (11): e49192. doi: 10,1371 /journal.pone.0049192

Editor: Jingwu Xie, Indiana University School of Medicine, Yhdysvallat

vastaanotettu: 07 syyskuu 2012; Hyväksytty: 04 lokakuu 2012; Julkaistu: 21 marraskuu 2012

Copyright: © 2012 Xing et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Rahoitus: Tämä tutkimus tukivat National Institutes of Health apurahan R01CA134225. Rahoittajat ollut mitään roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen.

Kilpailevat edut: Kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.

Johdanto

kilpirauhassyöpä on yleisin hormonitoimintaa maligniteetti, jossa 56460 uutta tapausta ja 1780 liittyvien kuolemien arvioitu vuonna 2012 ja nopeasti nousseista ilmaantuvuus Yhdysvalloissa [1]. Kilpirauhassyöpä voidaan histologisesti luokitella papillaarinen kilpirauhassyövän (PTC), follikulaarinen kilpirauhassyöpä (FTC), anaplastinen kilpirauhassyöpä (ATC), ja medullaarinen kilpirauhassyöpä (MTC), joiden osuus on noin 80%, 15%, 2%, ja 3% kaikista kilpirauhasen maligniteettien, vastaavasti [2], [1]. PTC, FTC ja ATC peräisin follikulaarinen epiteelisolujen kilpirauhassoluja vaikka MTC peräisin parafollicular C soluista. Johdettu follikulaarinen epiteelisolujen kilpirauhasen solut ovat myös paljon yleisempiä hyvänlaatuinen kilpirauhaskasvaimille, kuten kilpirauhasen adenoomien ja liikakasvu. Harvinainen FTC kaltainen, mutta histologisesti ja geneettisesti erilaista kilpirauhassyöpä, Hurthle-cell kilpirauhassyöpä (HTC), on myös johdettu follikulaarinen-epiteelin kilpirauhassoluja. FTC ja PTC yleensä kilpirauhassyöpäpotilailla. ATC on erilaistumattoman ja aggressiivinen muoto kilpirauhassyövän [2].

onkogeeninen geneettisiä muutoksia ovat liikkeellepaneva voima kehittämiseen ja etenemiseen kilpirauhasen kasvaimia ja on tutkittu laajasti viime vuosina. Klassinen esimerkkejä ovat

BRAF

mutaatio PTC ja ATC [3], [4],

Ras

,

PIK3CA

(koodaa PIK3CA-the p110α katalyyttinen alayksikkö fosfatidyyli 3- kinaasi tai PI3K), ja

PTEN

mutaatioita hyvänlaatuinen kilpirauhasen neoplasian FTC ja ATC [5] – [8], ja

RET

mutaatio MTC [9]. Olemme aiemmin löydetty yhteinen geneettinen amplifikaatioita

PIK3CA

geeni kilpirauhassyöpä [10], joka on vahvistettu useissa myöhemmissä tutkimuksissa [11] – [15]. Genominen kopio vahvistus

PIK3CA

geeni on toiminnallisesti tärkeä, koska se liittyy vahvaa ekspressiota PIK3CA proteiinin kilpirauhassyöpä [11]. PIK3CA on keskeinen osa PI3K /Akt-signalointireitin, jolla on tärkeä rooli solujen kasvua ja lisääntymistä ja kasvaimen kehittymisen [15] – [17] (Fresno et al, 2004; Jiang BH ja Liu LZ, 2009). PI3K katalysoi fosforylaation 3′-OH-ryhmä on inositolin renkaan inositolin fosfolipidejä, mikä johtaa fosfatidyyli-3,4,5-trisfosfaatti [PI (3,4,5) P3] ja PI (3,4) P2. Vuorovaikutuksen kautta Näiden viimeksi mainittujen molekyylien solukalvon solun, Ser /Thr-kinaasi Akt kulkeutua plasman kalvo, jossa se fosforyloituu ja aktivoituu fosfoinositidi-riippuvainen kinaasi. Aktivoitu Akt transdusoi signalointi edelleen fosforyloimalla eri alavirtaan proteiinia alustoille, joka lopulta muuttaa geenien ilmentämistä. Aktivoivat mutaatiot ja genomista amplifikaatioita

PIK3CA

geeni on löydetty myös monissa muissa ihmisen syövissä [18] – [20]. Siksi aktivoimalla mutaatioiden tai genomivahvistuksen,

PIK3CA

geeni on tärkeä onkogeenisen merkitys ihmisen kasvaimien syntyyn. Mielenkiintoista, joukossa eriytetty kilpirauhasen kasvaimet,

PIK3CA

kopioi vahvistuksen esiintyy yleisimmin FTC [10] – [12], yhdenmukainen sen kanssa, että poikkeavaan aktivoituminen PI3K /Akt-reitin on erityisen tärkeä rooli kasvainten synnyssä FTC näistä kasvaimista [7], [8].

