Krooninen sairaus

tiivistelmä

Background

Tällä hetkellä ennustettavuutta haiman adenokarsinooma (PDAC) perustuu karkea kliininen lavastus järjestelmä. Siten tarkempia ennustetekijöitä kokeita tarvitaan PDAC potilaiden tukea hoitopäätöksiä.

menetelmät ja havainnot

Affymetrix geeniekspressioprofilointi suoritettiin 15 ihmisen PDAC kasvaimia ja tiedoista tunnistimme 13-geenin ilmentymistä allekirjoitus (riskiluvun), joka korreloi potilaan selviytymistä. Geeniekspressiota riski pettymystä itsenäisesti validoitu käyttäen julkaistuja geenien ilmentyminen tietoja ja selviytymisen tietoja johonkin muuhun 101 potilasta haimasyöpä. Potilaat, joilla on korkean riskin tulokset olivat merkitsevästi suurempi kuolemanriski verrattuna potilaisiin, joilla matalan riskin tulokset (HR 2,27, p = 0,002). Kun 13-geeni pisteet yhdistettiin imusolmuke asema riski-pisteet edelleen syrjitään pituutta potilaan elinaika (p 0,001). Potilaat, joilla on suuri riski pisteet oli huono selviytyminen riippumaton imusolmukestatuksesta; kuitenkin, imusolmukestatuksesta ennustettavuuden selviytymisen potilailla, joilla on alhainen riski geeni allekirjoitus pisteet (alhaisen riskin N1 vs. matalan riskin N0: HR = 2,0, p = 0,002). Vaikka AJCC vaihe korreloi elossaololuku (p = 0,03), 13-geenin tilanne oli ylivoimainen ennustamaan selviytymistä. Niistä 13 geenit käsittävät ennustava malli, neljä on osoitettu olevan tärkeitä PDAC, kuusi ilmoittamatta vuonna PDAC mutta tärkeä muissa syövissä, ja kolme ovat ilmoittamatta millään syöpään.

Johtopäätökset

Olemme tunnistaneet 13-geenin ilmentymisen allekirjoitus, joka ennustaa selviytymisen PDAC potilaiden ja voi osoittautua hyödylliseksi tehdä hoitopäätöksiä. Tämä riskiluokitus olisi arvioitava takautuvasti kliinisissä tutkimuksissa ennustettavuutta sekä ennustamiseen vastaus kemoterapiaa. Investigation uusien tunnistettujen geenien mallissamme voi johtaa uusia terapeuttisia kohteita.

Citation: Newhook TE, Blais EM, Lindberg JM, Adair SJ, Xin W, Lee JK, et al. (2014) kolmetoista Gene Expression allekirjoitus ennustaa Survival of Potilaat, joilla Haimasyöpä ja tunnistaa uusia geenejä paikat. PLoS ONE 9 (9): e105631. doi: 10,1371 /journal.pone.0105631

Editor: Alfons Navarro, University of Barcelona, ​​Espanja

vastaanotettu: 15 huhtikuu 2014; Hyväksytty: 22 heinäkuu 2014; Julkaistu: 02 syyskuu 2014

Copyright: © 2014 Newhook et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Data Saatavuus: Tällä kirjoittajat vahvistavat, että kaikki tiedot taustalla olevat havainnot ovat täysin saatavilla rajoituksetta. Esitetyt tiedot Tässä julkaisussa on talletettu NCBI: n Gene Expression Omnibus ja pääsee läpi GEO Sarjan hakunumero GSE46385.

Rahoitus: Kirjoittajat ole rahoitusta tai tukea raportti.

Kilpailevat edut : kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.

