Krooninen sairaus

tiivistelmä

Background

Toll-like-reseptori 4 (TLR4) on yksi tunnetuimmista TLR jäsenet ilmaisivat pinnalla useita leukosyyttien ja kudosten solujen ja on keskeinen toiminto havaitsemisessa taudinaiheuttajan ja vaara-liittyvä molekyyli kuvioita. Rooli TLR4 patofysiologiassa useita ikääntymiseen liittyvien sairauksien on myös hyvin tunnustettu, kuten eturauhassyöpä (PCA).

TLR4

polymorfismien ovat liittyneet PCa riski, mutta suhde

TLR4

genotyypit ja aggressiivinen PCa riskiä ei ole arvioitu systemaattisesti arvioita.

Methods

suoritetaan järjestelmällinen katsaus ja meta-analyysi ehdokas-geenin ja genomin laajuinen yhdistys tutkimukset analysoidaan tätä suhdetta ja mukana vain valkoisen väestön. Ottaen huomioon asianmukaiset kriteerit, vain yhdeksän tutkimuksia analysoitiin meta-analyysi, mukaan lukien 3937 aggressiivinen PCa ja 7382 tarkastuksia.

Tulokset

Käyttäen satunnaisvaikutusten malli, mitään merkittävää yhdistys löydettiin kymmenen

TLR4

SNP raportoinut vähintään neljä sisältyi tutkimuksia missään perintö malli (rs2737191, rs1927914, rs10759932, rs1927911, rs11536879, rs2149356, rs4986790, rs11536889, rs7873784, ja rs1554973). Yhdistettiin arvioiden vielä kymmenen

TLR4

SNP raportoitu kolmella Tutkimukset osoittivat myös merkittävää yhdistyksen (rs10759930, rs10116253, rs11536869, rs5030717, rs4986791, rs11536897, rs1927906, rs913930, rs1927905, ja rs7045953). Meta-regressio paljasti, että tutkimus tyyppi ei ollut merkittävää lähde Tutkimusten välisten heterogeenisuus.

Johtopäätökset

TLR4

polymorfismien eivät merkitsevästi liittyvä riski aggressiivinen PCa.

Citation: Weng PH, Huang YL, Page JH, Chen JH, Xu J, Koutros S, et ai. (2014) polymorfismit synnynnäinen Immuunijärjestelmän Gene, Toll-kaltainen reseptori 4, ja aggressiivinen eturauhassyöpä Risk: järjestelmällinen katsaus ja meta-analyysi. PLoS ONE 9 (10): e110569. doi: 10,1371 /journal.pone.0110569

Editor: Gang Han, Yale School of Public Health, Yhdysvallat

vastaanotettu: toukokuu 22, 2014; Hyväksytty: 15 syyskuu 2014; Julkaistu: 31 lokakuu 2014

Copyright: © 2014 Weng et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Data Saatavuus: Tällä kirjoittajat vahvistavat, että hyväksyttyjä syistä, jotkut pääsy rajoitukset koskevat tietojen taustalla havainnot. Jotkin tiedot (ts .: taajuudet variantin harjoittajien tapauksissa ja kontrollit) käytetään käydä tätä meta-analyysissä saatiin sähköpostilla pyynnön alkuperäisen tekijän kunkin yksittäisen tutkimuksissa. Emme voi jakaa nämä alkuperäiset tiedot ilman sopimusta. Lukijat voivat ottaa yhteyttä vastaaviin laatijat kunkin alkuperäisten tutkimusten pyytää alkuperäistä dataa.

Rahoittajat: Nämä kirjoittajat eivät tuki ja rahoitus raportoida.

Kilpailevat edut: Kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia edut ovat olemassa.

