Krooninen sairaus

tiivistelmä

Background

Basic fibroblastikasvutekijä (bFGF) tiedetään stimuloivan angiogeneesiä ja siten vaikuttaa jakaantumiseen, kulkeutumiseen ja selviytymistä syöpäsoluja. Monissa tutkimuksissa tutkittiin suhdetta ihmisen bFGF yli-ilmentymisen ja selviytymisen keuhkosyöpäpotilaita, mutta tulokset ovat olleet vaihtelevia. Järjestelmällisesti Yhteenvetona kliinisen ennustetekijöiden funktio PAF keuhkosyövän, suoritimme tämä systemaattinen tarkastelu meta-analyysi.

Menetelmä

Tutkimukset tunnistettiin sähköinen etsimään PubMed, EMBASE, China National Tieto Infrastruktuuri ja Wanfang tietokannat, mukaan lukien julkaisut ennen toAugust 2014. Yhdistetty hazard ratio (HR) yleiseen eloonjäämiseen (OS) on yhteen ja analysoitiin kvantitatiivisesti meta-analyysi.

tulokset

Kaksikymmentäkaksi (n = 2154) arvioitiin meta-analyysi. Yhdistetty HR ehdotti, että bFGF yliekspressio ollut kielteinen vaikutus eloonjäämiseen potilaiden keuhkosyöpä (HR = 1.202,95% CI, 1,022-1,382). Meidän alaryhmä analyysi paljasti, että yhdistetyn HR arvioidaan bFGF ilme OS toimintakuntoisia ei-pienisoluinen keuhkosyöpä (NSCLC) oli 1,553 (95% CI, 1,120-1,986); yhdistetyt HR pienisoluinen keuhkosyöpä (SCLC) oli 1,667 (95% CI, 1,035-2,299). Ei ollut merkittävää vaikutusta bFGF ilmaisun eloonjäämiseen pitkälle NSCLC.

Johtopäätös

Tämä meta-analyysi osoitti, että bFGF yliekspressio on mahdollisena indikaattorina huonompi ennuste potilaille, joilla on leikattavissa NSCLC ja SCLC, mutta ei liity tulokseen pitkälle NSCLC. Tiedot viittaavat siihen, että korkea bFGF ilmentyminen on erittäin liittyvät huonoon ennusteeseen. Kuitenkin enemmän laadukkaita tutkimukset on suoritettava, jotta lisätodisteita ennustetekijöiden arvon PAF keuhkosyöpään.

Citation: Hu M, Hu Y, hän J, Li B (2016) ennusteen arvioinnissa Basic fibroblastikasvutekijää (bFGF) in Lung Cancer: järjestelmällinen katsaus, jossa meta-analyysi. PLoS ONE 11 (1): e0147374. doi: 10,1371 /journal.pone.0147374

Editor: Rafael Rosell, katalaani syöpäinstituutti, ESPANJA

vastaanotettu: 01 joulukuu 2014; Hyväksytty: 04 tammikuu 2016; Julkaistu: 29 tammikuu 2016

Copyright: © 2016 Hu et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Data Saatavuus: Kaikki asiaankuuluvat tiedot ovat paperi- ja sen tukeminen Information tiedostoja.

rahoitus: kirjoittajat eivät tuki ja rahoitus raportoida.

kilpailevat edut: kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä olemassa.

Johdanto

Keuhkosyöpä on tullut merkittävä kansanterveysongelma ympäri maailmaa. Ennuste keuhkosyöpäpotilaita on huono, ja sen kokonaispaksuus 5 vuoden pysyvyys on noin 15%, ja vain vähän parannusta on tapahtunut viime vuosikymmeninä [1,2]. Lisäksi käytössä on osajoukko potilailla, joilla on erityisen huono ennuste, vaikkapa vain samassa vaiheessa tauti. Ei-pienisoluinen keuhkosyöpä (NSCLC) on heterogeeninen sairaus: sen luonnollinen historia on ainutlaatuinen kullekin potilaalle, kuten kasvaimeen liittyvä heterogeenisuus, kuten histologisia ja molekyylitason ominaisuuksia, vaikuttaa hoitotuloksia. On kiireesti luotettavia indikaattoreita lisätä varoituksia syntymässä olevista ja luoda henkilökohtaisia ​​hoidon lisäksi nykyisin käytössä kasvain, solmu, etäpesäkkeitä (TNM) lavastus järjestelmä.

