Krooninen sairaus

tiivistelmä

Tasot entsyymejä, jotka määrittävät testosteroni katabolian kuten CYP3A4 on liittynyt eturauhassyöpään ( PCA) riski. Vaikka tutkimukset ovat koskeneet

CYP3A4 * 1B

alleeli, geenin polymorfismi, joka muuttaa CYP3A4 ilmentymistaso, PCA riski, muut ovat epäonnistuneet, mikä viittaa siihen, että geneettisiä variantteja voi olla mukana. Expression of CYP3A4 johtuu pitkälti aktivoitumisesta pregnaani X-reseptorin (PXR). Erityisesti rs2472677 ja rs7643645

PXR

polymorfismien muuttavat CYP3A4 ekspressiotasoja. Sen arvioimiseksi,

PXR-HNF3β Twitter /T (rs2472677),

PXR-HNF4 /G

(rs7643645), ja

CYP3A4 * 1B

(rs2740574) polymorfismit liittyvät Eturauhassyövän tapaus kontrolli-tutkimus tehtiin. Useiden testaus osoitti, että

PXR-HNF4 /G

polymorfismi liittyi korkeampi eturauhasen antigeenin (PSA) potilailla PCA (OR = 3,99, p = 0,03). Tämä yhdistys oli voimakkaampi potilailla diagnosoitu iässä 65-vuotiaat (OR = 10,8, p = 0,006). Vaikka

CYP3A4 * 1B /* 1B

genotyyppi yliedustettuna PCa potilaille ei havaittu eroja taajuutta tämän ja

PXR-HNF3β Twitter /T-alleelien välillä valvontaa ja tapauksia. Ei myöskään ollut yhteyttä välillä havaittiin näiden polymorfismien ja PSA, Gleason asteen tai kasvaimen imusolmuke etäpesäke.

Citation: Reyes-Hernández OD, Vega L, Jiménez-Ríos MA, Martínez-Cervera PF, Lugo- García JA, Hernández-Cadena L, et al. (2014) PXR rs7643645 polymorfismi liittyy riski Korkeampi Prostate-antigeenin tasot eturauhassyöpäpotilailla. PLoS ONE 9 (6): e99974. doi: 10,1371 /journal.pone.0099974

Editor: Daotai Nie, Southern Illinois University School of Medicine, Yhdysvallat

vastaanotettu: 8. tammikuuta 2014; Hyväksytty: 20 toukokuu 2014; Julkaistu: 12 kesäkuu 2014

Copyright: © 2014 Reyes-Hernandez et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Rahoitus: Tämä työ tukivat CONACyT (www.conacyt.gob.mx) lupanumeroon 13756. rahoittajat ei ollut roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen.

Kilpailevat edut: kirjoittajat ovat ilmoittaneet, ettei kilpailevia etuja olemassa.

Johdanto

Eturauhassyöpä (PCA) on toiseksi yleisin syöpä maailmassa miehillä ja yksi yleisimmistä kuolinsyistä miesten (IARC , 2008). Etiologia Taudin liittyy useita tekijöitä, kuten kansallisuus, ikä, suvussa, ja geneettiset ja ympäristötekijät [1], [2]. On todettu, että steroidi hormonitasot, erityisesti androgeenit, vaikuttaa riskiin sairastua PCa [3], [4]. Testosteroni ja pääasiassa sen metaboliitin dihydrotestosteronin vuorovaikutuksessa androgeenireseptorin, joka johtaa geenien mukana kasvua eturauhasen ja leviämisen eturauhasen syöpäsolujen [5]. Useita sytokromi P450 -entsyymien (CYP) osallistuvat synteesiä ja hajoamista hormonien, kuten testosteronin [6]. Hyötyosuus dihydrotestosteroni pienennetään CYP3A4, joka välittää 2