Johdanto

Eturauhassyöpä (PCA) on yleisin maligniteetti vuodesta 1984, yleisimmin diagnosoitu syöpä ja toiseksi yleisin syy syöpään liittyvien kuolemien vuonna 2013 miehillä USA [1]. Riski Eturauhassyövän on liittyvät suvussa, rotu, ja geneettiset tekijät. Useat muut syyt on liittynyt PCa synnyssä, kuten tartunnanaiheuttajien, krooninen ei-tarttuvien tulehdussairauksien, ruokavalio, ympäristön syöpää epätasapaino sukupuolihormonien, liikalihavuus, ja virtsa refluksi [2] – [4]. Krooninen tulehdus on liitetty patogeneesiin PCA sekä epidemiologisissa tutkimuksissa ja molekyylitason patologian tutkimuksiin [5], [6]. Erityisesti useat tutkimukset ovat osoittaneet, että sukupuolitaudeista saattaa olla riskitekijä PCa kautta aiheuttaa tulehdusta, vaikka kaikki tutkimukset ovat yhdenmukaisia ​​[7], [8]. Krooninen tulehdus näyttää aiheuttavan eturauhasen syövän synnyn ja myös edistää neoplastisia etenemistä [9]. Lisäksi useat polkuja yhdistää tulehduksen ja PCa on tunnistettu: luontainen yksi ohjaa geneettisiä tapahtumia, jotka aiheuttavat neoplasia, ja ulkoisia yksi ohjaa tulehdustiloja, jotka altistavat syövälle [9]. Näistä eikosanoidituotannon reitin aktivoidaan cyclooxygenase 2 (COX-2) on ehdotettu olevan osallisena patogeneesissä aggressiivinen PCa Hiljattain tehdyssä tutkimuksessa [10]. COX-2: ta yli-ilmaistu PCa kasvaimia ja intensiteetti immunovärjäyksellä korreloi eturauhasen kasvaimen [11]. Vaikka saatavilla oleva näyttö roolista tulehdusvasteen PCA puhkeamista ja etenemistä, yhdistyksen välillä geneettistä vaihtelua on synnynnäisen immuniteetin geenien ja riski aggressiivinen PCa jää epäselväksi.

Toll-like-reseptori 4 (TLR4) on tärkeä patogeeni tunnustamista reseptori osallistuu havaitseminen lipopolysakkaridi (LPS) ja Gram-negatiivisten bakteerien ja muiden eksogeenisten tai endogeenisten ligandien [12]. TLR4 koodaava geeni sijaitsee kromosomissa 9q32-q33. Kautta tumatekijä kappa B (NF-KB), TLR4 aloittaa tuotanto pro-inflammatoristen sytokiinien, kuten interleukiini (IL) -1, IL-6 ja tuumorinekroositekijä-α (TNF-α) [13]. TLR4 myös välittää liittyvä signalointi kasvainsolun invaasiota, selviytymistä, ja etäpesäkkeiden erilaisissa syövissä [14], [15]. Sen toiminta ja toiminta näyttää moduloida geneettisiä variaatioita, pääasiassa yhden emäksen monimuotoisuus (SNP). Hiiret, joilla puutos tai mutaatio TLR4 oli heikompi tulehduksellinen immuunivaste virus-, bakteeri- [16], [17], ja alkueläimet [18] infektioita kuin villityypin hiirillä. Siksi vaihtelut

TLR4

geeni voi muuttaa signalointia immuunivasteen, joka puolestaan ​​voi olla vaikutuksia synnyssä PCa.

Kolmen viime meta-analyysit ovat tutkineet yhdistyksen välillä

TLR4

SNP ja PCa [19] – [21]. Ne kaikki raportoitu ei-merkittäviä havaintoja jälkeen jaottelu etnisyys. Nämä tutkimukset keskittyivät huomionsa yleisen PCa eikä sisällä genomin laajuinen yhdistys tutkimukset (GWASs). Lisäksi ne eivät analysoi yhdistyksen välillä

TLR4

SNP ja aggressiivinen Eturauhassyövän. Niinpä teimme systemaattisen katsauksen ja meta-analyysin kaikista geneettiset epidemiologisissa yhdistyksen tutkimuksia, jotka ovat arvioineet suhde

TLR4

polymorfismit ja riski aggressiivinen PCa. Sekä ehdokas-geenin tutkimuksia ja GWASs olivat mukana. Ensisijainen tutkimus kysymykset ovat: (1) on olemassa yhdistyksen välillä

TLR4

SNP ja riski aggressiivinen PCa ja jos on, mikä on koko suhde? (2) mikä on pätevyys todisteita yhdistyksen välillä

TLR4

polymorfismit ja riski aggressiivinen PCa?

Materiaalit ja menetelmät

Ethics lausunto

Toteuttaminen kunkin yksittäisen tutkimuksen aiemmin hyväksynyt vastaavan toimielimen. Tämä systemaattinen tarkastelu tehtiin tutkimuksen tasolla ilman pääsyä yksilötason tietojen, ja siksi, Institutional Review Board hyväksyntä ei ollut välttämätön. Tietoinen suostumus saatiin jokaiselle osallistujalle ennen kunkin yksittäisen tutkimuksen.