Angiogeneesi, joka on muodostuu uusia verisuonia endoteelin nykyisten verisuoniston, on keskeinen rooli kasvaimen kasvussa, etenemisessä ja etäpesäkkeiden [3]. Sarja angiogeenisten tekijöiden yli-ilmennetään tuumoreissa, kuten verisuonen endoteelin kasvutekijä (VEGF) sekä sen reseptorit, fibroblastikasvutekijä (FGF) ja sen reseptoreihin, hepatosyyttikasvutekijän (HGF), interleukiinit (IL-1, 6, ja 8 ) ja stroomasolulinja eristetyllä tekijällä 1, muuntavat factorβ (TGF) ja endoteliini [4]. On 18 nisäkkäiden FGF ligandeja ja 4 FGF-reseptorien (FGFR1-4) [5,6]. Basic FGF (bFGF), joka tunnetaan myös nimellä FGF-2, on laajimmin tutkittu peptidi. bFGF kykenee sitomaan FGFR1, FGFR2, ja FGFR3, mikä auto-fosforylaation solunsisäisten tyrosiinitähteissä, jotka ovat mukana käynnistäjinä kasvainsolujen proliferaatiota ja invaasio eri kasvaintyypeissä [7]. Ilmaisu MMP-1, HGF, Bcl2 surviviiniperäiset, MMP-9 ja MMP-13 on ajan säännellä bFGF ja johtaa voitto invasiivisia ja antiapoptoottisten ominaisuuksia [8-11]. Vapauttaminen FGF signaloinnin kasvaimia on raportoitu eri kasvaintyypeissä. Useat tutkimukset ovat tutkineet ennusteen arvioinnissa bFGF keuhkosyöpäpotilaita, mutta tulokset olivat ristiriitaisia, ja siksi yksimielisyyteen ei ole päästy. Emme löytäneet meta-analyysi tietoja korrelaatio PAF ilmaisun kanssa selviytymisen keuhkosyöpäpotilaita. Niinpä päätimme tehdä meta-analyysin tutkimaan yhdistyksen välillä bFGF yli-ilmentymisen ja yleinen (OS) keuhkosyövän, jotta valottaa yksilöllinen hoito keuhkosyöpäpotilaiden.

Materiaalit ja menetelmät

haku strategiaa ja valintakriteerit

Haimme PubMed, EMBASE, China National Knowledge perusrakenteet Wanfang tietokantoja asiaa julkaistuja artikkeleita jopa 1. elokuuta 2014. haku avainsanoista mukana ”fibroblastien kasvutekijä” ”bFGF”, ”FGF-2”, ”keuhkosyöpää”, ja ”ennuste tai säilymisen tai lopputulokseen”. Viitteet mainitsema mahdollisesti oikeutettuja tutkimuksia myös manuaalisesti tarkistettu. Hyväksyttävät artikkelia valittiin seuraavin perustein: (1) kokeisiin tutkittu keuhkosyöpäpotilaita; (2) assosiaatio bFGF ja selviytymisen arvioitiin; (3) bFGF oli kaksijakoinen kategorisena muuttuja; (4) kokeet täysin julkaistu täydellistä tutkimusta Englanti tai Kiinan tietojen keruu; (5) vain kaikkein täydellinen tai äskettäinen tutkimus sisältyi tapauksessa useita julkaisuja. Lopulta 22 tutkimuksissa 2154 potilasta otettiin mukaan meta-analyysi (kuvio 1).

