Krooninen sairaus

tiivistelmä

Taustaa Tavoitteet

Ruokavalio vaikuttaa peräsuolen syövän kehitystä ja voidaan mahdollisesti muuttaa. Halusimme selvittää biologisten mekanismien taustalla peräsuolen syövän synnyn arvioimalla ruokavalio-geenin vuorovaikutusta.

Methods

Polymorfiat

IL10

C-592A (rs1800872), C-rs3024505 -T,

IL1b

C-3737T (rs4848306), G-1464C (rs1143623), T-31C (rs1143627) ja

PTGS2

(koodaa COX-2) A-1195G (rs689466) , G-765C (rs20417), ja T8473C (rs5275) arvioitiin suhteessa paksusuolisyövän riskin (CRC) ja vuorovaikutusta ruokavalio (punainen liha, kala, kuitu, vilja, hedelmät ja vihannekset) ja elämäntyyli (ei-steroidi- tulehduskipulääke käyttö ja tupakointi) arvioitiin sisäkkäisiä tapauskohtaisesti kohortti tutkimus yhdeksänsataaseitsemänkymmentä CRC tapauksissa ja 1789 satunnaisesti valittua osallistujaa prospektiivinen tutkimus 57053 henkilöä.

tulokset

IL1b

C-3737T, G-1464C ja

PTGS2

T8473C variantti genotyypit liittyy riski CRC verrattuna homotsygoottinen villityypin genotyypin (IRR = 0,81, 95% CI: ,68-+0,97 , p = 0,02, ja IRR = 1,22, 95% CI: 1,04-1,44, p = 0,02, IRR = 0,75, 95% CI: 0,57-0,99, p = 0,04, vastaavasti). Vuorovaikutukset havaittiin ruokavalion ja

IL10

rs3024505 (P-arvo vuorovaikutus (P

int); liha = 0,04, kala = 0,007, kuitu = 0,0008, vihannekset = 0,0005), C-592A (P

int; kuitu = 0,025),

IL1b

C-3737T (P

int; vihannekset = 0.030, NSAID käyttö = 0,040) ja

PTGS2

genotyypit G-765C (P

int; liha = 0,006, kuitu = 0,0003, hedelmiä 0,004), ja T8473C (P

int; liha 0,049, hedelmiä = 0,03) ja A-1195G (P

int; liha 0,038, kuitu 0,040, hedelmät = 0,059, vihanneksia = 0,025, ja tupakointi = 0,046).

Johtopäätökset

Geneettisesti määrittämän alhaisen COX-2 ja korkea IL-1β aktiivisuus liittyi suurentunut riski CRC tällä pohjoisella valkoihoinen kohortti. Lisäksi vuorovaikutukset havaittiin välillä

IL10

,

IL1b

, ja

PTGS2

ja ruokavalion ja elintapojen tekijät suhteessa CRC. Tämä tutkimus osoittaa, että geeni ja ympäristön vuorovaikutukset voivat tunnistaa geenien ja ympäristötekijöiden mukana peräsuolen syövän syntymistä.

Citation: Andersen V, Holst R, Kopp TI, Tjønneland A Vogel U (2013) Vuorovaikutus Diet, elämäntapa ja

IL10, IL1B

, ja

PTGS2 /COX-2

geenipolymorfismien sijoittaminen suhteessa paksusuolisyövän riskin on tulevaisuudentutkimuksen tanskalainen asia-seurantatutkimus. PLoS ONE 8 (10): e78366. doi: 10,1371 /journal.pone.0078366

Editor: Xiaoping Miao, MOE Key laboratorio ympäristöä ja terveyttä, School of Public Health, Tongji Medical College, Huazhong tiede ja teknologia, Kiina

vastaanotettu: 05 elokuu 2013; Hyväksytty: 20 syyskuu 2013; Julkaistu: 23 lokakuu 2013

Copyright: © 2013 Andersen et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Rahoitus: Tämä työ rahoittivat sairaalan Etelä-Jyllannissa. Rahoittajat ollut mitään roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen.

Kilpailevat edut: Kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.

Johdanto

peräsuolen syöpä (CRC) on yksi yleisimmistä syövistä länsimaissa [1]. Lisääntyvä ehdottaa, että elintapojen tekijät ovat vahvasti mukana etiologiassa CRC ja, että muutos nämä tekijät voivat vaikuttaa riski [2]. Arviointi geeni ympäristön vuorovaikutukset tarjoaa välineen ymmärtää niiden taustalla olevia biologisia kanavat, joita ruokavalio vaikuttaa peräsuolen syövän synnyn [3-5]. Tämä aihe on viime aikoina arvostellut [6].

Krooninen suolistotulehdus on tunnettu riskitekijä CRC [7]. Ruokavalion ja elintapojen tekijät voivat vaikuttaa suolistotulehdus monin tavoin, suoraan tai välillisesti. Liha, on esimerkiksi todettu vaikuttavan suoliston homeostaasin esim aktivoimalla hahmontunnistuksen reseptoreihin, kuten Toll-kaltainen reseptorit (TLR) [8]. Lisäksi liha on lähde n-6-monityydyttymättömiä rasvahappoja (PUFA), jotka voivat käydä läpi metabolisen konversion arakidonihapon ja pääasiassa tulehdusta prostaglandiinien [9]. Kala on lähde n-3 PUFA, joka voi muuttaa tulehdusta [10]. Lisäksi ravintokuitua vihanneksista, hedelmistä ja vilja muunnetaan paksusuolen bakteerien lyhytketjuisia rasvahappoja (SCFA), jotka on todettu vaikuttavan suolistotulehdus eri tavoin kuten stimulaatio IL-10: n tuotantoa [11].

IL-10, IL-1β: n ja COX-2 (koodaa

IL10

,

IL1B

, ja

PTGS2

, vastaavasti), ovat tärkeitä välittäjiä suolistotulehdus. Sekä SCFA ja TLR aktivaatio on havaittu vaikuttavan IL-10 ja IL-1β ja siten COX-2 aktivointi [11,12]. IL-10 on tärkeä anti-inflammatorisen sytokiinin orchestrating synnynnäisen ja adaptiivisen immuunivasteen. IL-10 – /- hiiret kehittävät koliitti ja sen jälkeen peräsuolen adenokarsinoomat [13]. IL-1β on tulehdusta edistävä sytokiini ja geneettinen vaihtelu

IL1B

on liitetty keuhkosyövän riskiä ja multippelimyelooma [14,15]. Keskeinen toiminta COX-2 peräsuolen syövän synnyn ehdotetaan havainto, että pitkäaikainen käyttö COX-2-estäjät (koksibien) on todettu antavan suojan CRC joissakin tutkimuksissa [16].

käyttö funktionaalisen polymorfismien on se etu, että tulokset voivat sallia tulkinta mukana biologisia reittejä peräsuolen syövän synnyssä.