β

-, 6β-, ja 15β- hydroksylaatio testosteronin maksassa ja eturauhasen [7] – [9]. Siksi on oletettu, että alhaiset ja /tai vähentynyt CYP3A4 aktiivisuutta saattaisi johtaa pienempi kapasiteetti inaktivoida testosteroni suosimalla sen muuntaminen dihydrotestosteroniksi lisää riskiä sairastua PCa. Itse asiassa, vähentynyt ilmentyminen CYP3A4 on havaittu eturauhaskudoksista PCA potilaista verrattuna 93% hyvänlaatuisen epiteelin, ja vain 75% eturauhasen kasvaimia ilmaistaan ​​CYP3A4 [10].

välinen vaihtelu on CYP3A4 jopa tasoja 60-kertainen on raportoitu [11], [12], ja on esitetty, että suurin osa vaihtelu selittyy geneettiset tekijät [13].

CYP3A4

geeni on erittäin polymorfinen, ja tähän mennessä 43 eri

CYP3A4

polymorfismien on raportoitu (https://www.cypalleles.ki.se/), joista

CYP3A4 * 1B

on yksi yleisimmistä.

CYP3A4 * 1B

on yhden nukleotidin polymorfismi (SNP) (rs2740574), joka otetaan käyttöön A-G substituutio asemassa -290, joka sijaitsee nifenipine erityinen vaste tekijä promoottorin

CYP3A4

geeni. Vaikka jotkut tutkimukset ovat assosiaatioita

CYP3A4 * 1B

alleeli suurempi kliinisen laadun Eturauhassyövän [14], [15], muut eivät ole noudattaneet yhdistyksen välillä läsnäolo

CYP3A4 * 1B

polymorfismi ja eturauhassyövän alttiuden [16], [17]. Kiistelty koskevat tiedot yhdistyksen

CYP3A4 * 1B

ja CYP3A4: n toimintaa on myös raportoitu [18], [19], mikä viittaa siihen, että muita geneettisiä variantteja voi olla mukana, kuten transkriptiotekijät, jotka välittävät CYP3A4 ilmaisua.

pregnan-X-reseptori (PXR, NR1I2) kuuluu steroidi- ytimen reseptorin perheen ligandin transkriptiotekijöitä. Aktivoitu-PXR muodostaa heterodimeerin 9-cis-retinoiinihappo-X-reseptori (RXR) ja sitoutuu tumareseptorin vaste-elementin 5′-reunustavan alueen sen kohdegeenien. Induktio CYP3A4 johtuu pitkälti aktivoitumisesta PXR [20]. Siksi geneettistä vaihtelua on

PXR

jotka muuttavat PXR proteiini tasoilla tai sen transaktivaation potentiaali voi olla merkittävä vaikutus CYP3A4 ilme. Useat

PXR

polymorfismien on kuvattu tähän mennessä, mutta vain harvat vaikuttavat CYP3A4-toiminto. Niistä löysimme rs2472677 ja rs7643645. Rs7643645 SNP sijaitsee HNF4 sitoutumiskohtaa promoottori

PXR

geeni ja on liittynyt vähentynyt PXR ja CYP3A4 mRNA-tasot sekä CYP3A4 aktiivisuutta. Rs2472677 variantti sijaitsee HNF3β sitoutumiskohtaa saman promoottorin ja johtaa lisääntyneeseen PXR mRNA-tasot sekä pohjapinta CYP3A4 toimintaa [21]. Käytännön syistä esillä olevassa tutkimuksessa rs7643645 varianttia kutsutaan

PXR-HNF4

/G tai

PXR-HNF4 /WT

ja rs2472677 varianttia kutsutaan

PXR-HNF3β Twitter /T tai

PXR-HNF3β Twitter /WT.

toistaiseksi ei ole raportoitu kirjallisuudessa tutkia mahdollista yhteyttä välillä

PXR

polymorfismit ja PCa . Siksi teimme tapauskontrollitutkimuksessa tutkia

CYP3A4 * 1B

,

PXR-HNF4 /G

, ja

PXR-HNF3β Twitter /T-alleelin variantteja liittyy joiden riski sairastua PCA Mexican men.