Johdanto

Haiman adenokarsinooma (PDAC) on lyhin selviytymisen kestoon kiinteiden elinten maligniteetti [1], [2]. Nykyisin ennustettavuutta potilaille, joilla PDAC perustuu 7

painos American sekakomitean Cancer (AJCC) pysähdyspaikan järjestelmä, jossa otetaan huomioon koko ja invasiivisia ominaisuuksia kasvain ja läsnäolo solmukohtien ja kaukaisten etäpesäkkeitä [3 ]. Tämä lavastus järjestelmä pysyy ensisijaisesti otettava lääkärit määrittää asianmukainen hoito sekä tarjota prognostista tietoa potilaille ja perheille [3]. Merkittävät valikoimat eloonjääminen esiintyy yksittäisissä AJCC kliinisessä vaiheessa [4], [5], [6]; Esimerkiksi vaiheen IV potilaat voivat elää vain muutama viikko sen jälkeen diagnoosin tai voi elää pidempään kuin yksi-kaksivuosi hoitoon. On todennäköistä, että tämä sisäinen vaiheen varianssi johtuu heterogeeninen kasvaimen geeniekspression tuloksena eroja tuumoribiologiassa.

Raportoimme tunnistamista ja validointi 13-geenin ilmentymisen allekirjoitus, joka ennustaa potilaiden elinaikaa PDAC kanssa kerrostuminen potilaita korkean ja matalan riskin ryhmissä perustuu koordinoida geenien ilmentymistä määrittelemän geeniekspressiota allekirjoitus. Arviointi imusolmukkeiden tila lisättiin vielä prognostisten tehoa allekirjoituksen. Geenit ja reitit, joiden ilmentymistä muodostaa 13-geenin allekirjoitus edustavat mahdollisia kohteita lisätutkimuksia biologiaan PDAC kasvaimia.

Methods

Ethics lausunto

PDAC näytekokoelmaa ja käsittely suoritettiin hyväksynnällä Institutional Review Board of University of Virginia koordinoidusti Biorepository ja Tissue Research Facility. Kaikki potilaat toimitti kirjallisen suostumuksensa osallistumisesta. Tutkimus toteutettiin tiukasti mukaisesti suosituksia Opas hoito ja käyttö Laboratory Animals of National Institutes of Health [7]. Protokolla hyväksyttiin Animal Care ja käyttö komitea University of Virginia (PHS Assurance # A3245-01).

eteneminen potilaasta peräisin kasvaimia Immuunipuutteiset hiiret varten geeniekspressioprofilointi

kokoelma, patologisen tutkimus, ja eteneminen ihmisen potilaasta johdettujen PDAC yksilöitä immuunipuutteisilla hiirillä suoritettiin, kuten aiemmin on kuvattu [8], [9]. Leikkaushaavan resektion ja patologinen tarkastelu potilaan kasvain, jäljellä kasvain kudokset kerättiin ja sijoitettiin Roswell Park Memorial Institute (RPMI) varten kirurginen siirtäminen hiirillä. Kuudesta kahdeksaan viikon ikäisiä, miespuolinen, ei-lihavilla, diabeetikko, sekamuotoinen immuunivajavuustila (NOD SCID) ja atyymisissä nude-hiirten (National Cancer Institute, Fredricksburg, MD) käytettiin. Tehostamiseen siirteen aikana alkuperäisestä muodostamisesta ihmisen PDAC kasvainlinjaan, NOD SCID-hiiriä käytettiin kahta ensimmäistä sukupolvea. Leviämistä kasvaimen linjan ulkopuolella näiden kahden ensimmäisen sukupolven kateenkorvattomia nude-hiiriä käytettiin, koska ne säilyttävät luontaisen immuniteetin (luonnollinen tappaja solujen, B-lymfosyyttien, antigeeniä esitteleviä soluja, ja täydentää aktiivisuutta), joka on heikentynyt NOD-SCID-hiirissä. Hiiriä pidettiin patogeenivapaissa olosuhteissa, sopeutetaan uuteen ympäristöön vähintään 48 tuntia ennen kasvaimen siirteen toimiminen, ja ylläpidetään mukaisesti institutionaalisten standardien. Kaikki eläin Leikkaus suoritettiin 2,2,2-tribromietanoli anestesian (4 mg /10 g kehon paino). Leikkauksen jälkeinen hiirille annettiin ketoprofeeni 0,1 mg kivun hallintaan ja havaittiin jatkuvasti merkkejä kivusta tai kärsimystä (aktiivisuuden vähenemistä, levottomuus, ääntely, piilossa, puute hoito, epänormaali asento, vapina, tai hengitysvaikeudet), kunnes ne toipuivat nukutuksesta, sitten seurataan päivittäin 48 tunnin ajan merkkejä kipua tai tuskaa. Humane päätepisteet havaittiin kauttaaltaan kokeissa hiiret uhrataan, kun kasvaimet saavuttivat tilavuus on yli 1500 mm

3 MRI arviointi tai kun hiirille kehittyi 15% laihtuminen. Hiiret tapettiin kautta isofluoraani anestesia seurasi niskanmurrolla.