Tutkimus Selection

Tutkimus suoritettiin käyttäen ennalta määriteltyjä tutkimus tavoitteet, hakustrategia, tutkimus kelpoisuusvaatimukset, tapaa tietojen louhinta, ja tilastolliset analyysit. Asiaankuuluvat tutkimukset tunnistettiin etsimällä MEDLINE (https://gateway.ovid.com/), EMBASE (https://www.embase.com), Science Citation Index (https://science.thomsonreuters.com/cgi- bin /jrnlst /jlsearch.cgi? PC = K), ja Mendelian Inheritance in Man (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/omim) tietokantoja kaikki geneettiset yhdistyksen julkaistut tutkimukset ennen helmikuuta 2013 käyttäen yhdistelmiä hakusanat ”toll-like-reseptori 4,” TAI ”toll-like-reseptori 4 geeni” tai ”

TLR

,” TAI ”

TLR

geeni” tai ”

TLR4

, ”TAI”

TLR4

geeni ”ja” eturauhassyöpä, ”TAI” eturauhasen kasvaimet. ”GWASs etsittiin käyttämällä yhdistelmiä hakusanojen” genomin laajuinen yhdistys tutkimuksessa ”TAI” GWAS, ”jA” eturauhassyöpä, ”TAI” eturauhasen kasvaimet. ”lisäksi olemme manuaalisesti etsinyt viiteluetteloihin peräisin arvostelut ja alkuperäisartikkelia noutaa muut paperit aiheeseen. Jossa oli päällekkäisyyksiä tutkimuksessa väestön julkaistuja tutkimuksia, vain suurimmat tutkimuksessa oli mukana. Ei kielirajoituksia asetettiin kirjallisuudesta strategioita. Julkaisemattomia havaintoja ei tunnistettu.

Altistus Toimenpiteet

Suurin altistuminen muuttujat olivat

TLR4

genotyyppejä mitattuna veren DNA-näytteet miehet vastaavissa tutkimuksissa. Tämä meta-analyysi tiivistää

TLR4

SNP joita raportoitiin vähintään kolmella mukana tutkimuksessa. Koska monet

TLR4

SNP tutkittiin kahdella tutkimuksessa vain, ja kunkin näytteen koot olivat pieniä, nämä SNP ei analysoitu tässä meta-analyysissä.

tulosmittareita

tulos toimenpide oli aggressiivinen PCa määritelty Gleason pisteet suurempi tai yhtä suuri kuin seitsemän, ja TNM-luokitus suurempi tai yhtä suuri kuin T3b tai solmukohtien osallistuminen tai etäispesäkkeitä. Kuitenkin jotkut mukana tutkimuksissa ulotti määritelmän. Kontrollit aggressiivinen PCa ovat ihanteellisesti miehillä aggressiivinen PCa valittu riskiryhmän, vaikka tutkimukset valitaan säätimet miehillä seulonta piilevän PCa (taulukko 1).

Data Extraction

Kolme meistä (PH Weng, YL Huang, ja YC Chen) itsenäisesti tarkistetaan joka julkaistiin paperi- ja uutetaan tarvittavat tiedot tutkimalla yhdistysten välillä

TLR4

polymorfismit ja riski aggressiivinen PCa. Inter-tarkkailija erot verrattuna siihen olemassa, sovitetuiksi kautta ryhmäkeskusteluja. Jotta altaan tietoa eri tutkimuksista, olemme pyytäneet tietoja kunkin tutkimuksen perusteella määritelmän aggressiivista PCA Tässä meta-analyysissä, joka voi olla hieman erilainen kuin niiden alkuperäisen suunnittelun. Sillä GWASs jotka eivät ilmoita yksityiskohtaisia ​​tietoja

TLR4

, otimme yhteyttä tutkijat saada tietoa kehittyneitä Eturauhassyövän laskee ja vastaava

TLR4

genotyypitys taajuuksia. Välttämiseksi väestö kerrostuneisuus, tämä meta-analyysi rajoitettiin otettujen näytteiden Euroopan syntyperä. Arvioimme valinta bias perusteella, missä määrin ne edustavat, että ”henkilö-aika väestö”, josta tapauksista otettiin näytteitä, ja missä määrin tapaukset ovat satunnaisotannalla että jälkimmäisen väestöstä.