Materiaalit ja menetelmät

Tutkimuskanta

Tässä tutkimuksessa käytettiin sairaalassa perustuva tapaus-verrokki muotoilu. Tapaus ryhmä koottiin National Institute of Cancer ja mukana 99 potilasta, joilla on histologisesti diagnosoitu PCa. Kliiniset ominaisuudet, kuten Gleason grade, eturauhasen antigeenin (PSA) tasot aikaan diagnoosi, eturauhasen (DRE, mukaan American Urologisessa Association suosituksia), kasvaimen imusolmuke etäpesäke (TNM) [22], ja ikä aikaan diagnoosi saatiin potilastietoja. Luokat kliinisiä piirteitä määriteltiin seuraavasti: PSA kahteen ryhmään, (leikkaus kohta, 10 ng /ml); Gleason luokan kahteen ryhmään (leikattu kohta, 7); ja TNM kaksi ryhmää (TNM≤2 ja TNM≥3) [15]. Vertailuryhmä koostui 144 potilailla, joilla ei ollut mitään syöpää, kuten eturauhassyöpää, joiden PSA 4,0 ng /ml, normaali DRE, ja koottiin Juárezin Hospital. Kaikki koehenkilöt eivät liittyneet miehiä (self-raportointi) välillä 60 ja 76-vuotiaita. National Institute of Cancer ja Juárezin Hospital eettisten toimikuntien hyväksyi tämän tutkimuksen ja kirjallinen suostumus saatiin kaikissa aineissa. Täydellinen kliininen ja geneettinen per-potilastietoja löytyy tukeva tieto (Taulukko S1 ja S2).

DNA: n eristämiseksi

Perimän DNA eristettiin 5 ml kokoverta käyttäen natrium perkloraattia /kloroformiuutolla menetelmällä. Lyhyesti, DNA valmistettiin yhdistämällä kunkin verinäytteen 35 ml: lla lyysipuskuria [320 mM sakkaroosi, 5 mM MgCl

2, 1% (v /v) Triton X-100, 10 mM Tris-HCl, pH 8] . Ydin- pelletti otettiin talteen sentrifugoimalla 2000 x g 10 minuutin ajan ja sitten suspendoitiin uudelleen 2 ml: aan liuosta B [150 mM NaCl, 60 mM EDTA, 1% (w /v) natriumdodekyylisulfaattia, 400 mM Tris-HCl, pH 8]. Suspensiota sekoitettiin 0,5 ml: lla 5 M natriumperkloraattia ja sitten inkuboitiin 65 ° C: ssa 30 minuutin ajan. Inkubaation jälkeen 2 ml: ssa kloroformia lisättiin, ja seosta sentrifugoitiin 1400 x g 10 minuuttia. Vesipitoinen DNA sisältävä ylempi faasi saostettiin lisäämällä 2 tilavuutta 100% etanolia ja pestiin 70% etanolilla. DNA suspendoitiin sitten uudelleen 200 ui: aan 10 mM Tris-HCI, 1 mM EDTA, pH 7,4, ja kvantitoitiin mittaamalla absorbanssi aallonpituudella 260 nm.

Genotyypin

genotyypin

CYP3A4 * 1B

,

PXR-HNF3β

, ja

PXR-HNF4

suoritettiin reaaliaikaisella PCR: llä käyttäen StepOne Real-Time PCR System TaqMan Universal PCR Master Mix (Applied Biosystems, USA). PCR suoritettiin käyttäen 5 ui TaqMan Universal PCR Master Mix, 0,25 ui aluke-koetin mix (joka sisältää 36 uM kutakin aluketta ja 8 uM väriaine-leimattu koetin), ja 20 ug DNA: ta templaattina. Lopullinen reaktio tilavuus saatettiin 10 ui H

2O. Neljäkymmentä PCR-sykliä seuraavia parametreja käytettiin: alustava denaturalization 95 ° C: ssa 10 min, 15 s 92 ° C: ssa, ja sitten 60 ° C: ssa 1 min. Jokaisen vahvistus alleelinen syrjinnän tehtiin määrittämiseksi genotyyppi kunkin aihe. Alukkeet ja koettimet käytetyt sekvenssit

