Krooninen sairaus

tiivistelmä

Background

Keuhkosyöpä on kaikkein yleisesti diagnosoitu syöpä ja johtava syy syövän kuolleisuus maailmassa. Yksittäinen nukleotidin polymorfismi (SNP), rs402710, joka sijaitsee 5p15.33, oli ensiksi tunnistettiin liittyvän keuhkojen syöpäriskiä genomin laajuinen yhdistys tutkimuksessa. Kuitenkin jotkut seuraava replikointi tutkimuksissa saatiin ristiriitaisia ​​tuloksia.

Menetelmät ja havainnot

A case-control tutkimus 611 tapausta ja 1062 kontrollit Kiinan väestön tehtiin, ja sitten meta-analyysi integroimalla nykyisen ja aiemmin julkaistu tutkimuksia, joissa on yhteensä 31811 tapausta ja 36333 valvontaa suoritettiin tutkia todellista vaikutusta rs402710 keuhkosyöpään alttiuteen. Merkittävät assosiaatioita SNP rs402710 ja keuhkosyövän riskiä havaittiin molemmissa tapauskontrollitutkimuksessa ja meta-analyysi, jossa syrjäisimpien alueiden yhtä kuin 0,77 (95% CI = 0,63-0,95) ja 0,83 (95% CI = 0,81-0,86) määräävässä malli, tässä järjestyksessä. By ositettu analyysi meidän tapauskontrollitutkimuksessa, yhdistykset havaittiin myös koskaan tupakoitsija ryhmässä ja ei-pienisoluinen keuhkosyöpä (NSCLC) ryhmä syrjäisimpien alueiden yhtä kuin 0,71 (95% CI = ,53-,95) ja 0,69 (95% CI = ,55-0,87), joka oli merkittävää, että suurempi vaikutus vähäinen alleelin T nähtiin molemmissa ryhmissä kuin yleisessä keuhkosyöpä. Sitä paitsi herkkä ja kumulatiivinen analyysi osoitti vankan vakaus nykyisen tulosten meta-analyysi.

Johtopäätös

tulokset meidän replikointi tutkimus ja meta-analyysi edellyttäen varmoja todisteita siitä, että rs402710 T alleeli merkittävästi vaikuttaneet vähentynyt keuhkosyövän riskiä, ​​ja tapauskontrollitutkimuksessa hiljaista, että variantti voi tuottaa voimakkaampi vaikutus NSCLC ja tupakoimattomia. Kuitenkin taustalla oleva mekanismi polymorfismin annetaan alttius keuhkosyöpä on perusteltua selventää, että seurantatutkimuksissa.

Citation: Lu X, Ke J, Luo X, Zhu Y, Zou L, Li H, et al. (2013) SNP rs402710 in 5p15.33 liittyy Lung Cancer Risk: toisinnuslähde Study in Chinese väestö- ja meta-analyysi. PLoS ONE 8 (10): e76252. doi: 10,1371 /journal.pone.0076252

Editor: Ramon Andrade de Mello, Lääketieteellinen tiedekunta, Porton yliopisto, Portugali

vastaanotettu: 11 huhtikuu 2013; Hyväksytty: 21 elokuu 2013; Julkaistu: 23 lokakuu 2013

Copyright: © 2013 Lu et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Rahoitus: Kirjoittajat ei ole tukea tai rahoitusta raportoida.

kilpailevat edut: kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.

Johdanto

Keuhkosyöpä on yleisin diagnosoitu syöpä ja johtava syy syövän kuolleisuus kaikkialla maailmassa, jossa 1610000 äskettäin vahvistettua tapausta ja 1,38 miljoonaa kuolemaa keuhkosyöpään vuosittain [1] .On olemassa useita tekijöitä liittämällä keuhkosyöpä, josta ympäristön altistuminen, ensisijaisesti tupakointi, on merkittävä riskitekijä. Kuitenkin kaikki keuhkosyövässä johtuu tupakoinnin, ja yhä enemmän näyttöä yhdistyksen välillä geneettiset tekijät ja keuhkosyövän riski tunnistetaan satojen tutkimusten [2], [3]. Tämänhetkinen näyttö viittasi siihen, että geneettiset tekijät voivat olla erittäin tärkeä rooli kehitettäessä keuhkosyöpään.