Olemme aiemmin arvioinut ruokavalion ja

IL10

geenin vuorovaikutusta prospektiivisessa tanskalainen kohortin kolmesataaseitsemänkymmentäkahdeksan CRC tapauksissa ja vertailuryhmässä 775 osallistujaa [17]. Emme löytäneet yhdessä CRC

per nähdä

, mutta löysimme vuorovaikutukset

IL10

polymorfismit ja saanti ravintokuitua [17]. Olemme myös aiemmin arvioitu geneettinen vaihtelu

IL1B

ja

PTGS2

tässä kohortissa, löytää tilastollisesti merkitseviä assosiaatioita riski CRC [3,18]. Nyt laajentaa tutkimuksia suurempaan kohortin yli kaksinkertainen määrä tapauksia ja jäsenten vertailuryhmän ja sisältää enemmän ruokavaliotekijät ja kaikki kolme toiminnallista promoottori polymorfismien

IL1B

.

siksi arvioimme toiminnallisen polymorfismien

IL10

C-592A (rs1800872),

IL1B

C-3737T (rs4848306), G-1464C (rs1143623), T-31C (rs1143627) ja

PTGS2

(koodaa COX-2) A-1195G (rs689466), G-765C (rs20417), T8473C (rs5275) ja

IL10

marker polymorfia C-rs3024505-T suhteessa ruokavalioon (punainen liha, kala, kuitu, vilja, hedelmät ja vihannekset) ja elämäntyyli (ei-steroidi-anti-inflammatoriset huumeiden käyttö ja tupakointi) Sisäkkäisistä tapauskohtaisesti kohortti tutkimus yhdeksänsataaseitsemänkymmentä CRC tapauksissa ja 1789 satunnaisesti valittua osallistujaa mahdollisille Diet, Cancer ja terveys tutkimus kattaa 57053 henkilöä.

Methods

Opintoja aiheet

Diet, Cancer ja Health Study on jatkuva tanskalainen kohorttitutkimuksessa tarkoitus on tutkia suhdetta ruokavalion, elintapojen ja syöpäriskiä [19]. Kohortti koostuu 57053 henkilöiden palvelukseen joulukuun 1993 ja toukokuun 1997 Kaikki aiheet syntyivät Tanskassa, ja yksilöt olivat 50-64 vuotta ikää ja ei ollut aikaisempaa syövät tutkimuksen alkaessa. Verinäytteet ja kyselyn tiedot ruokavalion ja elintapojen kerättiin tutkimuksen alkaessa.

Seuranta ja päätepisteet

Seuranta perustui väestöpohjaiset syöpärekisterit. Vuosina 1994 ja 31 joulukuu 2009, yhdeksänsataaseitsemänkymmentä CRC tapausta ei todettu. Subcohort 1897 henkilöiden valittiin satunnaisesti sisällä kohortti. Näistä 108, joista puuttuu genotyyppitietoja suljettiin pois. Kaikki tiedot genotyyppejä ja ruokavalion ja elintapojen tekijöitä oli käytettävissä yhdeksänsataaseitsemänkymmentä CRC tapauksissa ja 1789 subcohort jäseniä.

Ruokavalion ja elintapojen kyselylomake

Tietoa ruokavalion, elintapojen, paino, pituus, sairaanhoidon, ympäristöaltisteiden, ja muut sosioekonomiset tekijät kerättiin ilmoittautuminen kyselylomakkeiden ja haastattelujen avulla. Elintarviketeollisuudessa-taajuus kyselylomake, ruokavalio kulutus arvioitiin 12 luokkiin ennalta vastauksia, ranking ”ei koskaan” on ”vähintään kahdeksan kertaa päivässä”. Päivittäinen saanti laskettiin sitten käyttäen FoodCalc [19]; Tämä ohjelma käyttää väestön erityisiä standardoituja reseptejä ja annoskoot. Saanti punaista lihaa grammoina päivässä laskettiin laskemalla saanti naudan-, sian-, lampaan- ja sisäelimet. Saanti lihajalosteiden grammoina päivässä laskettiin laskemalla saanti jalostettujen punaista lihaa, kuten pekonia, savustettua kinkkua, salamia, frankfurter, Cumberland makkara, leikkeleet ja maksapasteijaa. Ravintokuidun saanti perustui maakohtaisiin elintarvikkeiden koostumuksen taulukoita, jotka olivat tarkastelun vertailukelpoisuuden varmistamiseksi yhdistyksen virallisten analyyttisten kemistien (AOAC) kuitu määritelmä, joka sisältää ligniiniä ja resistenttiä tärkkelystä [20]. Kuidun saanti lasketaan kertomalla taajuus kulutuksesta asiaa elintarvikkeisiin kuitusisältönsä määritetty kansallisista tietokannoista elintarvikkeiden sisällöstä [21].

edistäminen elintarvikkeita elintarvike- ryhmään viljoihin mukana täysjyväviljaa elintarvikkeet (Täysjyväleipä, ruisleipä, wholegrain jauhot, kaurahiutaleet, maissintähkistä, müsli, ja näkkileipä) ja puhdistettu jyvä elintarvikkeita (valkoinen vehnäleipä, vehnäjauho, riisijauho, perunajauho, maissijauho /tärkkelys, pastaa, vehnä) ja mitattiin grammaa päivässä [22]. Saanti ”kala” grammoina päivässä laskettiin laskemalla raikkaan ja kalajalosteiden. Hedelmien, vain saanti tuoreita hedelmiä (kuten merkitty FFQ) tutkittiin, kun taas vihannesten nauttiminen myös arvioidut rahoitusosuudet reseptejä. Kysely testattiin validointitutkimuksessa edeltävän Diet, Cancer ja terveysministeriön tutkimus. Pearsonin korrelaatiokertoimet (oikaistuna kokonaisenergian saanti), joka kuvaa vertailua ravinteiden tulokset arvioitiin ruoka-taajuus kyselylomake ja punnitaan ruokavalio kirjaa olivat 0,39 ja 0,53 ravintokuitupitoisuutta ja 0,37 ja 0,14 lihan miehille ja naisille, vastaavasti [23, 24].