CYP3A4

olivat seuraavat: 5′-TGGAATGAGGACAGCCATAGAGA-3 ’(eteenpäin), 5′-AGTGGAGCCATTGGCATAAAATCT-3’ (taaksepäin),

* 1A

koetin ( VIC): AAGGGCAAGAGAGAG, ja

* 1B

koetin (FAM): AAGGGCAGGAGAGAG. Sillä

PXR-HNF3β

: 5’GCACAAACATTTTCAATTTCAATGAAGTTCA-3 ’(eteenpäin), 5′- CATTCGGAAGACTTATTCTATTCCTGTCT-3’ (reverse),

PXR-HNF3β /WT

anturi (VIC): CCATATTTTTTCTGATTAAA ja

PXR-HNF3β /T

koetin (FAM): CCATATTTTTTTTGATTAAA. Sillä

PXR-HNF4

: 5′-CACCATGCTTAGCTACAGCTCTATT-3 ’(eteenpäin), 5′- GGCAAGATCACAACATGGGAAGA-3’ (reverse),

PXR-HNF4 /WT

anturi (VIC): AAAATGGCCTGTGGTCC ja

PXR-HNF4 /G

koetin (FAM): TGGCCCGTGGTCC.

tilastollinen

tilastollinen analyysi suoritettiin käyttäen STATA tilastopaketilla (versio 10.1, STATA Corp. , College Station, TX). T-testi,

X

2

testi tai Fisherin testiä käytettiin sen arvioimiseksi, onko jakautuminen genotyypin taajuuksilla

CYP3A4 * 1B

,

PXR-HNF4

ja

PXR-HNF3β

monipuolinen joukossa tapauksia ja valvontaa. Jotta vertailu kliinisiä piirteitä, kun kyseessä ryhmässä, syrjäisimpien alueiden laskettiin arvio suhteellisen riskin ja 95% luottamusväli (CI) laskettiin käyttäen kahden muuttujan logistista mallia. Arvoa p 0,03 katsottiin tilastollisesti merkitsevä toistuvassa testaus säädön avulla Bonferroni korjausta.

X

2

testiä käytettiin myös arvioida poikkeamat Alleelifrekvenssien peräisin Hardy-Weinberg tasapaino. Vuorovaikutus alleelit analysoitiin käyttämällä ohjelmistoa Plink V 1,07. Numero (n) tapauksessa populaation kunkin yhteyksiä kliinisiin ominaisuuksiin on merkitty taulukoissa.

herkkyys ja merkittäviä malleja arvioitiin [23]. Sulku 50% luokitusta varten tapahtuman ja toimivan vastaanottimen (ROC käyrä) käytettiin. Kaikki laskelmat suoritettiin käyttäen STATA jälkeistä logistinen malli arviointi.

Tulokset

Clinical ominaisuuksia tutkittiin aiheista saatiin potilastiedot ja on esitetty taulukossa 1. Mitään eroja ei havaittu siviilisääty tai ikä näiden kahden ryhmän välillä. Kuten odotettua, eturauhassyövän potilaista merkitsevästi korkeampi PSA kuin kontrolliryhmässä (167 vs. 1,73 ng /ml, vastaavasti) sekä korkeammat pisteet DRE tasolle III.

Analyysi välillä tapaus ja kontrolliryhmää

genotyyppi taajuudet

CYP3A4

ja

PXR

välillä eturauhassyövän potilaiden ja verrokkien on esitetty taulukossa 2. alleelit

PXR

oli Hardy-Weinberg tasapaino (HWE), mutta

CYP3A4 * 1B

vasta HWE kontrolliryhmässä (tuloksia ei ole esitetty).