Ihmisen kasvaimet istutetaan kirurgisesti päälle haimoissa hiirien heti resektion joko potilaan tai aiemman sukupolven ksenograftin. 1,5 cm vasempaan kylkeen viilto käytettiin käsiksi vatsakalvon nukutettujen hiirien, haima oli exteriorized käyttämällä steriiliä vanupuikkoa ja pieni pala (-25 mm

3) Tuoreen potilaan kasvaimen ommeltiin kiinni haima käyttäen 5 -0 PROLENE (Ethicon, Cornelia, GA). Haima repositioned ja haava suljetaan 4-0 Vicryl ommel (Ethicon).

Ihmisen kasvainkudoksen käsittää kasvaimeen ja liittyy strooman (ilman laser mikrodissektion) oli säilynyt sadonkorjuun jälkeen yksittäisistä ksenografteista käyttämällä AllProtect (Qiagen, Valencia , CA) tehokkaan RNA säilyttämiseen. Tissue homogenointi suoritettiin käyttäen TissueLyzer LT (Qiagen), ja RNA: n uutto suoritettiin käyttäen RNAeasy (Qiagen), mukaan valmistajan ohjeiden. Geeniekspressioanalyysissä käyttäen Affymetrix GeneChip- alustan (Affymetrix, Santa Clara, CA) käyttäen Human Genome U133 Plus 2.0 Taulukot ja GeneChipt 3 ’IVT Express Leimaus Assay suoritettiin Virginian yliopistossa biomolekyylitutkimuksesta Research Facility.

kehittäminen Prognostiset Gene allekirjoitus ja tilastollinen analyysi

Expression aineistoja puolet kahdesta erilaisesta potilasaineistoihin käytettiin geenin ennustaminen mallinnuksen ja riippumaton validointi (taulukko 1). Ensimmäinen datasarja oli peräisin kohortin 15 potilasta haimasyöpä yliopistossa Virginia (UVA-15; GSE46385) ja käytettiin geenin ilmentymisen biomarkkereiden löytö ja ennustaminen mallinnus potilaan selviytymisen. Tunnistaa sopiva ulkoinen datajoukolla teimme etsiä liittyy geenien ilmentymistä ja kokonaiselinaika tietoja potilaista, joilla haimasyöpä seuraavissa julkiset tietokannat: National Center for Biotechnology Information – Gene Expression Omnibus (NCBI GEO; http: //www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/), Euroopan molekyylibiologian laboratorio – Euroopan bioinformatiikan instituutti Array Express (EBML EBI, https://www.ebi.ac.uk/arrayexpress/), The Cancer Genome Atlas (http : //cancergenome.nih.gov/), ja Oncomine (https://www.oncomine.org/resource/login.html). Tästä haku, löysimme datajoukon johdettu kohortin 101 PDAC potilaista (Stratford-101; NCBI GEO Database: GSE21501). Toinen ulkoinen data asettaa ilmoiteta asianmukaista selviytymisen tietoa 45 PDAC potilaan näytettä (GSE28735), joten suurempi ulkoinen aineisto (Stratford-101; GSE21501) valittiin validointi asetettu. Raaka ekspressiotietojen ladattiin GEO, tutkitaan laadunvalvonta, ja esikäsitellyt käyttäen vankka multi-array keskimäärin (RMA) ja quantile normalisointi menetelmiä R /Bioconductor ohjelmointiympäristö. Potilaat ryhmiteltiin eloonjäämisaste kesto lyhyiksi elinaika (n = 7, selviytyminen alue: 2,0-9,0 mo; mediaani: 6,1 mo) ja pitkä elinaika (n = 8, selviytyminen alue: 10,6-32,8 mo; mediaani: 13.7 mo , Fig. 1A). Käyttämällä UVA-15 tietokokonaisuus, geenejä, joita on huomattavasti ilmentyvät eri lyhyen ja pitkän selviytymisen ryhmiä tunnistettiin käyttäen sekä epäparametrinen Wilcoxonin testi ja kahden otoksen t-testi tunnistaa geenejä, jotka olivat johdonmukaisesti liittyvät potilaan selviytymistä. Tiedot sovitettiin Coxin suhteellisen vaaran regressiomallin avulla metageeni allekirjoituksia (pääkomponentit) 15 geenien perustuvat tilastolliseen ulottuvuus pelkistystekniikkaa.