Jotkut yhden emäksen monimuotoisuus (SNP) eri eksonien

PIK3CA

geeni on löydetty myös vaikka niiden toiminnallinen merkitys ihmisen syövässä on epäselvää, [21], [10]. Esillä olevassa tutkimuksessa olemme tutkineet suhde SNP, rs17849071 (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/SNP/snp_ref.cgi?rs=rs17849071),

PIK3CA

geenin erityyppisillä kilpirauhasen kasvaimia. Toisin kuin kaikki yhteiset kasvaimia synnyttävän geneettisiä muutoksia, jotka liittyvät korkea syöpäriski, tämä SNP liittyi merkittävästi vähentää riskiä kehittämisen FTC ja

PIK3CA

vahvistus, lisäämällä uusi ulottuvuus geneettisen taulukot kilpirauhasen kasvaimien syntyyn.

Materiaalit ja menetelmät

Ihmiskudokset ja DNA eristys

Human kilpirauhasen kasvain kudosten tai verestä saatiin seuraavat hyväksyntää Institutional Review board (IRB) Johns Hopkins University School of Medicine ja genominen DNA eristettiin aiemmin kuvatulla tavalla [10], [11], [15]. Pakollinen kirjallinen ilmoitti potilaan suostumukset saatiin hyväksynyt meidän IRB. Lyhyesti, DNA-eristystä varten parafiiniin upotetut kudokset, näytteet käsiteltiin ensin 8-h huoneenlämpötilassa ksyleenillä, ja sen jälkeen kaksi ylimääräistä 1-h hoitoja ksyleenin kanssa. Kudospilkkoutumisasteisiin suoritettiin 1% SDS ja 0,5 mg /ml proteinaasi K: n (Invitrogen, Carlsbad, CA) 48 ° C: ssa 48 tuntia. Helpottaa ruoansulatusta, puolivälissä välein lisäämällä lisäystasot n erä 20% proteinaasi K lisättiin kahdesti päivässä. DNA eristetään seuraavaksi tavallisilla fenoli-kloroformi-uutolla ja etanolisaostuksella menettelyjä. Eristämiseksi veren valkosolujen (WBC), viisi ml verta sekoitettiin 40 ml: aan 20 mM Tris-puskuria (pH 7,0), joka sisälsi 5 mM pl

2. Hajoamisen jälkeen punasolujen (RBC), seos sentrifugoitiin pelletoimiseksi WBC ja menettely toistettiin vielä kerran poistaa kokonaan RBC ja hemoglobulin. Valkoinen WBC pelletti tehtiin sitten SDS-proteinaasi K ruoansulatusta ja DNA: n eristä- valmistui kuten edellä on todettu.

Analyysi rs17849071 G /T on PIK3CA Gene by Direct DNA Sequencing

SNP rs17849071 on 105

th nukleotidin introni 9

PIK3CA

geenin (lasketaan alavirtaan alusta introni), suurten alleeli on T ja pieniä alleeli on G. alueella

PIK3CA

geenin sisältävä rs17849071 in intronin 9 monistettiin käyttämällä alukkeita GATTGGTTCTTTCCTGTCTCTG (eteenpäin) ja CCACAAATATCAATTTACAACCATTG (reverse) [18] (Samuels et al, 2004). Parantaa spesifisyys, genomista DNA: ta monistettiin käyttäen step-down PCR seuraavasti: sen jälkeen, kun aluksi 3-min denaturointia 95 ° C: ssa, PCR ajettiin kussakin lämpötilassa 40 sekunnin ajan 6 ”step-down” vaiheet 2 sykliä kutakin. Denaturoinnin lämpötila oli 95 ° C: ssa ja laajentaminen lämpötila oli 72 ° C: ssa kunkin ”step-down” vaiheita, jossa hehkutus lämpötilassa 66 ° C, 64 ° C, 62 ° C, 60 ° C, 58 ° C, ja 56 ° C: ssa, vastaavasti. PCR lopulta ajettiin 95 ° C: ssa, 54 ° C: ssa, ja 72 ° C: ssa kukin 40 sekunnin ajan 30 sykliä, jota seurasi lopullinen pidennysvaiheen 72 ° C: ssa 5 min. Lopputilavuudessa 25 ui, PCR-reaktio sisälsi 60-80 ng genomista DNA: ta, 67 mM Tris (pH 8,8), 6,7 mM MgCl