CYP3A4 * 1B /* 1B

genotyyppi oli läsnä vain eturauhassyöpäpotilailla. Eroja ei havaittu

CYP3A4 * 1A /* 1B

tai

CYP3A4 * 1A /* 1A

genotyyppien välillä molemmissa ryhmissä. Lisäksi kun

PXR

polymorfismien vertailtiin tapauksessa ja kontrolliryhmää, ei eroja genotyyppi taajuudet joko

PXR-HNF3β

tai

PXR-HNF4

alleelit havaittiin.

määritetään sitten jakautumista yhdistetyn

CYP3A4

ja

PXR

alleeliset variantit. Yksilöiden yhdistetyt genotyypit

CYP3A4 * 1B /* 1B

ja

PXR-HNF4G /G

tai

CYP3A4 * 1B /* 1B

ja

PXR-HNF3β

WT /WT, oli läsnä vain siinä tapauksessa ryhmään. Muiden yhdistelmien Eroja ei havaittu ohjaus ja asia ryhmissä (taulukko 3).

Analysis joukossa tapauksia

ositus

CYP3A4

ja

PXR

genotyyppiä ja PSA, Gleason laatu, ja TNM pisteet keskuudessa eturauhassyöpäpotilaisiin on esitetty kuvassa 1 ja taulukossa S3. Ei ollut eroja

CYP3A4

genotyyppi vertaamalla PSA tai Gleason laatu. Kaksikymmentä viisi prosenttia eturauhassyövän potilailla, joilla on TNM≥3 olivat heterotsygoottinen

CYP3A4

variantti ja oli OR 3,16 verrattuna

* 1A /* 1A

genotyypin, mutta tämä ero ei ollut tilastollisesti merkitsevä (p = 0,10) (taulukko S3). Sillä

PXR-HNF4

genotyyppi, yhdistys

PXR-HNF4 Twitter /G variantin, joilla on korkeampi PSA-tasot havaittiin tapauksessa ryhmässä (kuviot 1 ja 2). Yksilöiden PSA 10 ng /ml olivat

WT /G

(49,2%) ja

G /G

(34.92%) ja syrjäisimpien alueiden 2,46 (p = 0,10) ja 3,99 (p = 0,03), tässä järjestyksessä. Toisaalta kuusikymmentä kaksi prosenttia tapauksista, joissa on TNM≥3 oli heterotsygoottinen

PXR-HNF4

alleelin kanssa OR 2,96, mutta tämä tulos ei ollut tilastollisesti merkitsevä. Ei yhdistysten havaittiin

PXR-HNF4

genotyypit kanssa Gleason arvosana. PSA, Gleason laatu, ja TNM arvosanoilla eivät liittyneet

PXR-HNF3β

genotyypin keskuudessa PCa potilailla. Sen määrittämiseksi valtaa nykyisen tutkimuksen

PXR-HNF4

polymorfismi tehon analyysi tehtiin, ja 1-β-arvo 84 saatiin (kuva 3).

Case ryhmä luokiteltiin seuraavasti: PSA kahteen ryhmään, (leikkaus kohta, 10 ng /ml); Gleason luokan kahteen ryhmään (leikattu kohta, 7); ja TNM kaksi ryhmää (TNM≤2 ja TNM≥3). Syrjäisimmät alueet laskettiin arvio suhteellisen riskin ja 95% luottamusväli (CI) laskettiin käyttäen kahden muuttujan logistista mallia. PSA, eturauhasen antigeeni. TNM, kasvain imusolmukkeiden etäpesäke. * P = 0,03.

Yksilöt tapauksessa ryhmästä genotyypattiin varten

PXR-HNF4 Twitter /G variantin ja jaettu ryhmiin niiden genotyyppi: 20 henkilöä vastasi homotsygoottinen

PXR-HNF4-WT /WT

, 45 vastasi heterotsygoottista

PXR-HNF4-WT /G

, ja 28 vastasi

PXR-HNF4-G /G

. Aineisto analysoitiin käyttämällä Mann Whitneyn U-testi. Vaakasuora viiva osoittaa mediaani.

WT /WT vs WT /G

, p = 0,05;

WT /WT vs G /G

, p = 0,02.