(A) Kaplan-Meier eloonjäämisaste potilaiden käsittää UVA- 15 johtaminen set ryhmitellään lyhyt elinaika (n = 7, selviytyminen alue: 2,0-9,0 mo; mediaani: 6,1 mo) ja pitkä elinaika (n = 8, selviytyminen alue: 10,6-32,8 mo; mediaani: 13,7 mo; log rank p 0,001). (B) Expression of 13-geenien 15-kasvain johtaminen joukko potilaita, joilla PDAC paljastaa klustereiden osaksi korkean (violetti bar) ja matalan riskin (keltainen palkki) populaatioissa. (C) soveltaminen 13-geeni allekirjoituksen riippumaton validointi joukko 101 potilasta paikallisluonteisia ja resektoitiin PDAC paljastaa klustereiden osaksi korkean (violetti bar) ja matalan riskin (keltainen bar) ryhmät perustuva geenien ilmentymisen. (D) Kaplan-Meier eloonjääneiden kokonaismäärästä riippumattoman validointi asetettu mukaan korkeaa kuin matalan riskin ryhmissä määritettynä 13-geeni allekirjoitus (log-rank p = 0,001).

soveltamalla asennettu Coxin regressiomallin itsenäisesti, eloonjäämisajasta potilaiden Stratford-101 kohortti määritettiin. Ennustettu selviytyminen aikoina Stratford-101 potilasta rankattiin ja muunnettiin persentiilit – 1 potilaalle kanssa lyhin elinaika ja 100 potilaalle, jolla on pisin elinaika. Tilastollinen merkitys ennustetun selviytymisen tulokset arvioitiin verrattiin todellisen potilaan selviytymistä kertaa käyttäen Student kahden otoksen t-testi optimaalinen ennuste (persentiili) pisteet sulku, joka maksimoi selviytymisen etu korkein positiivinen ennustearvo pitkäaikaisen eloonjääneitä. Kaplan-Meier eloonjääminen analyysi tehtiin myös tässä sulku vaiheessa. Riski riskisuhteita saatiin myös Coxin regressiomallin useita vastakkaisia ​​ehtoja koron Stratford-101 kohortti.

Pathway tason geenin ilmentyminen muuttuu välillä suuren riskin ja pienen riskin potilaita Stratford-101 aineisto oli tunnistaa käyttämällä geeniä asetettu rikastamiseen analyysi. Selityksin varustettu geeni setit Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomit (Kegg) väyliä oli ladattu Molecular Signatures Database [10], [11], [12]. Expression muuttuu geenejä ja Kegg polkuja arvioitiin käyttäen lineaarista malleja mikrosiruja (Limma) ja geeniperimä Analyysejä [13], [14], [15]. P-arvo sulku 0,05 levitettiin jälkeen väärien löytö määrä (FDR) korjaus.

Tulokset

Patient ja kasvainten ominaisuuksiin

Taulukossa 1 esitetään yhteenveto tietoja 15 potilaasta käsittäen johtaminen asettaa jotka kaikki leikattiin PDAC yliopistossa Virginiassa. Kasvain vaiheessa vaihteli I-IV, jossa suurin osa potilaista, joilla on vaiheen II b taudin positiivinen imusolmukkeet. 40% potilaista derivointiajaksi asetettu vaiheessa IV sairaus tehtiin poisto /biopsia etäpesäke (4 maksan metastaaseja, yksi potilas, jolla vatsakalvon etäpesäkkeitä, ja yksi keuhkopussin etäpesäkkeitä), mutta ei suoriteta resektio niiden ensisijainen kasvain. Ei potilaista johtamista joukko saanut minkäänlaista neoadjuvant terapiaan, kaikilla potilailla, joilla oli paikallinen sairaus, jolle tehtiin resektio saaneet leikkauksen jälkeisen gemsitabiini-kemoterapian ja 5 6 metastasoivaa tautia sairastavaa potilasta sai leikkauksen jälkeisen palliatiivisen gemsitabiini kemoterapian (taulukko 1 ).