2, 16,6 mM ammoniumsulfaatti, 10 mM 2-merkaptoetanolia, 5% DMSO , 1,5 mM kutakin dATP, dCTP, dTTP ja dGTP, 1,67 uM kutakin alukkeita (eteenpäin ja taaksepäin), ja 0,5 yksikköä platinum DNA Taq-polymeraasia (Invitrogen, Carlsbad, CA). Laatu PCR-tuotteiden vahvistettiin elektroforeesilla 1,5% agaroosigeelillä, joka oli yhdenmukaisesti tiettyä yhden PCR-tuotteen kaistan. PCR-tuotteet alistettiin PCR-reaktiossa Big Dye sekvensoinnin reagensseja (Applied Biosystems, Foster City, CA) ja sekvensointialuke TTGCTTTTTCTGTAAATCATCTGTG, käyttäen seuraavia asetuksia: 95 ° C 30 sekuntia x 1 sykli; 95 ° C 15 sekuntia, 50 ° C 15 sekuntia, ja 60 ° C: ssa 4 minuutin ajan, x 35 sykliä. DNA sekvenssianalyysi suoritettiin SNP tunnistamiseen ABI PRISM 3700 DNA Analyzer (Applied Biosystems).

Reaaliaikainen kvantitatiivinen PCR analysointiin kopioluvun

PIK3CA

geeni

havaitseminen

PIK3CA

kopioluvun suoritettiin käyttäen reaaliaikaista kvantitatiivista PCR: ää ja protokolla kuvattu aiemmin [10]. Lyhyesti, PE Applied Biosystem ABI 7900 TaqMan sekvenssi ilmaisin (Foster City, CA) käytettiin spesifisiä alukkeita ja koettimia suunniteltu Applied Biosystems ohjelmisto täydentää sekä

PIK3CA

ja ohjaus

β-aktiini

geenejä. Koetin, jota käytettiin

PIK3CA

geeni oli 5′-6-karboksifluoreseiini-CACTGCACTGTTAATAACTCTCAGCAGGCAAA-tetrametyylirodamiini-3 ’, ja alukkeet olivat 5′-AAATGAAAGCTCACTCTGGATTCC-3′ (eteenpäin) ja 5’-TGTGCAATTCCTATGCAATCG-3 ’ (käänteinen). Sillä

β-

aktiini-geeni, koetin oli 5′-6-karboksifluoreseiini-ATGCCCTCCCCCATGCCATCC-tetrametyylirodamiini-3 ’, ja alukkeet olivat 5′-TCACCCACACTGTGCCCATCTACGA-3′ (eteenpäin) ja 5’-TCGGTGAGGATCTTCATGAGGTA- 3 ’(reverse). Näytteet ajettiin kolmena kappaleena. Alukkeet ja koettimet p-aktiini ajettiin rinnakkain standardoida tuloon DNA. Luoda standardi käyrät käytimme sarjalaimennoksia DNA uutetaan normaali WBC solujen 0,01-20 ng DNA.

Tilastollinen analyysi

Ristitulosuhde ja 95%: n luottamusväli laskettiin käyttäen standardia tilastollisia menetelmällä ja käytetään osoittamaan riskin yhdistys heterotsygoottisten rs17849071 G /T, jossa on erilaisia ​​kilpirauhasen kasvaimia verrattuna normaaliin kontrolliryhmään. Se heijastaa mahdollisuus esiintymisen rs17849071 G /T eräänlainen kilpirauhasen kasvain verrattuna normaaliin säätelyyn. P-arvot verrattuna normaaliin kontrolliryhmään laskettiin käyttäen kaksipuolista Fisherin testiä.