Data louhinta ja laadun arviointiin

Kukin kyseeseen artikkeli tarkasteli itsenäisesti kaksi tutkijaa (MMH ja YH). Eroavaisuudet kirjattiin ja täysin käsitelty. Aineisto noudetaan koko tekstin, kuten ensimmäinen kirjoittaja, julkaisuvuosi, lehden julkaisemisen, potilaan lähde, koko kohortin, tutkimuksen suunnittelu, sairauden vaihe, histologia, testausmenetelmä, tietoa tärkeimmistä reagenssit, sulku arvo, aika seurannan ja Eloonjääntitulokset. Jos kirjoittajat raportoitu sekä yhden ja usean selviytyminen analyysitulokset, jälkimmäinen oli mukana meidän analyysi. Laadun arviointi suoritettiin kaksi tutkijaa itsenäisesti käyttäen laatupisteet mukaan Steele menetelmällä [12], joka on menetelmiin laajuus biologinen ennustetekijöiden käytetään keuhkosyöpään Euroopan Keuhkosyöpä työryhmä (ELCWP). Neljä luokkaa pisteytetään, kuten tieteellisiin, laboratoriomenetelmät, yleistettävyyttä ja analyysi. Lopulliset tulokset ilmaistiin prosentteina, mitä suurempi luku osoittaa parempaa menetelmää.

Tilastolliset menetelmät

parametriset testit (Mann-Whitney testit) käytettiin vertaamaan jakelun laatupisteet arvon mukaan diskreetin muuttuja. Kvantitatiivista yhdistäminen selviytymisen tulosten, riskisuhde (HR) ja 95% luottamusvälit (CI) käytettiin tehokkaasti arvojen mittaamiseen vaikutuksia bFGF ilmentymisen vaikutus eloonjäämiseen keuhkosyöpäpotilaiden. Tutkimuksiin ilman julkaistu HRS tai 95% CI, yritimme yhteyttä kirjoittajat pyytävät lisätietoja, mutta ei saanut vastausta. Siksi käytimme paljon käytetty keino arvioida tuntia ja 95% CI [13]. Tilastollinen heterogeenisuus sisältyvät tutkimukset arvioitiin käyttäen I

2 ja Cochran Q tilastotieto. Sillä minä

2 tilastoa, heterogeenisyys tulkittiin poissa (I

2 25%), kohtalainen (I

2 = 25% -50%), tai äärimmäiset (I

2 = 50 % -100%). Q tilastotieto, p 0,10 pidettiin tilastollisesti merkittävä heterogeenisyys. Jos merkittävä heterogeenisyys oli merkitty p-arvo 0,10, sattumanvaraiset vaikutukset malleja käytettiin raportoida HRS; muuten, kiinteiden vaikutusten malleja käytettiin arvioitaessa yhdistettyä HR kun mitään merkittävää heterogeenisyyttä havaittu. Määritelmän mukaisesti yhdistetty HR 1 hiljaista elinajan ryhmälle lisääntynyt bFGF ilme. Validoida luotettavuutta meta-analyysi havaintojen suoritimme herkkyysanalyysissä poistamalla yksi tutkimus puolestaan. Julkaisu bias arvioitiin käyttämällä Begg testi. Alaryhmäanalyysi tehtiin tutkia vaikutuksen histologinen tyyppi, taudin vaiheessa ja tutkimusasetelma tuloksiin. Kaikki laskelmat suoritettiin käyttäen STATA versio 12.0 (Stata Corporation, College Station, TX). A s 0,05 (kaksipuolinen) katsottiin olevan tilastollisesti merkitsevä.

Tulokset

hyväksyttävät tutkimukset

Kaikkiaan 22 tutkimukset [14-35] julkaistiin vuosina 1996 ja 2014 olivat oikeutettuja tähän meta-analyysi, mukaan lukien NSCLC ja pienisoluinen keuhkosyöpä (SCLC). Kokonaismäärä potilaista on 2154 vaihdellen 31-335 potilasta tutkimuksessa (keskiarvo, 98). Tärkeimmät ominaisuudet 22 voivat julkaisut on esitetty taulukossa 1.