Tupakointi tila on luokiteltu koskaan menneet tai nykyiset. Henkilöt, tupakointi vähintään 1 savuke päivässä viime vuoden aikana luokiteltiin tupakoitsijoita.

elämäntyyli Kysely sisälsi tähän kysymykseen käyttämällä NSAID: ”Oletko ottanut enemmän kuin yhden kivunlievitysmenetelmien pilleri kuukaudessa viime vuoden aikana? ”Jos vastaus oli kyllä, osallistuja pyydettiin tallentamaan, kuinka usein he ottivat kukin seuraavista lääkkeistä:” aspiriini ”,” Parasetamoli ”,” Ibuprofeeni ”tai” Muut kipulääkkeiden ”. Jälkimmäiseen ryhmään sisältyvät NSAID muiden valmisteiden kuin aspiriini ja ibuprofeeni. Perustuu kaikki tietueet, me luokiteltu tutkittavien mukaan käyttöön ”kaikki NSAID” (≥ 2 pilleriä kuukaudessa yhden vuoden aikana) lähtötilanteessa.

genotyypin

Valkosolukerros valmisteita säilytettiin miinus 150 ° C: ssa käyttöön asti. DNA uutettiin, kuten on kuvattu [25]. DNA genotyypitettiin KBioscience (KBioscience, Hoddesdon, Iso-Britannia) PCR-pohjainen KASP ™ genotyypin määritys. (https://www.lgcgenomics.com/). Yksi merkki polymorfismi,

IL10

C-rs3024505-T, ja 8 toiminnalliset polymorfismien valittiin;

IL10

C-592A (rs1800872),

IL1B

C-3737T (rs4848306), G-1464C (rs1143623), T-31C (rs1143627) ja

PTGS2

( koodaus COX-2) A-1195G (rs689466), G-765C (rs20417), ja T8473C (rs5275).

IL1B

T-31C (rs1143627) [18],

PTGS2

(koodaa COX-2) A-1195G (rs689466), G-765C (rs20417), ja T8473C (rs5275) [ ,,,0],3] päättäväisesti ja aiemmin raportoituun osajoukon valmisteluryhmän. Lisäksi kaikki kolme SNP IL1B määritettiin koko Vertailuryhmä riippumatta nykyisen työn ja raportoitu aiemmin [26]. Vahvista toistettavuus, genotyypitys toistettiin 10% näytteistä saatiin 100% identiteetti.

Tilastollinen analyysi

Poikkeaminen Hardy-Weinberg tasapaino arvioitiin käyttäen Chi square testi.

Esiintyvyys korko suhteet (IRR) ja 95%: n luottamusväli (95% CI) laskettiin periaatteiden mukaisesti analysoimaan tapauskohtaisesti kohorttitutkimusten käyttäen un painotettu lähestymistapa [27]. Ikä käytettiin ajassa Coxin regressio malleja. Testit ja luottamusvälit perustuivat Wald testit käyttäen robusti arvio varianssi-kovarianssimatriisi regressioparametrit Coxin regressiomalleihin [28] kuten aikaisemmin on kuvattu [3,5,17,18,29-34].

Kaikki mallit oikaistiin lähtöarvot epäillään riskitekijöitä ja peräsuolen syövän kuten painoindeksi (BMI) (kg /m

2, jatkuva), NSAID (kyllä ​​/ei), käyttö hormoni (HRT) (ei koskaan /ohi /nykyinen, naisilla), tupakoinnista (ei koskaan /ohi /nykyinen), saanti ravintokuitua (g /päivä, jatkuva), ja punaista lihaa ja lihajalosteita (g /päivä, jatkuva ). Vilja, kuitu, hedelmät ja vihannekset lisäksi kirjattiin lineaarisesti. Kaikki analyysit ositettiin sukupuolen, niin että perus (taustalla) vaarat olivat sukupuolen mukaan jaoteltuina. Kaikkien polymorfismien, IRR laskettiin erikseen heterotsygoottinen ja homotsygoottinen variantti alleelin kantajia. Kaikkien SNP paitsi

PTGS2

A-1195G, kaikki variantti alleelin kantajia myöhemmin ryhmitelty vuorovaikutuksen analyysit koska mitään väistyvä vaikutuksia ei havaittu. Sillä

PTGS2

A-1195G, väistyvä tila käytettiin myöhemmissä analyyseissä.

haplotyyppien

PTGS2

ja

IL1B

oli päätellä käsin tehdyksi aiemmin [3,35,36].

eri geenit, tutkimme mahdolliset vuorovaikutukset polymorfismien ja lihan syöntiin, ravintokuitua, vilja, kalaa, hedelmiä ja vihanneksia, tupakoinnista ja NSAID käytön avulla uskottavuusosamäärä [3,14,32,35-37].

toinen joukko vuorovaikutuksen analyysit välisen polymorfismien ja ravinnon saanti osastoitu kolmannekseen, ravinnosta saatavan merkittiin kategorisena muuttuja. Tertile cut-pistettä perustuivat empiirinen jakaminen tapauksissa. Mahdollisia yhteisvaikutuksia tutkittiin käyttämällä uskottavuusosamäärä.

Kaikki analyysit suoritettiin käyttäen R-versiossa 2,15-1 (R Core Team, 2013) [38]. A s 0,05 pidettiin merkittävänä.

Ethics lausunto

Kaikki osallistujat antoivat sanallisia ja kirjallinen lupa. Ruokavalio, Cancer ja terveys Tutkimuksen hyväksynyt kansallisen komitean Health Research Ethics (aikakauslehti nr. (KF) 01-345 /93) ja Tanskan tietosuojavirasto.