kaikkiaan 101 potilasta, joilla oli paikallinen, resekoitu PDAC käsitti validointi asetettu geenin ilmentymisen allekirjoitusta [16]. Suurin osa potilaista tässä ryhmässä oli vaiheen IIb PDAC (72%) ja ei yhtään oli vaiheen IV tauti, koska kaikki kasvaimet olivat kokoisen (taulukko 1). Taajuus neoadjuvantti- ja adjuvanttia hoitojen antaa tässä potilasryhmässä oli poissa.

tunnistaminen ja validointi 13-geenin ennustetekijöiden allekirjoitus

13 geenejä, jotka käsittävät 13-geenin ilmentymisen allekirjoitus kuvataan Taulukko 2. arvioida ennustavan kyky alkuperäisen ehdokkaan 13-geenin ennustetekijöiden allekirjoitus arvioimme riippumaton geenien ilmentyminen datajoukon johdettu 101 potilasta, joilla oli paikallinen ensisijainen PDAC [16]. Optimaalinen cutoff pisteen erottaa matalan riskin pisteet vs. suuri riski pisteet määritettiin 70 maksimoimalla Youdenin indeksin (herkkyys + spesifisyys-1) sillä rajoituksella, että osuus korkean riskin potilailla oli vähintään 10% tai suurempi käytännön kliinisiä sovelluksia. 13-geeni ennustetekijöiden pettymystä levitettiin cutpoint 70 (esim alhainen riski 70, korkea riski: 70), joka antoi merkittävän eloonjäämishyötyä ja ero potilaalla on matala vs. korkea riski partituureista johtaminen joukko 15 potilasta (Fig. 1A). Lämpö kartat geenin ilmentymisen allekirjoitusta varten UVA-15 johtaminen asettaa ja 101-kasvain validointi set on esitetty kuviossa 1. Tämä sovellus geenin allekirjoituksen tehokkaasti kerrostunut potilaita korkean ja matalan riskin ryhmiin mediaani kokonaiselinaika (MS ) 14,0 v. 21,0 kuukautta, vastaavasti (kuvio. 1 D). Lisäksi potilaat riskiryhmään oli suurempi kuin kaksinkertainen lisäys kuolemanriski verrattuna kuin matalan riskin ryhmässä (HR 2,27 [95% CI 1,34-3,85], p = 0,002; Kuva. 1 D) .

A13-geenin ilmentymisen allekirjoitus tarkemmin ennustaa eloonjääminen PDAC potilaiden yhdistettynä imusolmukestatuksesta

vieressä pyrki edelleen jalostaa ennustetekijöiden geeni pisteet sisällyttämällä imusolmuke asema diabetesriskitestiin. Tämä tehokkaasti kerrostunut potilaiden neljään ryhmään – alhaisen riskin pisteet, solmu-negatiivinen (n = 22); alhaisen riskin pisteet, paikallisiin imusolmukkeisiin (n = 48); korkean riskin pisteet, solmu-negatiivinen (n = 6); ja korkean riskin pisteet, paikallisiin imusolmukkeisiin (n = 25). Kuten on osoitettu kuviossa 2A, potilasta matalan riskin, solmu-negatiivinen ryhmä oli paras ennuste (MS: 41,0 mo), jonka jälkeen matalan riskin, solmu-positiivisilla potilailla (MS: 18,0 mo). Potilaat, joilla on korkean riskin pisteet oli huono eloonjäämismediaani riippumatta imusolmuke asemasta (solmu-negatiivinen: 15,5 mo, paikallisiin imusolmukkeisiin: 14,0 mo; p = NS; Fig. 2A). Verrattuna alhaisen riskin, solmu-negatiivisilla potilailla, korkean riskin, paikallisiin imusolmukkeisiin potilaalla oli lähes 4-kertainen kuolemanriski (HR = 3,77 [95% CI: 1,75-8,10], p = 0,007), ja korkea -risk, solmu-negatiivisella potilaalla oli 3-kertainen nousu (HR = 3,09 [95% CI: 1,05-9,03], p = 0,007), kun taas matalan riskin, paikallisiin imusolmukkeisiin potilaalla oli 2-kertainen riski (HR = 1,95 [95% CI: +0,98-+3,88], p = 0,007; Kuva. 2A).