IHC, immunohistokemia; ELISA, entsyymi-immunologinen määritys; AC, adenokarsinooma; SCC, okasolusyöpä; Non-SCC, ei okasolusyöpä; HR, vaaran annos; ED, laaja-vaiheen tauti; LD, rajoitettu-taudin vaiheessa; NA, ei sovelleta; NSCLC, ei-pienisoluinen keuhkosyöpä; SCLC, pienisoluinen keuhkosyöpä.

Julkaisut edelsi useiden eri potilasaineistoihin. Niistä 22 tutkimukset, 4 tutkimuksiin osallistui SCLC potilasta, kun taas 18 tutkimuksiin osallistui pienisoluista keuhkosyöpää. NSCLC ryhmät sisälsivät joko kaikki keuhkosyöpä alatyyppejä (n = 12), adenokarsinoomat (n = 3), levyepiteelikarsinoomien (SCC) (n = 1), tai ei-levy- karsinoomista (n = 2). Kaksitoista tutkimukset NSCLC ryhmässä käytettävissä pienisoluista keuhkosyöpää, vaikka 4studiesincludedadvanced pienisoluista keuhkosyöpää. Vuonna mukana tutkimuksissa, 10 tutkimuksia käytetään immunohistokemia (IHC) ja 12 tutkimuksissa käytettiin ELISA määrittää bFGF ilme. Viisi tutkimukset suunniteltiin prospektiivisesti ja 17 tutkimukset suunniteltiin jälkikäteen. 14 ulos 22 tutkimukset, bFGF yliekspressio ei osoittanut tilastollisesti merkittävää vaikutusta OS, indikaattori huonon ennusteen 7 tutkimuksissa ja vain 1 tutkimuksessa tunnistettiin sen indikaattorina enää OS.

Laadun arviointi

Globaalien pisteet vaihteli 45%: sta 71,25%, ja keskiarvo oli 57,5%. Mitä tulee globaali pistemäärä ei ollut tilastollisesti merkitsevää eroa joukossa 8 merkittävät tutkimukset ja 14 ei-merkittävät tutkimukset (keskiarvo 58,9% vs. 56,8%, p = 0,608). Tilastollisesti merkitsevää eroa osoitettiin Aasian ja ei-Aasian tutkimuksen mukaan globaalin pisteet (keskiarvo 54,4% vs. 59,6%, p = 0,105). Samoin ei ollut eroa tarkasteltaessa menetelmällä (ELISA vs. IHC) tai histologian tyyppi (NSCLC vs. SCLC) (keskiarvo 58,4% vs. 56,4%, p = 0,468; keskiarvo 57,5% vs. 57,4%, p = 1,00, taulukko 2 ). Johtuen ei ole eroa ryhmien välillä luokiteltu muuttujat yllä, suoritettiin kvantitatiivinen yhteen kaikki selviytymisen tulokset.

Pisteet jakaumia ilmaistaan ​​keskiarvoina. IHC, immunohistokemia; ELISA, entsyymi-immunologinen määritys; NSCLC, ei-pienisoluinen keuhkosyöpä; SCLC, pienisoluinen keuhkosyöpä; Merkittävät merkittäviä ennustetekijä hengissä (P 0,05); Ei-merkitsevä, eikä merkittäviä ennustetekijä hengissä (P 0,05).