Statistical analyysit

Meta-analyysit tehtiin SNP, joita ilmoitettiin vähintään kolmella mukana tutkimuksessa. Yhdistetty kertoimet suhdeluvut (syrjäisimmillä alueilla) ja 95%: n luottamusvälit (CI) varten yhdistysten välillä

TLR4

genotyypit ja riski aggressiivinen PCa laskettiin satunnaisvaikutusten malleja. Satunnaisten vaikutusten mallit ovat mieluummin kiinteä vaikutus malleja johtuen eroista tutkimusasetelma ja tutkimuspopulaatiossa [22]. Sisällyttää molemmat-tutkimus ja Tutkimusten välisten vaihtelun käytimme Dersimonian ja Laird n [23] satunnaisvaikutusten malleja yhdistää arvioihin tukin OR kustakin yksittäisestä tutkimus (oikaisemattomat varten kovariantteja). Tutkimusten välisten heterogeenisuus kvantitoitiin käyttämällä I

2 tilastotieto [24], [25], joka ilmaisee osuutta vaihtelevuus eri tutkimuksissa johtuvat heterogeenisuus. Testit heterogeenisyys arvioitiin jonka χ

2 tilastotieto. Tutkia perintö tilan vaikutuksen

TLR4

polymorfismien, arvioimme seuraavat genotyyppi kontrastit (missä ja A tarkoittavat pieniä ja suuria alleelien, vastaavasti): (1) A /A ja A /yhdistetty versus A /A (määräävä malli); (2) /a vs. A /A ja A /A yhdistetään (väistyvä malli); (3) A /A versus A /A ja A /a vs. A /A (co-hallitseva malli); (4) lisäys yhtä pientä alleelin (lisäaine malli). Hardyn-Weinberg tasapaino (HWE) arvioitiin kautta χ

2 testiä. Emme suorita haplotyyppianalyysissä koska mikään edellisistä tutkimuksia haplotyyppianalyysissä ominaisia ​​näille SNP. Koska useimmat GWASs ei säädä covariates Tämä meta-analyysi raportoitu oikaisematon yhdistetyistä tuloksista.

arvioimiseksi läsnäollessa julkaisun bias, selvitimme suppilo juoni, piirtämällä käänteisluku keskivirhe loki OR versus loki OR, symmetria. Egger lineaarisen regression testi suoritettiin myös arvioida suppiloon tontin epäsymmetria [26]. Satunnaisten vaikutusten meta-regressio suoritettiin alla hallitseva malli tutkia mahdollisia lähteitä Tutkimusten välisten heterogeenisuus. Opetusmuoto (ehdokas-geeni tutkimukset vs. GWASs) oli ennalta määritetyn kovariaatin. Emme suorita kerrostumista analyysin mukaan eroja valvontaa ja tapauksessa valinta, koska tällaiset vaikutukset ovat monimutkaisia ​​ja eivät yleensä ole yksisuuntaisia. Koska aiemmat tutkimukset paljastivat suuren konkordanssin nopeudella kaikkialla genotyypityksen alustojen [27], kerrostuneisuus analyysiä ei suoritettu mukaan tähän kovariaatin. Analyysit tehtiin Stata versio 11.0 ohjelmisto (Stata Corporation, College Station, TX, USA). Kaikki

P

arvot olivat kaksipuolisia. QUANTO ohjelma (https://hydra.usc.edu/gxe/) käytettiin arvioimaan tilastollinen voima yhdistyksen välillä

TLR4

polymorfismien ja aggressiivinen PCa.

Tulokset

Ominaisuudet Association Studies

Käyttämällä ennalta määritetyn haku metodologia me haetaan neljäkymmentä asiaa koskevissa julkaisuissa (kuvio 1). Kun jätetään kaksoiskappaleet (n = 10), seitsemäntoista tutkimuksia edelleen ulkopuolelle johtuu seuraavista syistä: (1) ei Euroopan syntyperä (n = 5), (2) osittain päällekkäinen väestö (n = 9), (3) valvonnan puute (n = 1), ja (4) GWAS johon ei sisälly

TLR4

geeni (n = 2).