Lisäksi katsottiin pseudo R2, logistinen malli (R 2 = 0,0432). Näytteen koko 93 henkilöä teho laskettu oli 0,84.

tiiviimpi assosiaatio

CYP3A4

genotyypin ja Gleason ja TNM laadut potilailla diagnosoitu iässä 65 vuotta vanhempi on raportoitu aiemmin [15]. Siksi tutkimme yhdistys

CYP3A4

ja

PXR-HNF4

genotyypit kanssa kliinisiä tekijöitä yksilöiden kesken diagnosoitu iässä 65-vuotiaat. Jotta verrata tuloksia kuin aiemmin raportoitu, määräävä mallia käytettiin (eli WT vs. heterotsygoottinen ja homotsygoottinen variantti).

Ei yhdistyksen välillä

CYP3A4

genotyypit ja PSA tai Gleason arvosana havaittiin. Kuitenkin miehet

* 1B

alleelin todettiin olevan suurentunut riski saada korkeamman TNM pisteet (OR = 2,2), mutta tilastollinen analyysi osoitti, että tämä yhdistys ei ollut merkittävä (taulukko 4). Taulukko 5 esittää syrjäisimpien vertaamalla

PXR-HNF4

–

WT

osoitteeseen

PXR-HNF4 WT /G

ja

PXR-HNF4 -G /G

vuonna yhdistelmä (hallitseva malli). Tulokset osoittavat, että miesten kanssa G variantin todettiin olevan suurentunut riski saada korkeampi PSA tasolla (OR = 10,8; p = 0,006). Herkkyys ja spesifisyys analyysi osoittaa, että 84% ihmisistä yli 65 vuotta vanha WT /G tai G /G genotyyppi on suuri riski esittää korkeampaa PSA.

PSA, eturauhasen erityinen antigeeni. TNM, kasvain imusolmukkeiden etäpesäke.

aComparing joilla

WT verrattuna

joilla

G /G

ja

WT

/

G

genotyyppien (hallitseva malli).

* Logistic malli.

n, No aiheista.

Ei yhdistysten jossa Gleason asteen ja TNM pisteet tunnistettiin. Yhdessä nämä tulokset osoittavat selvästi, että PXR-

HNF4 /G

polymorfismien lisäävät riskiä ottaa korkeampi PSA-tasot syövän eturauhasen potilailla.

Keskustelu

etiologia eturauhasen syöpä on edelleen epäselvä ja liittyy useita tekijöitä, kuten geneettisiä tekijöitä. Näin ollen, tunnistaminen geneettisiä riskitekijöitä eturauhassyövän alttiuden on tärkeää. Useat tutkimukset ovat keskittyneet

CYP3A4

geenipolymorfismien koska tämä entsyymi osallistuu testosteronin aineenvaihduntaan. Esillä tapauskontrollitutkimuksessa, me tutkimme,

CYP3A4 * 1B

variantti liittyy useita klinikan ominaisuuksiin eturauhassyöpää.

CYP3A4 * 1B

muunnos ei ollut HWE siinä tapauksessa ryhmässä todennäköisesti johtuu liikaa Homotsygoottisen

CYP3A4 * 1B

genotyypin esitetään tässä ryhmässä. Poikkeama HWE ei pitäisi olla odottamattomia, varsinkin kun alleeli sairaus, joka on kyseessä tässä tutkimuksessa. Itse asiassa, samankaltainen tutkimukset osoittavat tiedot, jotka eivät täytä Hardy-Weinberg väestön lakeja [14], [15], [24]. Vaikka

CYP3A4 * 1B /* 1B

genotyyppi on yliedustettuna eturauhassyövän potilailla ei havaittu eroja taajuutta tämän alleelin välillä valvontaa ja tapauksissa (taulukko S4). Myöskään yhdistys Tämän polymorfismi PSA, Gleason luokalla tai TNM havaittu. Toisaalta, on raportoitu, että esiintyvyys Eturauhassyövän on suurempi, joilla on hyvänlaatuinen eturauhasen liikakasvu, jolla on

CYP3A4 * 1B

alleelin verrattuna niitä, joilla on

CYP3A4 * 1A

alleelin [25]. Edellä esitetyn olisi mielenkiintoista arvioida, onko tämä yhdistys on läsnä myös Meksikon väestöstä. Toinen tärkeä näkökohta on mahdollinen kliininen vaikutus

CYP3A4 * 1B

variantti yksilön vaste hormonihoidon.