Genome-laajuinen yhdistys tutkimukset (GWAS), joiden tarkoituksena on kattaa suurimman geneettistä vaihtelua genotyyppaamalla jopa miljoona yhden nukleotidin polymorfismit (SNP), eivätkä vaadi etukäteen tietoa geenien toiminnan, toteutetaan tehokkaasti tunnistamaan yhdistyksen välillä yhteisiä geneettisiä variantteja ja monimutkainen sairaus [4], [5], [6], [7]. Äskettäin useita genomin laajuinen yhdistys tutkimukset ovat tunnistaneet useita uusia SNP kromosomissa 15q25 [8], [9], [10], 5p15 [11], [12] ja 6q21 [11], joka liittyy keuhkosyöpään. Näistä SNP, rs402710 on 5p15.33 sijaitseva intronialue halkio transmembraani- 1 kaltainen (

CLPTM1L

), oli aluksi tunnistettu GWAS joukko 3259 tapauksissa ja 4159 valvontaa ja replikointi sarja 2899 tapauksia ja 5573 valvontaa McKay JD et al [12].

CLPTM1L

, alias

CRR9

, jonka havaittiin ilmaista eri kudosten, kuten keuhko- kudosta ja yli-ilmentävät sisplatiini- resistenttejä solulinjoja, koodaa entsyymiä halkio transmembraaninen 1 kaltainen, joka voi liittyä apoptoosin [13]. Kun otetaan huomioon tilojen, tämä liittyy SNP rs402710 on herättänyt monien tutkijoiden huomion useista maissa ja alueilla. Useita seurantaa lisääntymään tutkimukset ovat resoundingly toisti merkitsevää yhteyttä SNP keuhkosyöpä riski, valkoihoisilla [14], [15], [16] ja Aasian [16], [17], [18], [19] väestöstä. Kuitenkin jotkut muut replikoinnin tutkimukset osoittivat epäjohdonmukainen tulokset [20], [21], [22]. Kaksi kiinalaista replikointi tutkimuksia jättänyt määrittelemättä samanlainen vaikutus erillisissä Kiinan väestöstä [20], [21], mikä voi johtua siitä, että pienen otoksen koosta. Lisäksi johtuen ilmiöitä ”voittajan kirous” että vaikutus koot alkuperäisestä positiivisesta tutkimuksen yleensä yliarvioidaan, seuraavat replikointi tutkimukset ovat mahdollisesti olla alimitoitettu ja sitten hyvin todennäköisesti epäonnistuu, jos tarvittavat otoskoot perustuvat aluksi yliarvioida vaikutus koot [23]. Kuitenkin, meta-analyysi, menetelmä yhdistää tiedot yhteen, jotta otoskoko eksponentiaalista kasvua saada tarpeeksi virtaa, voi selventää ristiriitaisia ​​tuloksia geneettisissä assosiaatiotutkimuksiin [24]. Siksi teimme tapauskontrollitutkimuksessa tutkia yhdistyksen välillä rs402710 ja keuhkosyövän riskiä Kiinan väestön, sen jälkeen, meta-analyysi yhdistämällä aiemmin julkaistu tutkimuksia ja nykyinen tutkimus tehtiin antamaan tarkemman arvion tämän järjestön.

Materiaalit ja menetelmät

Tutkimuskanta

Vuosina 2009 ja 2011, yhteensä 611 hiljattain vahvisti tapauksissa ja 1062 syöpää vapaa tarkastukset saatiin Tongji sairaalan Huazhong of Science and Technology (HUST). Kaikki olivat geneettisesti jotka eivät liity etnisten Han kiinalaisia ​​asuvat Wuhan tai ympäröivillä alueilla Hubei Keski-Kiinan. 611 tapausta histopatologisesti vahvistettiin ilman hoitoa (kuten sädehoitoa tai kemoterapiaa) ennen verinäytteiden keräämistä. Kaikki säätimet valittiin satunnaisesti henkilöt, jotka osallistuivat terveystarkastukseen ohjelmaa samassa sairaalassa samana aikana kuin tapausta palvelukseen. Kontrollit ei ollut ollut syöpä ja olivat taajuus sovitetaan tapauksissa iän (± 5 vuotta), sukupuoli, sukupuoli ja asuinalue (kaupunki tai maaseutu). Sen jälkeen kirjallinen suostumus saatiin, 5 ml ääreisverinäytteestä sekä kyselylomakkeen kerättiin kustakin aiheesta. Tupakoitsija määriteltiin yksi henkilö, joka oli polttanut vähintään yhden savukkeen päivässä 1 vuosi tai kauemmin milloin tahansa elämässään, kun taas ei-tupakoitsijat määriteltiin ne, jotka eivät olleet. Tutkimus hyväksyi eettinen komitea Tongji sairaalan Huazhong tiede ja teknologia.

genotyypin

Perimän DNA uutettiin 5-ml ääreisverinäytteestä käyttäen Relax Gene Veren DNA System DP319-02 (Tiangen, Peking, Kiina) mukaan valmistajan ohjeiden. Genotyypit rs402710 SNP suoritettiin TaqMan SNP genotyypin määritys (Applied Biosystems, Foster City, CA) käyttäen 7900HT Fast Real-Time PCR System (Applied Biosystems, Foster City, CA) tietämättä koehenkilöiden tapaus tai valvonta-asema. Tulosten validointiin, 5% monistaa näytteet valittiin sattumanvaraisesti uusittavuuden arvioimiseen, joiden konkordanssin oli 100%.