Neljäkymmentä tutkimukset tarkistettiin jälkeen kirjallisuudesta. Niistä 31 tutkimuksia ei otettu vuoksi päällekkäisyyttä, Race muita kuin valkoiset, ja tiedot ovat riittämättömät. Kaikkiaan 9 tutkimukset otettiin mukaan meta-analyysissä.

yhteyttä laatijat loput 13 asiaankuuluvat tutkimukset varten tarvittavat tiedot, ja laatijoiden kolme GWASs [28] – [30] ei tehnyt ’t reagoivat ja sitä näin ollen otettu. Yksi GWAS jätettiin, koska se ei sisällä tietoja Eturauhassyövän aggressiivisuus [31]. Tutkimuksia varten koostuu useista kohortteja (esim Lindstrom et al. [32]), yritimme saada tietoja kunkin kohortin ja käytetty alkuperäisen tutkimuksen edustaa kunkin kohortin (esim Chen et al. [33] varten HPFS- Dunggan et al. [34] CAPS, ja Yeager ym. [35] varten PLCO). Sillä CAPS tutkimuksessa GWAS jonka Dunggan et al. [34] valittiin sijasta ehdokas-geenin tutkimus tehdään Zheng et al. [36], koska entinen koostui aggressiivinen PCa tapausta Zheng tutkimus ja arvioidaan enemmän SNP. Kaiken yhdeksässä tutkimuksessa otettiin mukaan meta-analyysissä.

Yhteensä 3937 aggressiivinen PCa tapauksissa ja 7382 kontrollia sisällytettiin tähän työhön. Kuusi tutkimukset olivat ehdokas-geenin tutkimuksissa [33], [37] – [41], ja kolme niistä oli GWASs [34], [35], [42]. Kuusi paperit tutkittu US populaatiot [33], [35], [37] – [39], yksi tutkinut Ruotsin väestöstä [34], yksi tutkittu yhdistelmä Britannian ja Australian väestöstä [42], ja yksi opiskeli italialaisen väestöstä [ ,,,0],40]. Tiedot analysoidut tutkimukset Tässä meta-analyysissä oli yhteenvetona taulukossa 1, mukaan lukien ensimmäinen kirjoittaja, julkaisuvuosi, tutkimuksen tyypistä, syntyperä, otoskoko, ohjaus valinta, mahdolliset lähteet valinta bias, määritelmä Eturauhassyövän aggressiivisuus, genotyypitysmenetelmiä ja laadunvalvonta.

assosiaatiota

TLR4

SNP ja aggressiivinen PCA seitsemän tutkimuksissa arvioitiin rs4986790 [33] – [35], [37], [39], [40], [ ,,,0],42]; viidessä tutkimuksessa tutkittiin rs2149356 [33], [34], [37], [39], [41], rs11536889 [33], [34], [37], [39], [41], rs7873784 [33], [34], [37], [39], [41]; ja neljä tutkimusta tutkia rs2737191 [34], [35], [41], [42], rs1927914 [33], [34], [38], [39], rs10759932 [33], [34], [37] , [41], rs1927911 [33], [34], [38], [39], rs11536879 [34], [35], [38], [42], ja rs1554973 [34], [35], [ ,,,0],41], [42].

alleelifrekvenssien

TLR4

SNP

Ten

TLR4

SNP oli arvioinut vähintään 4 mukana tutkimuksessa. Vähäinen alleelifrekvenssit (MAF) välillä tapauksessa ja valvonta on esitetty taulukossa 2 yhdessä testi HWE kontrolleissa. Niistä kolme SNP: t sijaitsevat 5 ’transloitumattoman alueen (UTR, rs2737191, rs1927914 ja rs10759932), kolme introni-SNP: t (rs1927911, rs11536879, ja rs2149356), yksi on ei-synonyymi eksoni-SNP (rs4986790), ja kolme SNP: t ovat sijaitsevat 3 ’UTR (rs11536889, rs7873784, ja rs1554973). Toinen 10

TLR4

SNP raportoi 3 tutkimuksissa, joista yksi SNP sijaitsee promoottorialue (rs10759930), yksi SNP sijaitsee 5’UTR (rs10116253), kaksi introni SNP (rs11536869 ja rs5030717), yksi ei -synonymous eksoni SNP (rs4986791), ja viisi SNP sijaitsee 3 ’UTR (rs11536897, rs1927906, rs913930, rs1927905, ja rs7045953). Sijainnit tutkitaan SNP (10 SNP kanssa ≥4 tutkimuksia, 10 SNP 3 tutkimukset) on esitetty kuviossa 2. rs2149356, rs4986790 ja rs7873784 Chenin tutkimus ja rs1927911 vuonna Wangin tutkimuksessa olivat poissa HWE (

P

= 0,01-0,03), mutta pidettiin analyysiin, koska HWE testit eivät olleet merkittäviä korjauksen jälkeen useita testejä.