Tulokset

Euroopan rs17849071 G /T tai T105G transversio muutos introni 9 PIK3CA geeni on ituradan Genetic Event

valtaosa genotyyppien sisältää vähäisiä alleeli G rs17849071 on

PIK3CA

geeni oli heterotsygoottinen rs17849071G /T, kuten on esitetty kuviossa 1A ja 1B. Kaikkiaan 503 aiheita, vain 7 tapausta Homotsygoottisen rs17849071G /G havaittiin, jossa 1 hyvänlaatuinen kilpirauhasen Neoplasma, 1 HCT, ja 5 ATC. Meidän ensimmäinen yritys oli nähdä, jos 17849071G eli poikittainen muuntaminen muodossa T, oli todella ituradan geneettisen tapahtuman kilpirauhasen kasvain potilailla, mutta ei somaattisen muutos. Alaryhmässä 12 tapauksissa rs17849071G löytyy ensisijainen kilpirauhasen kasvaimet, tämä SNP todettiin myös kaikessa vastaaviin normaaleihin kilpirauhasen kudoksia. Samoin osajoukko 27 tapausta, jossa ei ole rs17849071G löytyy primaaristen kasvainten, tämä SNP ei löytynyt mitään niiden vastaaviin normaaleihin kilpirauhasen kudoksissa. Neljässä tapauksessa, joiden ensisijainen kilpirauhasen kasvaimet olivat positiivisia SNP rs17849071G, käytettävissä Hyväksytty WBC näytteet olivat positiivisia myös tämän SNP. Vuonna perheen kuusi jäsentä, heterotsygoottiseen rs17849071G /T löydettiin useat niistä liittyy kaksi sukupolvea (täytetyt symbolit kuviossa 1C). Nämä tiedot lisäksi osoittaa tiheä rs17849071G /T normaalissa kontrolliryhmässä (taulukko 1), todettiin, että tämä SNP oli ituradan geneettinen tapahtuma kilpirauhasen kasvain potilailla.

Kuvassa 1A on homotsygoottinen genotyyppi pääalleelille T on rs1784907, jotka edustavat 105

th nukleotidin introni 9

PIK3CA

geenin (laskettuna ensimmäisen nukleotidin introni). Kuvio 1B esittää heterotsygoottinen genotyyppi vähäisiä alleelin G ja pääalleelille T osoitteessa rs17849071. Kuvassa 1C on perhe, jossa useat jäsenet, jotka koskevat kahta sukupolvea, satama heterotsygoottinen genotyyppi rs17849071G /T (täytetyt symbolit).

Low esiintyminen Heterozygous Genotyypin G /T: rs17849071 in Follikulaarinen kilpirauhassyöpä

Kuten taulukosta 1, jossa on yhteenveto esiintyminen heterotsygoottista genotyyppi G /T: rs17849071, tämä genotyyppi oli usein geneettinen tapahtuma normaalissa kontrolliryhmässä esiintyvien 18/117 (15% ) normaali aiheita. Analysoimme suhde tähän SNP erityyppisillä kilpirauhasen kasvaimia. Vertailukelpoinen taajuudet rs17849071G /T havaittu useimpien kilpirauhasen kasvaimia-9% (10/115) PTC, 13% (17/130) hyvänlaatuinen kasvaimet, 8% (3/38) ATC, 8% (1/13) HTC, ja 15% (2/13) MTC (taulukko 1). Esiintymisen rs17849071G /T näissä kilpirauhasen kasvaimet oli samanlainen kuin normaalissa väestössä. Silmiinpistävä vastakohta kuitenkin vain 1% (1/77) FTC kanna rs17849071G /T, joka edustaa paljon pienempi esiintyvyys kuin normaalissa väestö, jolla on pariton suhde 0,07 (95% CI: 0,01-0,55; p = 0,001) . Nämä tiedot osoittavat mielenkiintoinen poissulkevuuden välillä rs17849071G /T ja FTC, mikä viittaa suojaava vaikutus rs17849071G /T vastaan ​​FTC. Erityisesti oli 93%: n vähennys kertoimella kehittämisen FTC kun heterotsygoottinen genotyyppi G /T: rs17849071 intronissa 9

PIK3CA

geenin olemassa. Tämä SNP ei merkittävästi vaikuta esiintymiseen muun tyyppisiä kilpirauhasen kasvain.