Tilastollinen

Erot jakaumia demografisten ominaisuuksien, valitun muuttujat ja genotyypit tapausten ja kontrollien välillä tutkittiin

χ

2

testi ja

t

testiä. Hardyn-Weinberg tasapaino (HWE) testattiin jonka hyvyyttä

χ

2

testi verrokkeihin. Ehdoton logistista regressiota käytettiin arvioimaan raakaa kerroinsuhde (OR), säädettiin OR ja niiden 95% luottamusväli (CI) varten vaikutuksen rs402710 genotyyppien keuhkosyöpään riski, jossa säätö ikä, sukupuoli ja tupakointi tarvittaessa. Jotta vältettäisiin oletukseen geneettisten mallien, hallitseva (TT plus CT vs CC), resessiivinen (TT vs CT plus CC) ja lisäaine malleja analysoitiin myös. Kaikki analyysit suoritettiin käyttäen SPSS versio 19.0. Kriteeri tilastollisen merkityksen paitsi heterogeenisyys testi oli

P

0,05, ja kaikki tilastolliset testit olivat kaksipuolisia.

Meta-analyysi rs402710 yhdessä keuhkosyövän riskiä

Seuraaja menetelmiä ehdottama Preferred Reporting Kohteiden-katsaukseen ja Meta-analyysit (PRISMA) [25] ja meta-analyysi havainnointitutkimukset Epidemiology (MOOSE) suuntaviivat [26], me käyttää hakutermejä

rs402710 , 5q15.33

tai

CLPTM1L

yhdistettynä

keuhkosyöpä, keuhkojen kasvaimet keuhko adenooma

,

keuhkokarsinooma

tai

keuhkojen kasvain

on PubMed, EMBASE ja ISI Web of Knowledge tietokantojen julkaistut tutkimukset ilman kielirajoituksia. Viitteet mainitsema noudettu artikkelit oli myös skannattu lisätietoja. Hyväksyttävät tutkimukset oli täytettävä seuraavat kriteerit: (a) tapaus-verrokki tai sisäkkäisiä tapauskontrollitutkimuksessa arvioidaan yhdistyksen välillä rs402710 ja keuhkosyövän riskiä; (B) sisälsi riittävästi tietoa genotyypin tai alleelin taajuus riskiestimaattien tai alkuperäiset tiedot, jonka avulla voimme laskea, mitä tarvitsemme; (C) genotyyppien tarkastukset olivat Hardy-Weinberg tasapaino (

P

0,01); (D) tutkimuksia ihmisillä. Jos olisi rinnakkaisia ​​julkaisu, valitsimme tutkimuksessa suurempia otoskoko. Jos useampi kuin yksi etninen väestö oli mukana yksi raportti, kukin populaatio tarkasteltiin erikseen.

Seuraavat tiedot on poimittu oikeutettuja tutkimuksesta kaksi riippumatonta kirjoittajat (Xuzai Lu Xia Luo): ensimmäinen kirjoittaja, vuosi julkaisu, maantieteellinen sijainti, etnistä tutkimusväestöstä, tutkimuksen suunnittelu, genotyypitysmenetelmää, numerot tapausten ja valvonnan, mies /nainen korko, keski-ikä, suvussa syöpää, lähde kontrolliryhmä, taajuudet genotyyppien tapauksissa ja valvontaa. Syrjäisimmillä alueilla ja 95% CI, sillä mittareita vaikutus koko valittiin uudelleen laskettiin alleelin T versus C, genotyypit TT vs. CC ja TT vs. CC ja niin olivat hallitseva, resessiivinen ja lisäaine malleja vastaavasti.