Tulokset

ominaisuudet tutkimusväestöstä ja riskitekijöitä CRC on esitetty taulukossa 1. genotyyppi jakautuminen polymorfismien osa-kohortti ei poikennut Hardy-Weinberg tasapaino (tuloksia ei esitetä). Variantti alleelin taajuus osa-kohortti olivat

IL10

C-592A 0,22, rs3024505 0,17,

IL1B

C-3737T 0,43, G-1464C 0,27, T-31C 0,33 ja

PTGS2

A-1195G 0,19, G-765C 0,15, ja T8473C 0,34, vastaavasti.

Tapaukset

Sub-kohortti

Test ero

Ei .

mediaanit

nro

mediaanit

p-arvo

(%) (5-95% persentiilit) (%) (5-95% persentiilit) yhteensä 970 (100 ) 1789 (100) Sex0.13 Men547 (56) 954 (53) Women423 (44) 835 (47) ikä alkaessa (

vuotta

) 58 (51-64) 56 (50-64) 1e-16BMI (

kg /m

2

) 26,3 (20,7-34,3) 25,6 (20,5-33,0) 0.001Food saanti (

g /vrk

) alkoholi

1 14,0 (0,5-69,9) 13,5 (0,7-65,4) 0,23 Ravintokuitu 20,0 (10,6-32,8) 20,6 (10,8-34,2) 0.01 Punainen ja jalostettuja meat113 (47-233) 109 (42-236 ) 0.03Smoking status0.07 Never286 (30) 603 (34) Past301 (31), 518 (29) Current383 (40) 667 (37), NSAID use0.65 No699 (70) 1218 (69) Yes293 (30) 557 (31) HRT käyttö naisilla

20.01 Never258 (61) 437 (52) Past55 (13) 132 (16) Current110 (26) 266 (32) Taulukko 1. Lähtötilanteen ominaisuudet tutkimusväestöstä valittu Diet, Cancer ja Health kohortti.

1 joukossa nykyinen juovat

2 Prosenttiosuudet keskuudessa naisten tapauksia /jäsenet vertailuryhmän CSV Lataa CSV

Yhdistykset välillä polymorfismien ja CRC

IL1B

C-3737T variantti alleelin kantajia olivat alensi riski CRC ja G-1464C variantti alleelin kantajia olivat suurempi riski CRC verrattuna homotsygoottinen villityypin genotyypin kantajia (p = 0,02 ja p = 0,02, vastaavasti) (taulukko 2). Haplotyypin analyysit paljastivat, että

IL1B

haplotyypin yhdistelmiä johon sisältyi CCC haplotyyppi (C-3737T, G-1464C, T-31C) liittyi suurentunut CRC verrattuna viite TGT /TGT haplotyyppi (taulukko S1 ). Kuitenkin vain haplotyyppi yhdistelmä CCC /CGT olivat tilastollisesti merkitsevästi yhteydessä riski CRC (p = 0,02). Kantajia yhden kopion haplotyypin CCC oli IRR 1,20 (p = 0,04) ja kantaja kahden CCC haplotyyppien oli IRR 1,29 (p = 0,12) (viite ryhmä: no CCC haplotyyppi) (taulukko 3). Kantajia yhden kopion TGT haplotyypin oli IRR 0,82 (p = 0,04) ja kantaja kahden TGT kappaletta oli IRR 0,79 (p = 0,05) (taulukko 3).

N

case

N

sub-cohort

Crude

a

Adjusted

b

P-value

c

IRR

(95%CI)

IRR

(95%CI)

IL10

C-592A

CC

596

1072

1.00

1.00

AC2975800.92(0.78-1.10)0.92(0.77-1.10)0.38AA56961.02(0.71-1.45)1.00(0.70-1.44)0.98AC-AA3536760.94(0.79-1.11)0.93(0.79-1.11)0.44

IL10

rs3024505CC64812001.001.00CT2635110.97(0.81-1.16)0.98(0.82-1.18)0.87TT34541.03(0.66-1.63)0.99(0.62-1.58)0.96CT-TT2975650.98(0.82-1.16)0.98(0.83-1.17)0.87

IL1B

C-3737TCC3365601.001.00CT4338350.84(0.70-1.01)0.82(0.68-0.99)0.04TT1723510.79(0.63-1.00)0.79(0.63-1.01)0.06CT-TT60511860.83(0.70-0.98)0.81(0.68-0.97)0.02

IL1B

G-1464CGG4549251.001.00CG4086831.21(1.02-1.43)1.21(1.02-1.44)0.03CC841411.26(0.93-1.71)1.30(0.95-1.77)0.10CG-CC4928241.21(1.03-1.43)1.22(1.04-1.44)0.02

IL1B

T-31CTT3897731.001.00TC4407791.10(0.93-1.31)1.11(0.93-1.32)0.26CC1172041.22(0.94-1.59)1.22(0.93-1.59)0.16TC-CC5579831.13(0.96-1.33)1.13(0.95-1.33)0.16

PTGS2

A-1195GAA58711261.001.00AG3135601.06(0.89-1.27)1.07(0.90-1.28)0.43GG47611.41(0.94-2.11)1.46(0.97-2.20)0.07AA-AG vs GG

d90016861.38 (0,93-2,05) 1,42 (0,95-2,14) 0,09

PTGS2

G-765CGG70112561.001.00GC2134350.90(0.74-1.09)0.86(0.71-1.05)0.14CC22430.91(0.54-1.54)0.96(0.56-1.63)0.88GC-CC2354780.90(0.75-1.08)0.87(0.72-1.05)0.15

PTGS2

T8473CTT4307201.001.00CT4048150.86(0.72-1.02)0.84(0.71-1.01)0.06CC972030.77(0.59-1.02)0.75(0.57-0.99)0.04CT-CC50110180.84(0.71-0.99)0.82(0.70-0.97)0.02Table 2. ilmaantuvuus korko suhteet ja 95%: n luottamusväli tutkituissa geenipolymorfismien Diet, Cancer ja terveysministeriön tutkimus.

oikaistu sukupuolen ja iän

b Lisäksi oikaistu tupakointi, alkoholi, HRT tila (vain naisille), BMI, käyttöä NSAID, ja saanti punaista ja lihajalosteiden, ja ravintokuituja

c P-arvo säädettiin arvioiden

d AA ja AG versus GG. CSV Lataa CSV

Copy

N

cases

N

subcohort

IRR

a

(95%CI)

IRR

b

(95%CI)

P-value

c

IL1B

TGT0 +3305631114248400,84 (0,70-1,01) 0,82 (0,68-0,99) 0.03521683530.78 (0,62-0,99) 0,79 (0,62-1,00) 0.051CCC0 4449291113976881.201.02-1.43)1.20(1.01-1.43)0.0402811391.25(0.92-1.70)1.29(0.94-1.76)0.116

PTGS2

GGT0 +56011041112965591,05 (0,88-1,25) 1,06 (0,89-1,27) 0.514246571.58 (1,04-2,38) 1,62 (1,06-2,47) 0.024AGT0 +14426711157311101,01 (0,80-1,27) 1,01 (0,80-1,27) 0.95221853431.05 (0,80-1,39) 1,05 ( ,79-+1,39) 0.750Table 3. Risk arvioita

IL1B

ja

PTGS2

haplotyyppien suhteen paksusuolisyövän riskin.