Tämä juoni kertyi Locusview ohjelmasta. Korostettu boxed SNP oli

TLR4

polymorfismien selvittävät ainakin neljässä tutkimuksessa. Loput SNP: tä ilmoittamien kolmessa tutkimuksessa käsitellään lisätietovarasto.

meta-analyysi

Tämä meta-analyysi raportointi perustuu PRISMA tarkistuslista [43 ] (tarkistuslista S1). Käyttämällä satunnaisvaikutusten meta-analyysissä, kymmenen

TLR4

SNP (rs2737191, rs1927914, rs10759932, rs1927911, rs11536879, rs2149356, rs4986790, rs11536889, rs7873784, ja rs1444973) ei liittynyt riski aggressiivinen PCa riippumatta perintö käytetty malli (taulukko 3, kuva 3). Meta-analyysi suoritettiin myös toisen kymmenen SNP: joita raportoitiin kolmen sisältyvät tutkimukset (rs10759930, rs10116253, rs11536869, rs5030717, rs4986791, rs11536897, rs1927906, rs913930, rs1927905, ja rs7045953) (taulukko S1). Mikään SNP paljasti merkittävää yhteyttä aggressiivinen PCa.

Kerroin suhteet ja painot osoitettiin kunkin yksittäisen tutkimuksen ja yhdistetyssä analyysissä, olettaen hallitseva malli. SNP että arvioitiin vähintään 4 tutkimukset kuvassa.

Julkaisu Bias

Kanavan tontteja arviointiin käytettiin suhde kymmeneen

TLR4

SNP ja aggressiivisia PCa (kuva S1). Käyttämällä Egger lineaarisen regression testi, julkaisuissa bias todettiin niiden joukossa mukana tutkimukset rs1554973 (Egger testi

P

= 0,06). Muiden 9 SNP,

P

arvot vaihtelivat 0,2-0,77.

Meta-regressio

Satunnaisten vaikutusten meta-regressio suoritettiin alla hallitseva malli. Eri tutkimuksessa tyypin (ehdokas-geeni tutkimukset vs. GWASs) ei ollut merkittävää lähde Tutkimusten välisten heterogeenisuus (

P

arvo vaihteli +0,15-+0,79 kymmenelle

TLR4

SNP).

virta laskeminen

jotta ihmiset Euroopan syntyperä, annetaan MAF 0,15 ja α 0,05, tässä tutkimuksessa oli yli 95% teholla havaitsemaan OR = 1,20 3937 tapauksia ja 7382 tarkastuksia.

keskustelu

Viime aikoina jotkut tutkijat arveltu, että PCa on seurausta krooninen tulehduksellinen prosessi [44]. Proliferatiiviset tulehduksellinen surkastuminen (PIA), ehdotti mahdollisena edeltäjä PCA, esiintyy usein kehällä eturauhanen jossa PCa tapahtuu [5]. PIA vaurioita näyttävät olevan seurausta eri olosuhteissa, kuten infektiot, krooninen ei-tarttuvien tulehdussairauksien, ravinnon syöpää fyysinen trauma, epätasapaino sukupuolihormonien ja virtsan refluksi [9]. Krooniset infektiot voivat myötävaikuttaa PIA ja johtaa puhkeamista PCa [45] – [47]. Useat synnynnäinen tulehduksellinen väyliä näyttävät olevan mukana. Näistä TLR4 polku on keskeinen rooli [48].

TLR4 tunnistaa taudinaiheuttajista liittyvien molekyylitason kuvioita, eli LPS [46]. Damage liittyvä molekyyli kuvio molekyylit voivat myös vuorovaikutuksessa TLR4, eli hapettuneen low-density lipoprotein (LDL) [49], joka on yksi aterogeenisen lipoproteiinien liittyy ateroskleroosiin [50] ja insuliiniresistenssi [51], [52]. Heidän vuorovaikutus johtaa aloittamiseen tulehdusreaktiota kautta NF-KB (kuva 4) [53]. TLR4 voi myös edistää PCa kehitystä vapauttamalla tulehduksen välittäjäaineiden. Associations välillä

TLR4

SNP ja PCa on tutkittu useissa tutkimuksissa, vaikka ristiriitainen tiedot on raportoitu. Kuitenkin suhde

TLR4

genotyypit ja aggressiivinen PCa riskiä ei ole arvioitu systemaattisesti arvioita. Niinpä teimme järjestelmällinen katsaus ja meta-analyysi ehdokas-geenin tutkimuksia ja GWASs analysoida tätä suhdetta ja rajattu otettujen näytteiden Euroopan syntyperä.