χ

2

-pohjainen Cochranin

Q

tilastoa testiä käytettiin testaamaan heterogeenisuus (tosi varianssi vaikutuksen suuruuden eri tutkimuksissa), ja me katsoi, että heterogeenisuus oli merkittävä, jos

P

0,100 varten

Q

tilastollinen [27]. Tämän jälkeen

I

2

tilastotieto, joka paljastaa osuus vaihtelun vaikutus arvioihin, käytettiin määrällisesti heterogeenisuus tutkimukset (

I

2

= 0-25 %, ei heterogeenisyys;

I

2

= 25-50%, kohtalainen heterogeenisyys;

I

2

= 50-75%, suuri heterogeenisyys;

I

2

= 75-100%, äärimmäinen heterogeenisyys) [28]. Kun heterogeenisuus oli vähäinen (

P

0,1 ja

Q

tilastollinen), me yhdistettiin tietoja tutkimuksista fix-vaikutukset malliin käyttäen Mantel-Haenszel menetelmällä, muuten käytimme random-vaikutukset malliin käyttäen Dersimonian ja Laird menetelmä [29]. Selitetään lähteitä heterogeenisyys rajat tutkimusten ositettu analyysi, mukaan etnisyyden (Aasian ja valkoihoinen), otoskoko (≤1000 ja 1000), suoritettiin. Myöhemmin kumulatiivinen meta-analyysi tehtiin tarkkailla trendi yhdistyksen välillä rs402710 ja keuhkosyövän riskiä aikajärjestyksessä hyväksyttävistä kirjallisuuden [30]. Herkkyysanalyysi käytettiin arvioimaan kunkin vaikutuksen kunkin tutkimuksen yleiseen arvio jätetty pois kunkin tutkimuksen puolestaan ​​[31]. Julkaisu bias havaittiin suppilo juoni [32], jonka epäsymmetria tutkittiin Egger testi ja Begg testi [33] ja leikata ja täytä menetelmä [34], tarvittaessa (

P

0,05 Egger testi tai Begg testi), levitettiin. Kaikki tilastolliset analyysit toteutettiin Stata Version 11.0. Kaikki

P

arvot kaksisuuntaisia, joilla on merkittävä tasolla 0.05. Jos meillä on merkittävä assosiaatio SNP ja keuhkosyövän riskiä, ​​bioinformatiikan analyysit edelleen suorittaa ennustaa toiminta rs402710 kolmella kattavan bioinformatiikan työkaluja ”FastSNP” (https://fastsnp.ibms.sinica.edu.tw/pages /input_CandidateGeneSearch.jsp), ”SNP Info” (https://manticore.niehs.nih.gov/snpfunc.htm) ja ”F-SNP” (https://compbio.cs.queensu.ca/F-SNP/).

tulokset

tulokset tapauskontrollitutkimuksessa

Ominaisuudet tutkimusväestöstä.

yhteensä 611 keuhkosyöpää ja 1062 syöpää ilmaiseksi tarkastukset otettiin tutkimukseen. Ominaisuudet kaikkien aineiden lueteltiin taulukossa 1. Miehet olivat 68,6% joukossa tapauksia verrattuna 70,2% kontrollien joukossa (

P

= 0,475). Keski-ikä oli 60,97 (± 10,76) vuotta tapauksista ja 61,71 (± 9,36) vuotta kontrollille (

P

= 0,145). Myös merkitsevää eroa jakelussa iässä ( 50 ja ≥50 vuotias,

P

= 0,070). Enemmän tupakoitsijat havaittiin tapauksissa verrattuna aiheita kontrolliryhmän (

P

0,001), kun otetaan huomioon, että useimmat keuhkosyöpää johtuvat tupakoinnista. 421 (68,9%) tapauksista oli histopatologisesti vahvistettiin ei-pienisoluinen keuhkosyöpä (NSCLC), mukaan lukien okasolukarsinoomia, adenokarsinoomien ja suuri solu keuhkokarsinoomia puolestaan ​​NSCLC vastaa noin 80% ensisijainen keuhkosyövässä yleensä.

Association analyysi.

puhelutaajuuden genotyyppitestien oli 99,6% SNP rs402710. Jakauma SNP genotyyppien tapausten ja kontrollien oli osoittivat taulukossa 2. genotyypit verrokeilla oli mukaisesti Hardy-Weinberg tasapaino (

P

= 0,955). Merkittävä ero havaittiin jakautuminen genotyyppien tapausten ja kontrollien välillä (

χ

2

= 4,368,

P

= 0,037).