Meta-analyysi

heterogeenisuus Valittujen tutkimusten tutkittiin mukaisesti I

2 tilastollinen ja p-arvo. Kohtalainen heterogeenisuus havaittiin kaikissa hyväksyttävistä tutkimusten (I

2 = 31.03%, p = 0,073), joiden yhteenlaskettu HR 1,025 (95% CI, 0,872-1,179) laskettuna random-vaikutus malli. Herkkyysanalyysi suoritettiin tutkimaan heterogeenisuus (kuvio 2). IHC tutkimuksessa Behrens

et al

., Jossa tutkittiin bFGF ilmaisun levyepiteelikarsinooma syöpä, oli tärkein heterogeenisyys [31]. Ei heterogeenisuus todettiin niiden joukossa muissa tutkimuksissa, kun tutkimuksen Behrens

et al

. jätettiin (I

2 = 0%, p = 0,630). Kiinteän vaikutukset mallia sovellettiin laskea HR jäljellä 21 tutkimuksissa. Yhdistetty HR arvioinnissa bFGF ilmentymisen vaikutus OS oli 1,202 (95% CI, 1,022-1,382, kuvio 3). Tulokset osoittivat, että korkea bFGF ilmentyminen liittyy huono OS keuhkosyöpä. Lisäksi Alaryhmäanalyysi tehtiin mukaan histologinen tyyppi (NSCLC vs. SCLC). HR OS suosinut potilaalla on matala bFGF ilmaisua SCLC (HR = 1,667, 95% CI, 1,035-2,299, I

2 = 0%), kun taas bFGF ilmaisu ei vaikuta OS NSCLC ryhmää kokonaisuudessaan ( HR = 1,16, 95% CI, 0,973-1,348, I

2 = 0%, kuvio 4). Lisäksi ei ollut näyttöä siitä, heterogeenisyys kummassakaan ryhmässä. Alaryhmässä NSCLC, korkea bFGF ilme osoitti huonompi ennuste kun kasvain pidettiin klo käyttökelpoinen vaiheessa (HR = 1,553, 95% CI, 1,120-1,986, I

2 = 0%), mutta sillä ei ollut vaikutusta edennyt pitkälle (HR = 1.060, 95% CI, 0,828-1,293, I

2 = 0%, kuvio 5). Lisäksi teimme Alaryhmäanalyysissa mukaan tukeva rakenne. Ei heterogeenisuus havaittiin kummassakin ryhmässä. Yhdistetty HR arvioinnissa bFGF ilmentymisen vaikutus OS retrospektiivinen tutkimuksissa oli 1,37 (95% CI 1,07-1,67). Kuitenkin tulevaisuutta koskevia tutkimuksia, bFGF yliekspressio ei osoittanut vaikutusta eloonjäämiseen (HR = 1,11, 95% CI 0,89-1,33, kuvio 6).

Julkaisu bias

Begg n suppilo juoni arvioimiseksi suoritettiin julkaisun bias tässä meta-analyysi. Hyväksyttävät tutkimukset tutkivat potilasta NSCLC toiminnallisena vaiheessa ja SCLC tuotti Begg testi pisteet p = 0,938 ja p = 0,849 vastaavasti. Ei selvää julkaisu bias havaittiin joko takautuvan tai tulevaisuudentutkimuksista (p = 0,787 ja p = 0,327 vastaavasti S2 File).

Keskustelu

Kehittyvät tietoja bFGF signalointireitin on herättänyt useita lääkealan yrityksiä kehittämään lääkkeitä, jotka kohdistuvat bFGF ja FGFR: ää. Pyrkimyksiä kehittää anti-FGF- tai FGFR aineet ovat myös käynnissä syövän hoidossa [36], mukaan lukien uusi angiogeneesin vastainen bFGF antagonisti, jotka saattavat estää toiminnan useiden FGF ligandien ja reseptorien, ja käyttää sekä angiogeneesin vastainen ja antiproliferatiivisia vaikutuksia [37 ]. Lisäksi, FGF-FGFR reitti voi toimia resistenssimekanismi anti-VEGF-hoidon. Kymmenet kliiniset tutkimukset suoritetaan hoitaa erilaisia ​​syöpiä brivanib yksinään tai yhdessä muiden aineiden kanssa [38,39].