TLR4 reseptorit ovat vastuussa tunnustamisesta bakteerin (LPS) monomeerit ja osittain hapettunut LDL (oLDL) on synnynnäisen immuniteetin soluja. LPS monomeerit ja oLDL sitoutuvat sivustoja proteiinin, CD14. CD14 edistää sitoutumista näiden ligandien TLR4-MD-2 kompleksi, joka viestittää aktivointi tumatekijä kappa B (NF-KB) kautta. NF-KB: n tuotteiden menevän tuman ja johtaa transkription, jota seuraa sytokiinien ja aktivoitumista useiden tulehduksellisten reittejä. Tämä luku oli mukailtu DeFranco et al. [48].

Nykyisessä meta-analyysi, yksikään tutkituista

TLR4

SNP oli merkitsevästi yhteydessä riski aggressiivinen PCa missään perintö mallia. Mitään merkittävää assosioitunut

TLR4

SNP (5’UTR: rs2737191, rs1927914 ja rs10759932, introni: rs1927911, rs11536879, ja rs2149356; eksoni: rs4986790; 3’UTR: rs11536889, rs7873784, ja rs1554973) ja riski aggressiivinen PCA yhdistetyssä analyysissa. Ei-merkittävistä havainnoista voi johtua (1) jättäminen säätää tavanomaisen riskitekijät Eturauhassyövän, esim. suvussa PCA (2) kyvyttömyys arvioida sisäinen väestön heterogeenisuus tai maantieteellisiä eroja, ja (3) tutkituissa

TLR4

SNP voidaan läheisemmin kuin aggressiivinen PCa.

Kolmen viime meta-analyysit arvioitiin yhdistyksen välillä

TLR4

SNP ja yleistä PCa. Jing, et ai. [19], joista neljä ehdokas-geenin tutkimuksissa [33], [37], [39], [40], tutkittiin kaksi

TLR4

SNP (rs4986790 ja rs4986791) ja totesi, että rs4986790 osoitti suojaava vaikutus yleinen PCa yhteispäätösmenettelyllä hallitseva ja resessiivinen malleja. Kuitenkin vaikutus ei ollut tilastollisesti merkitsevä, kun jaottelu etnisyys. Toinen työn Zhang et al. [20] tutki kuusi

TLR4

SNP (rs1927914, rs4986790, rs4986791, rs11536889, rs1927911, rs2149356) ja ei löytänyt merkittäviä assosiaatioita yleistä PCa. Yhdistetty arviot Zhang et al. olivat peräisin yhdestä Asian study [54] ja neljä muuta populaatioiden Euroopan syntyperää [33], [36], [39], [41], jotka voidaan sekoitti väestön kerrostuneisuus. Zhu et al. [21] tarkasteltiin rs4986790 ja rs4986791 ja ei havaittu huomattavia yhdessä yleisen PCA viisi populaatioissa Euroopan syntyperää [33], [36], [37], [39], [40]. Yhteenvetona havaintomme aggressiivisille PCa ovat yhdenmukainen aiempien meta-analyysit yleiseen PCa. Tutkimuksemme oli useita etuja verrattuna edelliseen meta-analyysit: (1) Tämän tutkimuksen lisäksi mukana GWASs, kun taas edellinen meta-analyysit sisältyvät ehdokas-geenin tutkimuksissa vain [19] – [21], (2) Tässä tutkimuksessa keskityttiin aggressiivinen PCa, joka on kliinisesti merkittäviä, (3) tässä tutkimuksessa oli rajattu populaatioiden Euroopan syntyperä välttää väestön kerrostumista, ja (4) tässä tutkimuksessa arvioitiin vielä 14 SNP, joita ei ilmoiteta edellisessä meta-analyysit.

Aiemmat ehdokas-geenin tutkimuksia ja GWASs Havaitsimme epäjohdonmukaisia ​​tuloksia yhdistyksen välillä

TLR4

polymorfismien ja PCa riski. Tämä saattaa selittyä eri etnisyys, sisäinen väestön heterogeenisyys, kotelo ja ohjauksen valinta, geeni-geeni vuorovaikutusta, ja geeni-ympäristön vuorovaikutukset. Vaikka suurin osa asiaan Lääkärikeskukset olivat ”valuma” alue, Cheng ja työtovereiden [37] käytetään säätimet terveyskeskukset, jotka eroavat lähteestä väestön että kaikki miehet, joilla on potentiaalisia PCa menisi nämä keskukset tulee suojata ja diagnosoitu.