Monimuuttuja logistinen regressiomalli oikaistu iän, sukupuolen ja tupakointi, merkittävä assosiaatio rs402710 ja keuhkosyövän todettiin heterotsygoottinen mallissa (CT vs. CC: OR = 0,75, 95% CI = 0,60-0,93), joka osoitti, että yksilöiden CT genotyyppi oli merkittävästi vähentynyt keuhkosyövän riskiä verrattuna CC genotyyppi harjoittajille. Samoin merkitseviä löydettiin hallitseva ja lisäaine mallit (hallitseva malli: OR = 0,77, 95% CI = 0,63-0,95, lisäaine malli: OR = 0,85, 95% CI = +0,73-,99). Dominoiva malli oli T operaattorin (TT plus CT) ryhmä, joka yhdistettiin TT harjoittajien kanssa CT yhtiöt voivat lisätä tilastollinen voima. Per-T-alleelin OR voitiin laskea lisäainetta malliin. Ottaen tupakointi on merkittävä tekijä keuhkosyöpää, me vastaavasti ositettu tapauksista ja valvonta kahteen ryhmään, tupakoitsija ja koskaan tupakoitsija, havaitsemiseksi yhdistyksen välillä rs402710 ja keuhkosyövän. Sama vaikutus välinen rs402710 ja keuhkosyövän havaittiin myös heterotsygoottianalyysiin ja hallitseva malleja koskaan tupakoitsija ryhmässä (heterotsygoottinen malli: OR = 0,66, 95% CI = 0,48-,90, hallitseva malli: OR = 0,71, 95% CI = 0,53-0,95 ). Ei kuitenkaan voimassa yhdistysten havaittu missään malleja tupakoitsija ryhmään, mikä viittaa siihen, että T harjoittajat, jotka koskaan tupakoi saattaa olla pienempi riski sairastua keuhkosyöpään kuin tupakoimattomien.

tutkia rs402710 vaikutuksesta NSCLC, vertasimme myös genotyyppi jakautuminen NSCLC tapauksissa ja valvontaa. Kuten yhteensä keuhkosyövässä, samanlainen positiivinen yhteys ja vahvempi geneettinen vaikutus havaittiin kolme mallia NSCLC (heterotsygoottinen malli: OR = 0,67, 95% CI = 0,53-,86, hallitseva malli: OR = 0,69, 95% CI = 0,55-0,87; lisäaine malli: OR = 0,78, 95% CI = 0,66-0,93). On huomionarvoista, että suurempi vaikutus vähäinen alleelin T nähtiin NSCLC kuin kokonaispituudeltaan keuhkosyöpä. Mutta sen jälkeen, että alleeliset mallissa, T-alleelin kantajia myös verrokkeja suojaava vaikutus verrattuna niihin, joilla C-alleelin (OR = 0,79, 95% CI = 0,66-0,94). Myöhemmin NSCLC ja kontrollit taas ositettu kahteen ryhmään: tupakoitsija ja koskaan tupakoitsija Samoin saman neljä mallia koskaan tupakoitsija ryhmä, positiivinen yhteys ja vahvempi geneettinen vaikutus havaittiin. Kuitenkin huomattava liittojen vieläkään havaittu missään malleja tupakoitsija ryhmän.

Tulokset meta-analyysin

Ominaista sisältyi tutkimuksia.

Kuten näyttää kuvassa S1, me löytyi 16 mahdollisesti tarvittavat kertomukset jälkeen kattava haku, joista 2 raportit puutteellisesti jätettiin pois sen jälkeen kosketukseen tekijöille sähköpostitse [35], [36]. Kuitenkin tiedot raportin aikaan Xun et al [37] täysin tuli GWA tutkimuksen McKay et al [12], joka ensiksi tunnistettiin yhdistyksen välillä rs402710 ja keuhkosyövän riskiä. Yksi tutkimuksessa Truong et al [16] sisälsi kaksi ethnicities valkoihoisia ja Aasian. Lopuksi, kuten on esitetty taulukossa 3, 13 raportit plus meidän tapauskontrollitutkimuksessa käsittää 21 tutkimuksia 31811 tapauksia ja 36333 kontrollia sisällytettiin tähän meta-analyysi [12], [14], [15], [16], [17 ], [18], [19], [20], [21], [22], [38], [39], [40], joissa 13 valkoihoinen tutkimuksia ja 8 Aasian tutkimuksen.

Yhdistetty taajuus riskin alleelin.

HapMap tietokanta näkyy, että T-alleelin taajuudet rs402710 valkoihoisista, kiinalaiset ja japanilaiset olivat 36,5%, 31,5% ja 30,9% tässä järjestyksessä. Ja me samoin löytäneet yhdistettiin T-alleelin taajuudet olivat 35,0% (95% CI = 34,5% -35,4%) valkoihoisilla valvonnan ja 31,7% (95% CI = 30,6% -32,9%) Aasian valvonnan meidän meta-analyysi, alle kiinteät ja satunnaisia ​​mallin vastaavasti.

kaiken meta-analyysi rs402710 in liittyvän keuhkosyövän.