Haplotyyppifrekvenssianalyysi järjestyksessä:

IL1B

: C -3737T, G-1464C, T-31C. PTGS2: A-1195G, G-765C, T8473C

oikaistu sukupuolen ja iän

b lisäksi oikaistu tupakointi, alkoholin, HRT tila (vain naisille ), BMI, saanti punaista ja lihajalosteiden, ja ravintokuituja

c P-arvo säädetyn riskin arvioi CSV Lataa CSV

Levyt korkean COX-2-aktiivisuutta

PTGS2

T8473C variantti alleeli olivat pienempi riski CRC ja homotsygoottisia kantajia alhaisen COX-2-aktiivisuutta

PTGS2

A-1195G variantti G-alleelin olivat marginaalisesti suurempi riski CRC kuin homotsygoottinen villityypin genotyypin (p = 0,02 ja p = 0,07 , vastaavasti) (taulukko 2). Lisäksi kantajia haplotyypin yhdistelmä, joka kuului sekä kopiot A-1195G variantti alleelien (GGT /GGT), oli suurentunut riski CRC (p = 0,09) verrattuna viite

PTGS2

AGT /AGT (A-1195G, G-765C, T8473C) haplotyyppi yhdistelmä (taulukko S1). Erillisessä analyysi, kantajia yksi GGT kopio oli IRR 1,06 (p = 0,51), kun taas harjoittajat kaksi kopiota oli IRR 1,62 verrattuna kaikkiin ei-kantajia haplotyyppi (p = 0,02) (taulukko 3).

Jos ei väistyvä vaikutuksia havaittiin, variantti genotyypit yhdistettiin vuorovaikutuksen analyysi maksimoida tilastollinen voima. Resessiivinen vaikutus havaittiin

PTGS2

A-1195G ja näin ollen AA ja AG kantajia oli ryhmitelty verrattuna GG harjoittajille.

Gene-ympäristön analyysit

Meat.

IL10

rs3024505 variantti kantajia 6% suurempi riski CRC kohti 25 g punaista ja lihajalosteiden kohden päivä (95% CI: 1,00-1,11), kun taas homotsygoottisia villityyppisen harjoittajat olivat ilman riskiä lihaa saanti (P-arvo vuorovaikutus (P

int) = 0,04) (taulukko 4). Nämä havainnot tukivat tertile analyysit (taulukko S2).

IL10

rs3024505 variantti harjoittajat olivat 1,50 suurentunut riski korkeat lihan nauttiminen verrattuna homotsygoottisia villityyppiin harjoittajille alhainen lihan saanti (95% CI: 1,09-2,06, P

int=0.02).

IRR

a

(95%CI)

IRR

b

(95%CI)

P-value

IRR

a

(95%CI)

IRR

b

(95%CI)

P-value

IRR

a

(95%CI)

IRR

b

(95%CI)

P-value

c

Red ja lihajalosteiden per 25 g /vrk

Kala per 25 g /vrk

Ruokavalion vilja per 50 g/day

IL10

C-592ACC1.03(0.99-1.07)1.02(0.98-1.06)0.94(0.85-1.04)0.94(0.85-1.04)0.95(0.89-1.02)0.97(0.90-1.04)AC-AA1.01(0.96-1.07)1.00(0.95-1.06)0.45530.99(0.88-1.12)0.98(0.86-1.11)0.55960.93(0.85-1.02)0.95(0.86-1.04)0.6419rs3024505CC1.01(0.97-1.05)1.00(0.96-1.04)0.91(0.83-1.00)0.90(0.82-0.99)0.93(0.86-0.99)0.94(0.87-1.02)CT-TT1.06(1.01-1.11)1.06(1.00-1.11)0.03611.08(0.94-1.24)1.08(0.94-1.24)0.00650.98(0.90-1.07)0.99(0.90-1.09)0.2715

IL1B

C-3737TCC1.01(0.96-1.07)1.01(0.96-1.07)0.98(0.86-1.11)0.98(0.86-1.11)0.98(0.89-1.08)1.00(0.90-1.11)CT-TT1.03(0.99-1.07)1.02(0.98-1.06)0.65190.94(0.86-1.04)0.93(0.84-1.03)0.45900.92(0.86-0.99)0.94(0.87-1.01)0.1743G-1464CGG1.02(0.98-1.07)1.02(0.97-1.06)0.95(0.86-1.05)0.94(0.85-1.04)0.93(0.86-1.01)0.95(0.88-1.03)GC-CC1.03(0.98-1.08)1.02(0.97-1.07)0.93670.97(0.86-1.08)0.97(0.86-1.09)0.62270.95(0.88-1.03)0.96(0.88-1.05)0.7630T-31CTT1.01(0.96-1.05)1.00(0.96-1.05)0.93(0.83-1.03)0.91(0.81-1.03)0.92(0.85-1.00)0.95(0.87-1.03)TC-CC1.04(0.99-1.08)1.03(0.98-1.07)0.39540.98(0.88-1.08)0.98(0.88-1.09)0.30890.95(0.88-1.03)0.96(0.89-1.04)0.7252