Kaplan-Meier eloonjääneiden kokonaismäärästä (A) validointi joukko 101 potilaalla on lokalisoitu, resektoitiin PDAC mukaan 13- geeni ennustetekijöiden pisteet yhdistettynä pathologic imusolmuke tila leikkauksen aikana, ja (B) sama 101 potilasta ryhmitelty joko korkean riskin 13-geenin ennustetekijöiden pisteet yksin tai alhaisen riskin 13-geenin ennustetekijöiden pisteet plus patologisen imusolmukestatuksesta at leikkauksen aikana.

Mielenkiintoista, mikä ilmenee edellä mainituista tuloksista on, että potilailla, joilla on korkean riskin kasvainten perustuu geenien ilmentyminen on huono ennuste, imusolmukestatuksesta; katsoo, imusolmukestatuksesta tarkennetaan ennustetta potilaille, joilla on alhainen riski kasvaimia. Näin ollen on olemassa kolme erillistä ennustetekijöiden ryhmään: korkean riskin potilailla (n = 31; MS: 14,0 mo, Fig. 2B), matalan riskin, solmu-positiivisilla potilailla (n = 48; MS: 18,0 mo, Fig. 2B) ja alhaisen riskin, solmu-negatiivisten potilaiden (n = 22; MS: 41,0 mo; 2B).

Pathway analyysi paljastaa avain väyliä ilmentyvät eri välillä kasvaimista korkean ja matalan riskin ennustetekijöiden allekirjoituksia

Voit linkittää havaitut muutokset geenien ilmentyminen kanssa molekyyli- ja solutason polkuja, jotka voivat vaikuttaa havaittuun ero selviytymisen välillä korkean ja matalan riskin ryhmään, arvioimme 5199 ja 17623 geenejä ja 97 186 Kegg polkuja, jotka olivat merkittävästi ilmentyvät eri sairastavien potilaiden välillä korkean riskin ja matalan riskin ennustetekijöiden tulokset. Ilmentyvät eri Kegg polkuja välillä korkean ja matalan riskin potilaista

syöpäsolun signalointipolkujen

(MAPK, VEGF, mTOR, ja erbB signalointi polkuja) ja

syöpä väyliä

(akuutti myelooinen leukemia, non -pieni keuhkosyöpä, krooninen myelooinen leukemia, ja haimasyövän, taulukko 3). Lisäksi kolme geeniä alkaen 13-geenin ennustetekijöiden allekirjoitus,

MDM2

,

PLCG1

, ja

TGFa

, olivat edustettuina 9 ulos Top 20 merkittäviä reittejä. Nämä tulokset paljastivat, että geenien kanoninen syövän signalointipolkujen olivat kaikkein ilmentyvät eri välillä korkean riskin ja matalan riskin kasvaimia ja että toiminta näiden reittien voivat olla vastuussa havaitusta eroa eloonjäämisen välillä korkean ja matalan riskin potilasryhmissä.

keskustelu

Kirjoittajat raportoivat 13-geenin ilmentymisen allekirjoitusta, johdettu geeniekspressioanalyysiä 15 potilaalla, joilla PDAC ja ulkoisesti validoitu geenien ilmentyminen tietojen erillisestä kohortin 101 potilailla, joka tarkasti ennustaa potilaan selviytymistä. Koska tämä malli perustui yleiseen potilaiden elinaikaa vaiheen I-IV sairaus, uskomme, että tämä on loogisin ja tarkka prognostiset geeniekspression allekirjoitus raportoitu potilailla, joilla on PDAC.