Inverse Association of rs17849071G /T kanssa monistaminen PIK3CA vuonna Kilpirauhasen kasvaimet

tutkia mahdollisen mekanismin suojaava vaikutus of rs17849071G /T vastaan ​​FTC, tutkimme sen suhdetta eri geneettisten muutosten kilpirauhasen kasvaimia. Löysimme mielenkiintoinen käänteinen suhde Heterotsygoottisten rs17849071G /T genomivahvistumista /kopio vahvistus

PIK3CA

geeni. Erityisesti on kopioluku ≥4 määritellään kopio voitto, 2,9% (1/34) rs17849071G /T vs. 19,0% (67/352) rs17849071T /T tapauksissa näytetään

PIK3CA

vahvistus (P = 0,01). Sitä vastoin 1,5% (1/68) tapauksista, joissa

PIK3CA

vahvistus vs. 10,4% (33/318) tapauksessa ilman,

PIK3CA

vahvistus kanna heterotsygoottinen rs17849071G /T (P = 0,01). Käänteinen suhde rs17849071G /T ja

PIK3CA

vahvistus on selvemmin esitetty kuviossa 2. Tämä yksinoikeus on

PIK3CA

monistamisen heterotsygoottinen rs17849071G /T voi selittää, miten tämä SNP voi suojautua FTC vuodesta

PIK3CA

vahvistus on ollut näkyvä rooli FTC [7], [11], [12]. Ei ollut mitään erityistä suhdetta löytynyt rs17849071G /T muihin geneettisiin muutoksiin, kuten mutaatiot

Ras

,

BRAF

,

PTEN

geenien ja

PIK3CA

itse geenin (tuloksia ei ole esitetty).

Kuvio 2A esittää, että henkilöillä, joilla on heterotsygoottinen genotyyppi GT rs17849071very muutamissa tapauksissa oli positiivinen

PIK3CA

vahvistus ja vastaavasti suuri määrä tapauksista olivat negatiivisia

PIK3CA

vahvistusta, kun taas sitä vastoin useita aiheita homotsygoottista genotyyppi TT kanna

PIK3CA

vahvistusta. Vertailu eroa

PIK3CA

vahvistusta-positiivisia = Intention GT ryhmän kanssa, TT ryhmä osoitti korkeaa merkitys (P = 0,01). Sitä vastoin kuvio 2B osoittaa, että potilailla, joilla

PIK3CA

vahvistusta hyvin harvoissa tapauksissa kanna heterotsygoottinen genotyyppi GT rs17849071 ja vastaavasti suuri määrä tapauksia kanna homotsygoottinen TT, kun taas sitä vastoin useita aiheita ilman

PIK3CA

vahvistus kanna heterotsygoottinen GT. Vertailu eroa GT ja TT aiheista

PIK3CA

vahvistus-positiivisia ryhmän kuin

PIK3CA

vahvistus-negatiivinen ryhmä osoitti korkeaa merkitys (P = 0,01).

keskustelu

Aiemmat geneettiset tutkimukset

PIK3CA

geeni kilpirauhassyöpä on keskittynyt lähinnä somaattisten kasvaimia synnyttävän geneettisiä muutoksia, kuten aktivoivat mutaatiot ja genomivahvistuksen. Tiedetään vain vähän roolista polymorfismin

PIK3CA

geenin kehittämiseen kilpirauhassyövän. Esillä työtä rs17849071G /T edustaa uutta geneettinen tutkimus kilpirauhasen kasvaimia. Silmiinpistävä tulos oli erittäin alhainen esiintyminen heterotsygoottinen genotyyppi G /T: rs17849071 intronissa 9

PIK3CA

geeni tapahtuu ensisijaisesti FTC, liittyi merkittävästi vähentynyt pariton suhde (93% vähennys) kehittämiseen FTC . Vain 1,3% (1/77) tapaukset FTC vs. 15% (18/117) normaalihenkilöihin (P = 0,001) ja keskimääräinen 10,3% (52/503) kaikista aiheista (P = 0,005) kanna rs17849071G /T , mikä viittaa siihen, että läsnäolo rs17849071G /T yksilössä suuresti suojautua kehitystä FTC.

polymorfismi, erityisesti SNP, on yleinen ja sen osuus on noin 90% sekvenssin vaihtelut ihmisen genomista [22]. Vaikka useimmat SNP: t näyttävät olevan toiminnallisesti hiljaa, monet ovat yhteydessä lisääntyneeseen kehittymisen riski tiettyjen sairauksien tai tautien ominaisuuksia. Jotkin SNP koodaavan alueen, joka geeni voi vaikuttaa proteiinin toimintaa geenituotetta, kun taas muut SNP säätelyalueita voivat vaikuttaa geenin ilmentymistä [23]. Tämä jälkimmäinen ryhmä SNP ilmaantuvat promoottorit, äänenvaimentimet, parantajia, ja intronit. Ne voivat vaikuttaa geenin ilmentymistä muuttamalla sitovat ominaisuudet säätelyalueiden geenin transkriptiota ja sääntelyyn tekijät lopulta häiritsee transkriptio tai liitoksen prosesseihin.