Kuten taulukosta 4, mitään merkittäviä todisteita heterogeenisuus havaittiin kaikissa geneettinen malleissa (

P

0,10), siis fix-vaikutusten mallia käytettiin yhdistämään OR kaikissa malleissa. Vuonna alleeliset mallissa, kuten on esitetty kuviossa 1, T-alleelin esitti yhdistetty TAI 0,86 (95% CI = 0,84-0,88) kuin C-alleeli. Genotyyppisen syrjäisimmät alueet TT vs. CC ja CT vs. CC oli 0,73 (95% CI = 0,69-0,77) ja 0,86 (95% CI = 0,83-0,89). Samoin hallitseva, resessiivinen ja lisäaine mallit olivat kaikki merkitsevästi yhteydessä keuhkosyövän riskiä (hallitseva malli: OR = 0,83, 95% CI = 0,81-0,86; väistyvä malli: OR = 0,79, 95% CI = ,75-0,83; lisäaine malli : OR = 0,86, 95% CI = 0,84-0,88).

ositettu analyysejä.

Suoritimme kerrostunut analyysit tutkia mahdollisuuksia lähde heterogeenisyys etnisyys ja näyte koko (taulukko 5). Sen jälkeen stratifioitu etnisyys, mitään merkittävää Tutkimusten välisten heterogeenisuus havaittiin valkoihoinen (

P

heterogeenisyys

0,1, kaikki

I

2

= 0%), välin heterogeenisyys heterotsygoottinen (

I

2

= 38,7%) ja resessiivinen (

I

2

= 39,3%) mallin joukossa Aasian tutkimuksen kasvoi hieman ei heterogeenisuus laatu kohtalainen grade . Se saattaa johtua siitä, että heterogeenisuus pääosin peräisin Aasian tutkimuksen ja heterogeenisyys valkoihoinen tutkimuksissa oli pieni. Jopa heterogeenisyys Aasian tutkimuksen joita voitaisiin osuus eri tutkimuksen suunnittelu ja genotyypitysmenetelmiä saavutettu kohtalainen laatu, arvot

P

heterogeenisyyden olivat kaikki suurempi kuin 0,10. Toisin sanoen, tulokset meta-analyysi Aasian tutkimukset olivat uskottavia ja edustavia. Tästä huolimatta, merkittävä assosiaatio SNP rs402710 ja keuhkosyövän riski oli vielä merkittävä kaikissa geneettinen malleissa sekä Kaukasian ja Aasian ryhmien. Tämän jälkeen data genotyyppien stratifioitiin otoskoko, joka määriteltiin suuren ryhmän, jolloin se oli yli 1000, muuten oli pieni ryhmä. Vuonna kahteen alaryhmään, kaikki geneettiset mallit näytteillä merkittävää yhteyttä vähentynyt keuhkosyövän riskiä, ​​ja ei ollut merkittävää Tutkimusten välisten heterogeenisuus.

täsmällisemmän arvion vaikutuksesta rs402710 on NSCLC, me Yhdistetyt nykyinen tutkimus ja aiemmin julkaistu tutkimuksia, jotka näkyvät yksityiskohtaista tietoa NSCLC, mukaan lukien 5 tutkimukset 6060 NSCLC tapauksissa ja 8678 tarkastuksia. Heterogeenisyys heterotsygoottinen (

I

2

= 45,7%) ja hallitseva (

I

2

= 35,8%) mallin joukossa NSCLC tutkimuksissa oli kohtalainen, mikä saattaa johtua eri tutkimuksen suunnittelu ja genotyypitysmenetelmiä. Alle kiinteiden vaikutusten mallissa merkittävää yhteyttä vähentynyt keuhkosyövän riskiä oli esillä kaikki geneettiset malleissa.

Herkkyysanalyysit ja Kumulatiivinen meta-analyysit.

vaikutuksen arvioimiseksi yksittäisten tutkimus yhdistettiin arvio, suoritimme herkkyysanalyysi jättämällä kunkin tutkimuksen vuorollaan. Kuten taulukossa 6 on esitetty, tulos alleelisen malli oli erityisen vankka, kun eliminoidaan kunkin tutkimuksen. Ei ollut lähes ennallaan syrjäisimpien alueiden ja 95% CI kunkin poiston jälkeen (kuva 2). Vastaavia tuloksia oli myös muilla geneettisten mallien ja yksikään tutkimus näkyvästi muuttanut yhdistetyistä syrjäisimpien.