Koska vaihtelu selviytymisen sisällä AJCC kliininen vaiheet ja suuri genomista heterogeenisyys sisällä PDAC kasvaimia, tutkimus ennustetekijöitä geeniekspressiomalleja on yhä raportoitu [3], [16], [17], [18], [19], [20]. Eräässä aiemmin raportoitu tutkimus metastasoituneen vs. ei-metastaattinen PDAC, 6-geenin ennustetekijöiden allekirjoitus korreloi selviytymisen; kuitenkin, tämä allekirjoitus oli peräisin kasvain vaiheessa esitys eikä potilaan selviytymistä [16]. Lisäksi ei ole päällekkäisyyttä välillä kandidaattigeeneihin 6-geenin allekirjoitusta ja 13-geenin ilmentymisen allekirjoitus tässä kuvattuja, joka itse asiassa perustuu potilaan selviytymistä. Siten koska valinta johtamista potilaan joukko, uskomme, että tämä 13-geenin ilmentymisen allekirjoitus tehokkaammin kuin muut raportoitu kirjallisuudessa potilailla, joilla PDAC.

Kaupallisesti saatavilla mutaatiostatuksesta ja geeniekspressioprofilointi alustat ovat yhä käytetään lisänä tavanomaisen kliinisen hoidon algoritmeja syöpien hoitoon, mukaan lukien rinta-, eturauhas-, ja paksusuolen syöpä [21], [22], [23], [24]. Nämä ilme analyysit ovat todennäköisesti vahvin ennustettaessa tuloksia potilailla, joilla on rintasyöpä, mukaan lukien OncotypeDX ja MammaPrint [25], [26]. Näitä alustoja käytetään ennustamaan aikaisin tuloksia ja etäpesäkkeiden riski rintasyövän; kuitenkin edelleen sovelluksia näiden välineiden avulla räätälöidä hoito perustuu ennustamiseen vastauksena hoitoihin [25], [27], [28], [29], [30], [31]. Tähän mennessä ei ole tällaista ennustetyövälineenä on kaupallisesti saatavilla potilaille, joilla PDAC; kuitenkin ennustaa potilaiden elinaikaa PDAC perustuu yksittäisten tuumoribiologiassa hyötyisivät selvästi potilaiden ja kliinikoiden ”terapeuttinen päätöksiä.

yksittäisiä geenejä, joiden ekspressiotasoja käytettiin johtaa tämän 13-geenin ennustetekijöiden allekirjoitus paljastaa kiehtova verkosto väyliä, jotka vaikuttavat PDAC elossaololuku (taulukko 2 ja 3). Monet näistä geeneistä on liitetty monenlaisiin ihmisen syövissä, mukaan lukien haimasyöpä; Kuitenkin jotkut ei ole ilmoitettu liittyvän mitään syöpien tasalla. Tunnistettavissa geenejä, kuten

TGFa

,

ELAVL1

ja

MDM2

, ja vähemmän

MS4A3

ovat yliekspressoitu PDAC vaurioita tai liittyvät potilaan ennusteeseen [32], [33], [34], [35], [36]. Mielenkiintoista, geenejä, kuten

CCDC88C

,

CD200R1

, ja

CUL3

on liittynyt ennusteeseen tai ovat korkeasti ilmaistu muiden syövän, mutta niitä ei ole raportoitu in PDAC parhaan tietomme [37], [38], [39], [40]. Niiden osallistuminen 13-geeni ennustetekijöitä allekirjoitus on ensimmäinen raportti niiden ilmaisun on osallisena potilaan eloonjäämisen PDAC. Tunnistaminen mitattavia eroja geenien ilmentyminen välillä PDAC kasvainten potilailta vaihtelevalla eloonjäämisajasta tukee lisähakemuksesta meidän geenin allekirjoitus ja tutkimuksen näiden eri reittejä.