PTGS2

A-1195GAA-AG1.02(0.99-1.06)1.02(0.98-1.05)0.96(0.89-1.04)0.96(0.8481.04)0.95(0.90-1.01)0.97(0.91-1.03)GG1.05(0.87-1.27)1.06(0.87-1.29)0.54390.82(0.54-1.23)0.78(0.51-1.19)0.21160.77(0.58-1.03)0.77(0.58-1.04)0.0387G-765CGG1.00(0.96-1.04)0.99(0.95-1.03)0.93(0.85-1.01)0.92(0.84-1.01)0.93(0.87-0.99)0.94(0.88-1.01)GC-CC1.08(1.01-1.15)1.08(1.01-1.15)0.00581.05(0.90-1.23)1.05(0.89-1.25)0.06630.99(0.89-1.10)1.01(0.91-1.12)0.1771T8473CTT1.04(0.99-1.10)1.04(0.99-1.09)0.95(0.85-1.05)0.94(0.84-1.05)0.93(0.86-1.01)0.95(0.87-1.03)TC-CC1.01(0.97-1.06)1.01(0.96-1.05)0.29240.96(0.87-1.07)0.95(0.85-1.07)0.80290.94(0.87-1.02)0.96(0.88-1.04)0.8573

Dietary kuitua per 10 g /vrk

Hedelmät per 50 g /vrk

kasvikset kohti 50 g/day

IL10

C-592ACC0.87(0.76-1.00)0.91(0.78-1.05)0.97(0.94-1.00)0.98(0.94-1.01)0.98(0.93-1.03)0.99(0.94-1.04)AC-AA0.79(0.64-0.96)0.79(0.64-0.98)0.16380.96(0.92-1.00)0.96(0.92-1.00)0.34430.96(0.89-1.04)0.97(0.89-1.04)0.5043rs3024505CC0.75(0.65-0.87)0.77(0.66-0.89)0.96(0.93-0.99)0.96(0.93-0.99)0.93(0.89-0.99)0.94(0.89-0.99)CT-TT1.03(0.85-1.25)1.06(0.87-1.30)0.00080.98(0.93-1.03)0.99(0.94-1.04)0.18911.04(0.98-1.11)1.06(0.99-1.13)0.0005

IL1B

C-3737TCC0.81(0.66-0.99)0.83(0.67-1.02)0.96(0.93-1.00)0.96(0.92-1.00)0.94(0.87-1.01)0.94(0.86-1.02)CT-TT0.85(0.73-0.98)0.88(0.75-1.02)0.56950.96(0.93-1.00)0.97(0.94-1.00)0.71660.98(0.94-1.03)1.00(0.95-1.05)0.0705G-1464CGG0.83(0.71-0.98)0.87(0.74-1.03)0.97(0.93-1.00)0.97(0.94-1.01)0.95(0.90-1.00)0.96(0.91-1.02)GC-CC0.84(0.71-0.99)0.85(0.72-1.01)0.81810.96(0.92-1.00)0.96(0.92-1.00)0.59551.00(0.93-1.06)1.00(0.94-1.07)0.2082T-31CTT0.82(0.69-0.97)0.86(0.72-1.03)0.97(0.93-1.01)0.98(0.94-1.01)0.96(0.91-1.02)0.97(0.92-1.03)TC-CC0.85(0.73-0.99)0.86(0.73-1.01)0.99040.96(0.92-0.99)0.96(0.93-1.00)0.47150.97(0.92-1.03)0.98(0.92-1.05)0.8110

PTGS2

A-1195GAA-AG0.85(0.76-0.96)0.88(0.78-1.00)0.96(0.94-0.99)0.97(0.94-0.99)0.97(0.93-1.01)0.98(0.94-1.03)GG0.49(0.23-1.07)0.47(0.21-1.05)0.02240.94(0.79-1.12)0.94(0.77-1.12)0.62460.92(0.77-1.11)0.91(0.77-1.09)0.3053G-765CGG0.76(0.67-0.87)0.79(0.68-0.91)0.95(0.92-0.98)0.95(0.92-0.98)0.96(0.92-1.01)0.98(0.93-1.03)GC-CC1.13(0.90-1.40)1.16(0.93-1.46)0.00031.02(0.96-1.07)1.02(0.97-1.07)0.00411.01(0.93-1.10)1.02(0.94-1.12)0.2457T8473CTT0.76(0.63-0.90)0.79(0.65-0.94)0.94(0.90-0.97)0.94(0.91-0.98)0.96(0.90-1.02)0.97(0.91-1.03)TC-CC0.92(0.79-1.07)0.94(0.80-1.10)0.06840.99(0.95-1.02)0.99(0.96-1.02)0.03330.99(0.93-1.05)1.00(0.94-1.06)0.3800Table 4. Vuorovaikutus ruokavaliotekijät ja tutkittu polymorfismien suhteessa peräsuolen syövän riskiä.

raakaa oikaistu sukupuolen ja iän

b oikaistu tupakointistatus, alkoholi, HRT tila (vain naisille), BMI, saanti punaista ja lihajalosteiden, ja ravintokuituja

c P p-arvo vuorovaikutus säädetyn riskin arvioi CSV Lataa CSV

PTGS2

G-765C variantti alleelin kantajia 8% suurempi riski CRC per 25 g punaista ja lihajalosteiden päivässä (95% CI: 1,00-1,15), kun taas homotsygoottisia villityyppisen harjoittajat olivat ilman riskiä lihaa saanti (P ​​

int = 0,006) (taulukko 4). myös

PTGS2

G-765C variantti alleelin kantajia oli suurentunut riski CRC mukaan lihan nauttiminen on tertile analyysissä verrattuna homotsygoottinen villityypin harjoittajat (P

int = 0,005) (taulukko S2).

Fish.

IL10

rs3024505 homotsygoottista villiä tyyppiä kantajia 10% pienempi riski CRC kohti 25 g kalaa päivässä kun taas variantti kantajia ei ollut riskien vähentämistä samanlaiset saannin (P

int = 0,007) .

Fibre, hedelmät, vihannekset, ja viljat.

IL10

rs3024505 homotsygoottista villiä tyyppiä kantajia 23 ja 6% pienempi riski CRC kohti 10 g kuitua ja 50 g vihanneksia päivässä kun taas variantti kantajia ei ollut riskien vähentämistä samanlaiset saannin (P

int = 0,0008, ja 0,0005, vastaavasti). Lisäksi

IL10

rs3024505 homotsygoottisia villityyppisen harjoittajat olivat alensi riski CRC kesken tutkimukseen osallistuneista, joilla on korkein kuidun saanti (IRR = 0,73, 95% CI: ,57-+0,94, P

int = 0,007) ja kasvikset (IRR = 0,72, 95% CI: +0,56-0,93, P

int = 0,001).