Siinä oli joitakin rajoituksia tämän tutkimuksen. Yksi niistä on mahdollisuus julkaisun puolueellisuudesta. Vaikka suppilo tontteja ei havaittu selvää julkaisu bias joukossa useimmat

TLR4

SNP, SNP raportoitu tässä tutkimuksessa olivat vaikutuksen alaisena julkaisun bias koska vain SNP tutkitaan ≥3 tutkimuksissa olivat mukana. Emme voineet sisällyttää kolmen muun GWASs koska tekijät eivät vastanneet tietojemme pyyntöön [28] – [30]. Sen jälkeen poissulkeminen miesten Afrikkalainen ja Aasian syntyperä, ei ollut juurikaan näyttöä siitä, että väestö kerrostuminen oli syynä sekoittavia. Vaikka mukana tutkimukset tehtiin erikseen Yhdysvalloissa, Ruotsissa, Italiassa, Britanniassa ja Australiassa, ennalta teoreettinen laskelma geneettisiä tapausverrokkitutkimukset osoittivat, että unohdetaan etnisyys joukossa ei latinalaisamerikkalainen US valkoihoisten kanssa ancestries Euroopan eri maista johti harhaa alle 1% [55]. Viime, mukana tutkimuksissa käytetyt erilaiset genotyypityksen lähestymistapoja, joka voi liittyä eri genotyypityksen onnistumisastetta ja tietojen laatua. Kuitenkin genotyypin virheitä odotetaan olevan pieni, ja näin ollen tuloksena harhat ovat todennäköisesti pieniä.

Tämä tutkimus oli joitakin etuja. Parhaan tietomme mukaan tämä on ensimmäinen meta-analyysi

TLR4

polymorfismien ja aggressiivinen PCa, mikä osoittaa enemmän kliinistä merkitystä. Kaikki mukana tutkimukset kohtuullisen hyvin suunniteltu epidemiologisia tutkimuksia. Genotyypitys suoritettiin ”sokea” tautitilanteesta, ja arviointi aggressiivinen PCa toteutettiin ”sokea” genotyypit. Tämä tutkimus oli riittävä teho ( 0,95) havaitsee potentiaaliset OR aggressiivisen PCa liittyy SNP 1,20. Tämä tutkimus esittelee parasta mahdollista näyttöä suhteesta

TLR4

polymorfismit ja riski aggressiivinen PCa.

Yhteenvetona tämä tutkimus totesi, ettei yksikään tutkituista

TLR4

SNP olivat merkitsevästi yhteydessä riski aggressiivinen PCa missään periytyy. Ohjaus valinta, eri syntyperä, pieni tilastollinen teho joissakin tutkimuksissa, julkaisu bias, geeni-geeni ja geeni-ympäristön vuorovaikutukset, erilaiset genotyypitys lähestymistapoja, ja moniperusteiseen kokeet voidaan edistää epäjohdonmukainen havaintoja aikaisemmissa tutkimuksissa. Meta-regressio paljasti, että eri tutkimuksen tyyppi (ehdokas-geeni tutkimukset vs. GWASs) ei ollut merkittävää lähde Tutkimusten välisten heterogeenisuus. Laajamittainen ja hyvin suunniteltu tutkimuksissa käyttäen väestöpohjainen valvontaa ja lisää tutkimuksia kussakin etninen ryhmä tulee kuitenkin varmistaa havaintomme.

tukeminen Information

Kuva S1.

Funnel juoni

TLR4

SNP. Funnel juoni näyttää julkaisun bias tutkimusta varten (merkitty yksi piste) tutkitaan suhde

TLR4

SNP ja aggressiivinen eturauhassyöpä. SNP raportoitu vähintään neljässä tutkimuksessa näytettiin täällä.

Doi: 10,1371 /journal.pone.0110569.s001

(TIF) B Taulukko S1.

Yhdistetty arvioitu syrjäisimpien alueiden ja 95% CI varten yhdistys

TLR4

SNP aggressiivinen PCa riskiä.

doi: 10,1371 /journal.pone.0110569.s002

(DOC) B tarkistuslista S1.

PRISMA tarkistuslista.

doi: 10,1371 /journal.pone.0110569.s003

(DOC) B

Kiitokset

Kiitos tohtori Elizabeth Platz, joka toimitti yksityiskohtaisia ​​tietoja aggressiivisille PCa niiden tutkimus [39].