Jotkin SNP on raportoitu vaikuttavan kilpirauhassyöpä. Esimerkiksi L769L polymorfismin

RET

geeni näytti vaikuttavan puhkeamista ikä familiaalinen MTC [24]. Tietyt

RET

geenin SNP osoitettiin liittyvän suurentunut kilpirauhassyöpäpotilailla [25], [26]. XRCC3 18067T polymorfinen alleeli samalla osoitettu liittyvän kilpirauhassyöpäpotilailla [27]. Laajempi genomin laajuinen yhdistys tutkimukset ovat viime aikoina osoittaneet yhdistyksen useita SNP esiintymiseen kilpirauhassyövän [28], [29]. Toisin kuin nämä kilpirauhassyöpä edistäviä SNP: t, The rs17849071G /T havaittu esillä olevassa tutkimuksessa vähentää riskiä FTC, joka edustaa harvinainen esimerkki tuumorisuppressorin SNP.

Koska tuumorisuppressori toiminto rs17849071G /T oli nähnyt vain FTC, mutta ei muunlaisia ​​kilpirauhasen kasvaimia (taulukko 1), se näyttää olevan totta, että tämä SNP vaikuttaa onkogeenisessä prosessi, joka on ainutlaatuinen ja kriittinen kasvaimien syntyyn FTC. Meidän havainto käänteisen assosiaatiosta rs17849071G /T kanssa

PIK3CA

vahvistusta tarjoaa tällaisen mekanismin selittää suojaava vaikutus tämän SNP. Kuten

PIK3CA

vahvistus on ollut näkyvä rooli kasvainten synnyssä kilpirauhassyövän, erityisesti FTC [7], merkittävä lasku esiintyminen

PIK3CA

vahvistus yhdessä rs17849071G /T voidaan ajatella johtavan alentuneeseen kehittämisessä FTC läsnäollessa tämän SNP. On myös mahdollista, että rs17849071G /T voi vaikuttaa negatiivisesti ilmentymisen

PIK3CA

geeni, minimoiden onkogeenisuustutkimuksessa ja siten vähentää kehitykseen FTC. Kuten rs17849071G /T on introni 9

PIK3CA

geenin, tai keskellä geenin, tämän SNP voi vaikuttaa sitoutumiseen ja toiminta silmukointikoneisto, mikä rajoittaa tuotanto normaalia mRNA

PIK3CA

. Mielenkiintoista, 5 tapauksessa Homotsygoottisen rs17849071G /G ATC kaikki tunsivat

PIK3CA

monistuksissa. Siksi keskinäinen yksinoikeus näyttää esiintyvän ainoastaan ​​välillä

PIK3CA

vahvistusta ja heterotsygoottinen rs17849071G /T, mutta ei homotsygoottinen rs17849071G /G. Kuitenkin erilaistumaton ATC, kopio voitto

PIK3CA

eivät välttämättä vastaa genomivahvistuksen; se voi edustaa kromosomaalinen aneuploidia [7], mikä ei seuraa suhdetta rs17849071with

PIK3CA

amplifikaation eriytetty kilpirauhasen kasvaimia. On vielä selvittämättä, miten rs17849071G /T liittyy poistaminen

PIK3CA

vahvistusta. Yksi mahdollisuus, että voidaan spekuloida, että rs17849071G /T voi vaikuttaa sitoutumiseen DNA tuntemattoman säädin, joka on tärkeä rooli tässä prosessissa geenin monistamisen.

Discovery tämän uusien FTC-vaimennin SNP on mielenkiintoinen . Jos tämä voidaan todeta suuremmissa tutkimuksissa, se lisää uuden ulottuvuuden nykyisin tunnetut geneettinen muutos taulukoiden kilpirauhassyöpä ja edustaa uutta polku, joka on ratkaiseva rooli FTC kasvainten synnyssä. Mekanistinen selvittäminen ilmiön johtaa tärkeitä oivalluksia molekyylitason mekanismeja kehittämiseen FTC ja löytö uusia terapeuttisia kohteita samoin. Rs17849071G /T merkitsee myös ensimmäinen geneettisen merkin, joka ennustaa puuttuminen FTC suurella tarkkuudella. Siksi saattaa olla käyttökelpoinen ilman diagnoosia FTC asianmukaisissa kliinisissä.

Kiitokset

Kiitämme laatijat viitteet [10], [11], [15], joista joidenkin

PIK3CA

tietoja käytettiin tässä tutkimuksessa.