PTGS2

G-765C homotsygoottisia villityyppisen harjoittajat olivat 21% ja 5% pienempi riski CRC kohti 10 g kuitua ja 50 g hedelmää päivässä kun taas variantti kantajia ei ollut riskien vähentämistä samankaltaisilla saanti (P

int = 0,0003, ja 0,004, tässä järjestyksessä). Vuonna tertile analyysi,

PTGS2

G-765C homotsygoottisia villityyppisen harjoittajat olivat vähäinen CRC korkean kuidun saanti (IRR = 0,71, 95% CI: 0,55-0,90, p

int = 0,004) ja hedelmät (IRR = 0,73, 95% CI: 0,57-0,93, p

int = 0,006) .Ei vuorovaikutusta mitään genotyyppien ja viljan suhteessa riski CRC todettiin (taulukko 4). Vuonna tertile analyysit,

IL1B

G-3737C variantti alleelin kantajia olivat alensi riski CRC alimmassa tertile vihanneksia (IRR = 0,66, 95% CI: ,49-,89) taas riskiestimaattien korkeuksissa tertile oli samanlainen kahden alleelin (P

int = 0,03) (taulukko S2).

NSAID käyttöä.

tilastollisesti merkitsevä assosiaatio

IL1B

C-3737T ja käyttöä NSAID havaittiin (taulukko S3). Matala riski CRC löydettiin

IL1B

C-3737T variantti alleelin kantajia keskuudessa kuin tulehduskipulääkkeitä käyttävillä (IRR = 0,74, 95% CI: +0,60-+0,91), mutta ei joukossa tulehduskipulääkkeitä käyttävillä (IRR = 0,82, 95 % CI: 0,64-1,06) verrattuna homotsygoottinen villityypin harjoittajat (viite) (P

int = 0,04).

tupakointi.

tilastollisesti merkitsevä assosiaatio

PTGS2

A-1195G ja tupakointi havaittiin (taulukko S4). Joukossa tupakoivat, homotsygoottinen

PTGS2

A-1195G variantti alleelin kantajia olivat suurempi riski CRC (IRR = 2,33, 95% CI: 1,13-4,78, p

int = 0,046) verrattuna homotsygoottisia villityyppisen harjoittajille joka ei ollut koskaan tupakoinut (viiteryhmä).

Keskustelu

Tässä kandidaattigeeni tutkimuksessa kartoitettiin geenien ja ympäristön vuorovaikutus suhteessa riskin CRC tanskalaisen tulevaisuuteen kohortti. Olemme havainneet, että toiminnallinen

IL1B

ja

PTGS2

polymorfismien liittyi riski CRC (taulukko 2 ja 3, ja taulukko S1). Lisäksi löysimme vuorovaikutukset ruokavalion ja elintapojen tekijöitä ja geenien mukana tulehduksellinen polku (taulukko 3 ja taulukko S2, S3 ja S4). Täten löysimme vuorovaikutukset saanti lihan ja

IL10

ja

PTGS2

, kalaa ja

IL10

, kuitu ja

IL10

ja

PTGS2

, hedelmät ja

PTGS2

, vihannekset ja

IL10

,

PTGS2

, ja

IL1B

, NSAID käyttö ja

IL1B

, ja lopuksi välillä tupakointi ja

PTGS2

polymorfismit.

Yhdistykset välillä polymorfismien ja CRC

Nyt laajentaa aikaisempiin tutkimuksiin

IL10

,

IL1B

ja

PTGS2

polymorfismit suhteessa ruokavalion ja peräsuolen syövän syntymistä tutkimuksen ryhmä kolmesataaseitsemänkymmentäkahdeksan CRC tapauksissa ja 775 osallistujat satunnaisesti valittuun vertailuryhmän [3,17,18] tutkimukset suurempaan kohortin yli kaksinkertainen määrä tapauksia ja jäsenten vertailuryhmän ja sisältää enemmän ruokavaliotekijät. Toisin kuin edellisessä havaintojen [3,18], tutkittujen toiminnallinen polymorfismien

IL1B

ja

PTGS2

liittyi riski CRC esillä suurempi tutkimusryhmä luultavasti heijastaa lisääntynyt tilastollinen voima . Me toistettu aikaisempia havaintoja, että tutkittu IL10 polymorfismit eivät liittyneet riskiä CRC

per

katso 17.

Tässä tutkimuksessa,

IL1B

CCC (C- 3737T, G-1464C, T-31C) haplotyyppi liittyy suurentunut CRC. Tämä haplotyypin antaa korkeita transkription tasoja tutkimuksissa promoottorin avulla ohimenevä transfektioita [39]. Sitä vastoin TGT haplotyyppi liittyy alhainen CRC riski. Tämä haplotyypin johtaa alhaisiin

IL1B

transkription ja käsittää variantin alleelin C-3737T.

IL1B

C-3737T polymorfismi poistetaan sitoutumiskohta anti-inflammatorinen NF-KB: n alayksikön p50 [39]. Siten tuloksemme, olipa kyse SNP analyysien ja haplotyyppi analyysit johdonmukaisesti osoittavat, että geneettisesti määräytyvää korkeat IL1B arvot liittyvät lisääntynyt riski CRC ja geneettisesti alhainen IL1B tasolle johtaa alentaa riskiä CRC. Lisäksi tuloksemme voi ehdottaa osallistumista tulehdusta p50-alayksikön NF-KB: n. Löysimme tilastollisesti merkittävää vuorovaikutusta tutkittiin

IL1B

polymorfismit ja jokin tutkittu ruokavalion muuttujia. Kuitenkin tertile analyysiin vihannesten nauttiminen (taulukko S2) välinen assosiaatio

IL1B

polymorfismit ja riski CRC oli voimakkainta alhaisin tertile. Siten kantajia variantin alleelin

IL1B

G-1464C ja T-31C oli klo 1.40 (95% CI: 1,05-1,86) ja 1,47 (95% CI: 1,11-1,95) kertainen riski CRC vastaavasti taas kantajia variantin alleelin C-3737T olivat vähäisempi riski CRC (IRR = 0,66, 95% CI: ,49-0,89). Tämä saattaa viitata, että yhdistyksen välillä IL1B polymorfismien ja riski CRC voidaan havaita vain populaatioissa suhteellisen alhainen vihannesten vähäinen kuten Tanskan väestöstä [40].