Kumulatiivinen meta-analyysit tehtiin myös kaikki geneettiset malleissa kautta lajitelma tutkimusten mukaan aikajärjestyksessä. Kuten kuviossa 3, alleeliset mallissa 95% CI tasausosien OR tuli vähitellen kapeampi keskenään kertyminen lisää tutkimuksia, jotka osoittivat, että tarkkuus arvio oli vähitellen kasvatti jatkuvasti lisäämällä näyte. Samanlaisia ​​tuloksia havaittiin myös muiden geneettisten mallien.

Julkaisu bias.

Kuten heijastuu suppilon juoni, Egger testi ja Begg testi, ei julkaistu bias kaikissa geneettinen mallit (

P

Egger

0,05,

P

Begg

0,05) ja suppilo juoni oli visuaalisesti symmetrinen.

bioinformatiikan analyysit rs402710.

Vain yksi kolmesta bioinformatiikan työkaluja, ”F-SNP” ennustettu, että SNP oli todennäköisesti osallistu transkription säätelyyn kanssa alhaiset pisteet.

keskustelu

meidän tapauskontrollitutkimuksessa merkittävä assosiaatio SNP rs402710 ja keuhkosyövän riskiä paljastui alle heterotsygoottinen, hallitseva ja lisäaine malli Kiinan väestöstä. Lisäksi seuraava meta-analyysi integroida nykyiseen tutkimuksen ja 13 aiemmat tutkimukset, joissa on yhteensä 31811 tapausta ja 36333 valvontaa, yhtäpitävästi osoittaneet yhdistyksen välillä rs402710 ja keuhkosyövän kaikissa kuudessa geneettinen malleissa. Tämän jälkeen jokaisen kertyvät enemmän aikajärjestyksessä tietoja, kumulatiivinen meta-analyysissä näkyy tarkempi vaikutus tämän variantin 95% CI Yhdistettyjen syrjäisimpien alueiden tulee vähitellen kapeampi. Ennen ja jälkeen poistetaan kunkin tutkimuksen arviot kaikista geneettisten mallien olivat samanlaisia ​​Herkkyysanalyysien ilmentää vankka vakautta meta-analyysi. Pikku julkaisu bias havaittiin.

rs402710 sijaitsee introni 4

CLPTM1L

kromosomissa 5p15.33, joka sisältää kaksi biologisesti relevantteja geenejä keuhkosyöpään, TERT (telomeraasin käänteistranskriptaasin ) ja

CLPTM1L

. Kopioluku voitto tämän kromosomin alueen 5p on yleisin sytogeneettisten tapahtuma alkuvaiheessa NSCLC [41]. Kuitenkin pitkään, toiminnot

CLPTM1L

geenin ymmärretä, ja se havaittiin sisplatiinilla kestävyys tekijä munasarjasyövän-solulinjoista, joita ei voida ottaa funktiona

CLPTM1L

geenin oncogenesis [42]. Yllättävää kyllä, julkaistiin kesäkuussa 2012, James MA et al [43] osoitti, että

CLPTM1L

, kuin ilmentynyt proteiini keuhkojen kasvainsoluissa, suojattu genotoksisia stressin aiheuttaman apoptoosin säätelyn kautta Bcl-x L, joka sekaantunut että anti-apoptoottisten

CLPTM1L

toiminto voi olla mahdollinen mekanismi herkkyys keuhkojen kasvaimien syntyyn.

CLPTM1L

geenivariantin rs402710 liittyy korkeampi DNA-adduktin muodostumista kasvaimen viereiseen keuhkokudoksen [38]. Tasot näistä DNA additiotuotteiden (muodostaman polysyklisiä aromaattisia hiilivetyjä ja aldehydejä löytyy tupakansavun) voidaan käyttää biomarkkerina kirjanpito altistuminen tupakansavulle karsinogeeni. On mahdollista, että rs402710 muunnos voi lisätä muodostumista ja pysyvyyttä DNA additiotuotteiden. Kuitenkin yhdistyksen välinen muunnos ja

CLPTM1L

geeni ei ole selvä. Kautta bioinformatiikan analyysi, huomasimme, että tämä muunnos voi osallistua transkription säätelyyn. Mutta vaikutus SNP keuhkojen kasvainten synnyssä on vahvistanut lisätutkimuksia.