Aiemmassa tutkimuksessa on raportoitu voimakkaampaa assosiaatio

CYP3A4 * 1B

genotyyppi ja Gleason laatu ja TNM pisteet potilailla diagnosoitu iässä 65-vuotiaat [14], [15]. Esillä potilaiden väestö, hallitseva malli analyysi osoitti, että yksilöt diagnosoitu iässä 65-vuotiaat ja

CYP3A4 * 1B

alleeli oli suurempi riski TNM≥3 (OR = 2,2). Kasvu oli kuitenkin ollut tilastollisesti merkitsevä. Lisäksi tässä tutkimuksessa ei löytänyt yhdistyksen välillä

CYP3A4 * 1B

polymorfismien ja klinikan ominaisuuksiin eturauhassyöpää. Myös muissa tutkimuksissa on kyennyt osoittamaan yhdistyksen välillä eturauhassyövän ja tämä alleelivariantista [17]. Toiminnallinen merkitys

CYP3A4 * 1B

polymorfismi on tutkittu käyttäen

in vitro

ja

in vivo

lähestymistapoja. Transaktivaation tutkimukset osoittavat, että -290A /G muunnos johtaa lisääntymiseen reportterigeeniaktiivisuutta, mikä viittaa siihen, että

CYP3A4 * 1B

polymorfismi ei todennäköisesti vähentää kapasiteettia inaktivoimiseksi testosteronin ja siksi lisäävät riskiä PCA kehittämiseen [ ,,,0],26] [27]. Kiistanalaisemmaksi tulokset koskien

in vivo

ole raportoitu. Wandel ja yhteistyökumppanit [19] osoitti vaatimaton ero CYP3A4 aktiivisuuden välillä Afrikkalainen amerikkalaiset ja Euroopan amerikkalaiset liittyy

CYP3A4 * 1B

taajuus. Kuitenkin Lamba ja yhteistyökumppanit [28] ei löytänyt yhdistyksen välinen polymorfismin ja CYP3A4 fenotyypin. Ball [29] raportoitu samanlaisia ​​tuloksia. Puute korrelaatio voi selittyä muilla geneettisten polymorfismien mukana aineenvaihduntaan, kuten esitettiin

CYP3A5

geeni. Lisäksi, sekvenssi vaihtelu transkriptiotekijöiden, että ilmentymisen moduloimiseksi CYP3A4: n ja muiden hormonien metaboloivia entsyymejä tulisi myös harkita. Erityisesti PXR voi olla tärkeä rooli, koska useat kuljettajat ja metaboloivia entsyymejä, kuten CYP3A4, ovat sen transkription säätelyyn. Esillä olevassa tutkimuksessa, ei

PXR-HNF4 /G

eikä

PXR-HNF3β Twitter /T-alleelien olivat yliedustettuina tapauksessa ryhmässä. Kuitenkin selkeä assosiaatio

PXR-HNF4 /G

alleeli PSA-pitoisuudet havaittiin. Huomasimme, että heterotsygoottinen ja homotsygoottinen eturauhassyövän potilailla oli suurempi riski esitellä korkeampi PSA (OR = 2,46 ja OR = 3,99, vastaavasti). Kun analyysi on sovellettu potilaiden diagnosoitu iässä 65-vuotiaat, hallitseva malli analyysi osoitti, että yksilöiden tämä alleeli esitteli vieläkin suurempi riski saada korkea PSA-tasot ≥10 (OR = 10,8).