Ei potilaita sisällä johtamista joukko sai neoadjuvant terapia kaikenlaisen ja näin ollen geeni-ilmentymisen analyysi näistä tuumorinäytteistä edustaa profiilia kasvaimen ennen mitään systeemisen hoidon (taulukko 1). Kuitenkin sisällä prognostisen laskenta on osoitus

ELAVL1

, joka tunnetaan myös nimellä Hu-antigeeni-R (Hur), joka on liitetty PDAC vastauksena kemoterapiaa [33]. Itse asiassa, PDAC potilaat, joilla on alhainen

ELAVL1

ilme on 7-kertainen kuolleisuutta [33]. Meidän analyysi, korkean riskin PDAC kasvaimet ovat vähentynyt ilmentyminen

ELAVL1

verrattuna matalan riskin kasvaimia ja 93% potilaista sisällä johtamista set saivat standardi-of-care adjuvanttia tai palliatiivinen gemsitabiinin perustuva terapia . Valitettavasti, kliinistä tietoa adjuvanttihoito kuuri 101 potilasta kuluessa validointi asettaa ollut käytettävissä; kuitenkin aivan selvää, että suurin osa potilaista sai myös tavanomaista hoitoa Gemsitabiinin adjuvanttihoito. 13-geenin ilmentymistä allekirjoitus voidaan ennustaa potilaan vaste adjuvanttia Gemsitabiinihoidon ja aiomme arvioida kykyä 13-geenin allekirjoituksen ennustaa hoitovasteen tulevissa tutkimuksissa.

erityinen vahvuus tässä tutkimuksessa on, että potilaan kasvaimia johtaminen asettaa ovat peräisin hyvä edustava otos AJCC taudin vaiheissa (taulukko 1). Rajoituksena Tutkimuksemme on, että validointi joukko koostui 101 potilasta, joilla oli paikallinen, resektoitavissa PDAC ja siten suurin osa potilaista oli AJCC vaihe IIb tai vähemmän (taulukko 1). Oletamme, että ottaa lisääntynyt potilaiden määrä vaiheen III tai IV sairaus johtamista joukko olisi vain lisäisi osituksen perustuvat geeni allekirjoitusta ja lisäämättä imusolmukestatuksesta koska tämä lisäisi suurempaa määrää potilaita joko korkean riskin sairaus tai alhaisen riskin paikallisiin imusolmukkeisiin tauti ja työnnä nämä selviytymisen stratifications kohti suurempaa tilastollista merkittävyyttä. Tästä huolimatta se tosiasia, että allekirjoitus on ulkoisesti validoitu joukko 101 potilaalla on PDAC joiden geenien ilmentymistä ja kliiniset tiedot olivat julkisesti saatavilla lisää puolueeton luonteesta Tutkimuksemme.

Koska karkea luonne nykyinen kliininen PDAC pysähdyspaikan paradigma, ylimääräisiä prognostisia välineitä tarvitaan tukea terapeuttiseen päätöksenteossa. Päätös tehdään haiman resektio, joka on ainoa mahdollisesti parantava vaihtoehto PDAC potilaille, on stressaavaa yksi harkitsee 15-26% takaisinottoa korko ja komplikaatioita esiintyy noin 40%: lla potilaista leikkauksen jälkeen jopa huippuyksiköiden [41], [42], [43], [44]. Lisäksi systeemistä kemoterapiaa voi liittyä merkittäviä haittavaikutuksia ja voi vaikuttaa negatiivisesti elämänlaatuun. Koska epävarma hyötyä kemoterapian tietylle potilaalle, huoli hoidon myrkyllisyyttä ja elämänlaatu ovat avaintekijöitä päin potilaille. Kyky tarjota potilaille ja lääkäreille tarkkaa prognostiset tietoa PDAC kasvaimia perustuu geenien ilmentyminen mitataan yksilöiden tuumoribiologiassa on korvaamaton ja voivat vaikuttaa päätökseen, että (tai luopua) hoito. Tämä ennustetekijöitä väline on potentiaalia tukea potilaiden ja lääkäreiden tekemään hoitopäätöksiä, mikä lopulta voi vaikuttaa lopputulokseen ja vaikutus elämänlaatuun. Tulevaa arviointia Tämän geenin allekirjoituksen arvioi, että kyky ennustaa vaste kemoterapialle.