herkkyys lokus rs402710 oli aluksi tunnistettu GWA tutkimuksessa valkoihoisia väestön Mckay JD et al [12], mutta seuranta up replikointi tutkimukset osoittivat inconsonant tuloksia. Yhdistyksen välinen rs402710 ja keuhkosyövän on vastaavasti vahvistettu joissakin geneettisten mallien Japanin väestöstä [18], Korea väestöstä [19], [40] ja sekoitetaan Aasian väestöstä [17], mutta kaksi replikointi tutkimukset Kiinan väestön epäonnistui suorittaa samanlaisia ​​tuloksia [20], [21]. Vaikka meta-analyysin tästä SNP rs402710 Simone Mocellin et al [44] kiinnitti myönteiseen päätökseen, se sisälsi 10 tutkimuksia ennen vuotta 2011 ja vain osoittaneet alleeliset malli. Meidän tapauksessamme-ohjaus tutkimuksessa Kiinan väestön, yhdistyksen välillä rs402710 ja suojaava vaikutus keuhkosyöpään tunnistettiin heterotsygoottianalyysiin, hallitseva ja lisäaine malleja mutta epäonnistui alleeliset, homotsygoottisia ja väistyvä malleja, voi johtua siitä, että pienen otoksen koko tutkimuksen . NSCLC, on huomattava, että suurempi vaikutus vähäinen alleeli T havaittiin NSCLC kuin kokonaispituudeltaan keuhkosyövässä. Lisäksi seuraava meta-analyysi, joka sisältää 31811 tapauksia ja 36333 valvonnan johdonmukaisesti ehdottanut merkittävän yhdistys rs402710 suojaava vaikutus keuhkosyövän kaikki geneettiset malleissa. Sen jälkeen jaottelu etniseltä tai tutkimuksen otoskoko, merkittävät assosiaatiot SNP rs402710 ja keuhkosyövän tunnistettiin kaikki geneettiset mallit kaikkien alaryhmien. Kuitenkin geneettinen vaikutus valkoihoinen oli voimakkaampi kuin Aasian alla jokaisen geneettinen malli, todennäköisesti liittyvät eri alleelifrekvenssit Aasian ja valkoihoisia. NSCLC, merkittävät yhdistysten kanssa vähentynyt keuhkosyövän riskiä selvitettiin kaikki geneettiset malleissa, mikä edelleen tukeneet havainnoista tapauskontrollitutkimuksessa.

Vaikka ei heterogeenisuus todettiin kaikissa geneettisten mallien joukossa mukana tutkimuksissa, kerrostunut analyysit vielä suoritettu tutkimaan eroja etnisten ryhmien tai tutkimuksen otoskoon. Valkoihoisista, mitään merkittävää heterogeenisyyttä havaittu, kun taas heterogeenisyys heterotsygoottinen ja väistyvä malli keskuudessa Aasian tutkimuksen lisääntyi ei heterogeenisuus grade kohtalaiseen luokalla. Sama ilmiö, että heterogeenisyys suurten otoskoko tutkimukset poistettiin ja pieni ryhmä kasvoi, oli olemassa jälkeen stratifioituna tutkimuksen otoskoko, joka voi johtua otantavirhe pienissä tutkimuksissa. Lisäksi herkkyysanalyysi ja julkaisu esiarviointiprosessi havainnollistetaan nykyinen tulokset meta-analyysissä oli vankka.

Huolimatta selkeä vahvuus nykyisen tutkimuksen joilla tarpeeksi virtaa, joitakin rajoituksia olisi harkittava vakavasti. Ensinnäkin otoskoko meidän tapauskontrollitutkimuksessa oli suhteellisen pieni. Toiseksi poissa data tai riittämättömien tietojen rajoitettu voimme tehdä tarkempaa analysointia. Näin emme voineet analyysi yhdistyksen välinen SNP rs402710 ja keuhkosyövän alatyyppeihin kuten adenokarsinooma, ei-pienisoluinen keuhkosyöpä, pienisoluinen keuhkosyöpä ja muita. Lopuksi, keuhkosyöpä on monimutkainen sairaus aiheuttama Sekä geneettiset ja ympäristötekijät, mutta geeni-ympäristö vuorovaikutus ei voida arvioida puuttumisen vuoksi ympäristötiedon.

Yhteenvetona, nykyinen tapauskontrollitutkimuksessa ja seurannan meta-analyysi auttoi voimakkaasti selventämään merkitsevästi yhteydessä rs402710 ja keuhkosyövän, ja tutkimuksemme hiljaista, että variantti voi tuottaa voimakkaampi vaikutus NSCLC ja tupakoimattomia. On kuitenkin tarpeen toteuttaa hienoksi kartoitus 5p15.33 alueen tai funktioanalyysivalikko tunnistaa syy-variantti.

tukeminen Information

Kuva S1.

Seuraa kaavio Tutkimuksen valinta.

doi: 10,1371 /journal.pone.0076252.s001

(TIF)

tarkistuslista S1.

PRISMA tarkistuslista.

doi: 10,1371 /journal.pone.0076252.s002

(DOC) B