SCLC on aluksi chemosensitive, mutta nopeasti relapsien chemoresistance, ja on OS se voi helpottaa yksilöllinen riski-hyötyanalyysia hoitostrategioita. Intensiivisempää hoito voi olla tarpeen potilailla, joilla on korkea bFGF ilmaus käytettävissä NSCLC ja SCLC. Luotettava tunnistaminen angiogeenisen liittyvä tekijä olisi toivottavaa, ei pelkästään riskien arviointiin, vaan myös toteuttamiseen angiogeneesin täsmähoitoa. Tällä hetkellä useat bFGF-FGFR reitin estäjiä kliinisissä tutkimuksissa, erityisesti NSCLC. Nämä aineet kohdistuvat FGF-signalointireitin, yhdistettynä adjuvanttia tai neoadjvant terapia, saattaa pidentää eloonjäämisen NSCLC potilaalla, joille parantava kirurginen resektio.

Begg n suppilo juoni osoitti, että julkaisu bias ollut läsnä meidän analyysi. Kuitenkin julkaisu bias ei voida kokonaan välttää: rajoitimme meidän analyysi julkaistut artikkelit Englanti tai Kiinan, joka todennäköisesti vinoutuivat, ja on saattanut esiintyä julkaisun bias positiivisten yli negatiiviset tulokset.

Kuitenkin meidän tutkimuksessa on useita rajoituksia, koska emme voi estää kaikki mahdollinen harha näistä tutkimuksista. Vaikka 21 tutkimukset olivat mukana kädessä, keskimääräinen otoskoko oli pieni (keskimäärin, 98). Artikkeleita ilman HR ja 95%: n luottamusväli, otimme yhteyttä vastaava kirjoittaja, mutta ei saanut vastausta. Niinpä me ekstrapoloitu nämä mittarit tiedoista tai käyrät näissä artikkeleissa epäsuorasti, mikä voisi olla toinen potentiaalinen harhaa. Erilaisia ​​menetelmiä tutkia bFGF ilmaisun, primaarisen vasta-aineen lähde ja keskittyminen, ja kynnys raja-arvot voivat esitellä enemmän harhaa samoin. IHC on melko monimutkainen tekniikka monia vaiheita ja on tarkkailija-riippuvainen. Lisäksi meidän meta-analyysi eivät sisältäneet tietoja iästä, tupakoinnista, kasvaimen koon ja muiden tekijöiden, mikä saattaa johtaa sekoittavia harhaa. Lopuksi olemme mukana tutkimukset, joissa kahtia bFGF ilmaisun korkea ja matala ilme ryhmä. Muut tutkimukset, jotka sisälsivät bFGF ilmaisu jatkuvana muuttujana jätettiin koska tiedot eivät uutettavissa.

Huolimatta edellä mainitut rajoitukset, meidän meta-analyysi paljasti, että bFGF yliekspressio on merkittävä vaikutus eloonjäämiseen keuhkosyöpäpotilaita. Saat käytettävissä NSCLC ja SCLC potilaita, bFGF yliekspressio on epäsuotuisa ennustetekijä ja voisi olla avuksi optimoimalla terapeuttisia järjestelmiä. Kuitenkin enemmän tutkimuksia on suorittaa tutkia ennusteen arvioinnissa bFGF muihin syöpätyypit.

tukeminen Information

S1 File. PRISMA 2009 muistilista.

Doi: 10,1371 /journal.pone.0147374.s001

(TIF)

S2 tiedosto. Begg n suppilo juoni tutkimuksiin sisälly tähän meta-analyysiin.

Funnel tontti julkaistavaksi bias OS toimintakuntoisia ei-pienisoluinen keuhkosyöpä (NSCLC) (kuvassa A S2 File). Suppilo tontti julkaistavaksi bias testi OS pienisoluinen keuhkosyöpä (SCLC) (Kuva B S2 File). Suppilo tontti julkaistavaksi bias testi OS retrospektiivinen tutkimuksissa (kuva C S2 File). Suppilo tontti julkaistavaksi bias testi OS prospektiivisissa tutkimuksissa (kuva D S2 File).

Doi: 10,1371 /journal.pone.0147374.s002

(TIF) B