PXR-HNF4

(69789A G) polymorfismi muuttaa HNF4 sitoutumiskohta sijaitsee

PXR

geenin promoottori, mikä vähentää PXR ja CYP3A4 mRNA-tasot sekä lasku CYP3A4 perusaktiivisuutta [30]. Toisaalta, on osoitettu, että eturauhasen kudosta eturauhassyöpäpotilaalla näihin alhaisempi PXR ja CYP3A4-proteiinien verrattuna hyvänlaatuiseen eturauhasen kudosta kontrolliryhmän [31] [10]. Tämä todennäköisesti suosii testosteronin ja dihydrotestosteroni (DHT) riski kasvaa kehittää PCa sekä eturauhassyövän markkereita, kuten PSA. PSA on jäsen kallikreiinin geeniperheen. Useat tiedot osoittavat, että PSA on alle androgeeni sääntelyä. Induktio PSA-mRNA ohjaa mibolerone ja DHT ja estää antiandrogeenit, mikä viittaa siihen, että tämä vaikutus on androgeenireseptoria-riippuvainen [32] [33] [34]. Kun PSA: ta eritetään se hajoaa solunulkoisten proteiinien helpottaa hyökkäyksen eturauhassyöpäsolujen [35]. PSA on käytetty laajasti seulomaan miehet PCA johtavat dramaattiseen vähenemiseen PCA kuolleisuudessa. Kuitenkin sen käyttö on kiistanalainen, koska sen rajan erottamaan syövän ja hyvänlaatuinen eturauhasen liikakasvu, tai välillä veltto ja aggressiivinen syöpä johtaen overdetection ja ylihoito. Esillä olevat tulokset tulisi ymmärtää tarkastelemalla edellä.

Lisäksi CYP3A4, PXR säätelee ilmentymistä muiden osallistuvien geenien steroidien aineenvaihduntaan, kuten CYP17 ja CYP24A1, mikä saattaa selittää muutoksia testosteronin hyötyosuus [ ,,,0],36] [37].

PXR-HNF4 /G

alleelifrekvensseiltään kontrolliryhmässä oli 0,37, joka on samanlainen kuin mikä todettiin valkoisilla (0,36) [30]. Sitä vastoin, tämä alleeli taajuus eturauhassyövän ryhmässä oli 0,56. Kuitenkin, tämä ero ei ollut tilastollisesti merkitsevä. Kuitenkin läsnäolo

PXR-HNF4 /G

alleeli on korkea molemmissa populaatioissa, valkoihoinen ja meksikolaiset, joten olisi mielenkiintoista tutkia mahdollisia yhdistysten tämän polymorfismin ja lääkeainemetaboliaan sekä muiden sairauksien.

Mielenkiintoista, potilaat homotsygoottisia

CYP3A4 * 1B

alleelin olivat homotsygoottisia

PXR-HNF4 /G

alleeli. Siksi tutkimme onko epistasia ilmiö oli mukana ja totesi, että kahden alleelin ei vuorovaikutuksessa.

Yhteenvetona esillä oleva tutkimus on ensimmäinen, joka osoittaa, että läsnäolo

PXR-HNF4 /G

alleeli lisää riskiä, ​​joilla on korkeampi PSA potilailla, joilla on eturauhasen syöpä. Se on myös ensimmäinen tutkimus, joka arvioi, vuonna Meksikon väestön yhdistys

CYP3A4

ja

PXR

geenipolymorfismien PCA. Yhteisymmärryksessä aiempien tutkimusten esillä tiedot viittaavat siihen, että

CYP3A4 * 1B

polymorfismin näyttää olevan geenin alhainen penetrance ja siksi on kohtalainen vaikutuksia riski sairastua eturauhassyöpään. Lopuksi tuleva tutkimukset on suoritettava arvioimiseksi PXR variantteja rooli PCa kehittämisessä.

tukeminen Information

Taulukko S1.

Kliiniset ja geneettinen potilasta kohti tulosta (asiat).

doi: 10,1371 /journal.pone.0099974.s001

(DOC) B Taulukko S2.

Kliiniset ja geneettinen potilasta kohti tulosta (Controls).

doi: 10,1371 /journal.pone.0099974.s002

(DOCX) B Taulukko S3.

suhde

CYP3A4

ja

PXR

genotyypit ja kliinisiä tekijöitä joukossa tapauksia.

doi: 10,1371 /journal.pone.0099974.s003

(DOC) B Taulukko S4.

CYP3A4

ja

PXR

Alleelifrekvenssien.

doi: 10,1371 /journal.pone.0099974.s004

(DOC) B

Kiitokset

Kiitämme Humberto García Ortiz hänen teknistä tukea.