PTGS2

A-1195G variantti alleeli johtaa alhainen transkriptiotasoja COX-2 [41], kun taas

PTGS2

T8473C antaa korkean mRNA [42]. Vuonna tanskalaiset myös tässä tutkimuksessa ryhmä, variantti alleeli G-765C lähes yksinomaan yhteistyötä erottelee kanssa variantti alleelin T8473C (taulukko S1). Tämä haplotyypin on osoitettu liittyvän erittäin kohonnut COX-2-aktiivisuus [43]. Esillä olevassa tutkimuksessa

PTGS2

GGT (A-1195G, G-765C, T8473C) haplotyyppi liittyy suurentunut CRC (P = 0,024).

PTGS2

A-1195G homotsygoottinen variantti genotyyppi marginaalisesti liittyy suurentunut CRC (P = 0,07) ja

PTGS2

T8473C variantti harjoittajien geneettisesti määritetty korkea COX-2-aktiivisuutta olivat alennettu riski CRC (P = 0,02). Mukaisesti tässä tutkimuksessa, geneettisesti alhaisen COX-2-aktiivisuutta havaittiin altistavan tulehduksellinen suolistosairaus, riskitekijä CRC [44].

Gene-ympäristön analyysit

saanti liha Tanskan väestön on korkeimpia saanti maailmanlaajuisesti ja olemme aikaisemmin tunnistettu vuorovaikutukset liha- ja geenien [3,5]. Löysimme vuorovaikutusta saanti lihan ja

PTGS2

G-765C. Siten joukossa variantti alleelin kantajia, päivittäinen saanti lihaa liittyi 8% suurempi riski CRC pr 25g lihaa, kun taas homotsygoottinen villityyppisen alleelin kantajia eivät olleet kohonnut (P

int = 0,006). Tulos on sopusoinnussa toteamukseen tilastollisesti merkitsevästi yhteydessä

PTGS2

G-765C variantti genotyyppien ja CRC keskuudessa potilailla, joilla on korkea n-6 PUFA saannin prospektiivisessa, väestöpohjainen kohortin 310 Singapore Chinese tapauksissa [45]. N-6 PUFA on lihassa. Olemme myös löytäneet vuorovaikutusta lihan saannin ja

IL10

rs3024505. Samanlainen vuorovaikutus havaittiin kalan saanti. On kuitenkin vaikea tulkita toiminnalliset vaikutukset kuin

IL10

rs3024505 on merkki SNP jolla ei ole tunnettua toimintoa. Ei ole vuorovaikutusta toiminnallisen promoottorin polymorfismi C-592A voi ehdottaa, että havaittu vuorovaikutus voi liittyä muita geenejä kuin

IL10

, mutta toisaalta,

IL10

rs3024505 sijaitsee hyvin kaukana muista geeneistä [46]. Yhteenvetona vuorovaikutukset lihan saannin toisaalta ja geneettinen vaihtelu

PTGS2

ja

IL10

toisaalta, viittaavat siihen, että tulehdus on rooli lihaan liittyviä syövän synnyn. Tämän tueksi, olemme myös löytäneet vuorovaikutusta toiminnallisen promoottorin polymorfismi

NFKB1

-94ins /del ja lihan saannin suhteen CRC [5].

Havaitsimme vahvan vuorovaikutuksen markkeri

IL10

rs3024505 ja kuidun saanti ja vihanneksia. Molemmissa tapauksissa homotsygoottinen villityyppisen alleelin kantajia hyötynyt korkea saanti, kun taas variantti alleelin kantajia ei ollut riskin pieneneminen syö fiber tai vihanneksia suhteessa CRC riskiä. Koska variantti alleeli harjoittajien tertile alhaisimman kuidun saanti oli klo marginaalisesti alennettiin riski CRC (IRR: 0,73, 95% CI: ,54-+1,01) tulokset viittaavat siihen, että villityypin alleelin kantajia kokea riskin pienenemistä kuidun saannin muunnos alleelin kantajia on jo. Tulokset tukevat ja laajentaa aiemmin löytää vuorovaikutuksen kuitujen ja IL10 on subcohort esillä tutkimuskohortissa [17]. Samoin havaitsimme vuorovaikutukset ravintokuitua, ruokavalion viljat ja hedelmät ja toisaalta geneettinen vaihtelu

PTGS2

toisella. Vuorovaikutuksesta ovat varsin yhdenmukaisia ​​ja viittaavat siihen, että potilailla, joilla on geneettisesti alhainen PTGS2 aktiivisuus hyötyvät eniten korkea saanti kuituja, hedelmiä ja muroja. Lisäksi tertile analyysit osoittivat, että ne, joilla on geneettisesti määritetty alin COX-2-aktiivisuutta, nimittäin homotsygoottisia kantajia variantin alleelin PTGS2 A-1195G, olivat suuri riski CRC ryhmässä, jolla on pienin saanti kuitujen (IRR = 3,08 ( 95% CI: 1,51-6,28) ja hedelmät (IRR = 2,11, 95% CI: 1,03-4,33), kun taas ne, joilla on geneettisesti määritetty korkean COX-2-aktiivisuutta, kantajia variantin alleelin PTGS2 G-765C, olivat alhainen CRC riski jopa tertile alhaisimman kuidun saanti (IRR = 0,69, 95% CI: 0,50-0,96). Siten COX-2 näyttää läheisesti osallisena biologisessa mekanismia taustalla suojaava vaikutus kuitujen suhteen CRC.

Löysimme vuorovaikutusta NSAID käytön ja

IL1B

C-3737T suhteessa kehittämiseen CRC viittaa siihen, että NSAID nauttiminen vähentää CRC joukossa, joilla on suuri riski CRC vuoksi geneettisiä korkea IL1B tasolla. Emme löytäneet tilastollisesti merkitsevä vuorovaikutusta NSAID ja COX-2 nähden CRC. ei tilastollisesti merkittävä suuntaus suojaa NSAID käytön saaneiden geneettisesti alhaisen COX-2-aktiivisuuden havaittiin.