Krooninen sairaus

tiivistelmä

Jänniteohjatut kalsiumkanavien (VGCCs) ovat hyvin dokumentoituja pelata rooleja solujen lisääntymisen, migraation , ja apoptoosin; kuitenkin, onko VGCCs säädellä puhkeamista ja etenemistä syöpä on edelleen tutkittavana. VGCC perhe on viisi jäsentä, jotka ovat L-tyyppi, N-tyyppi, T-tyyppi, R-tyypin ja P /Q tyyppi. Tähän mennessä ei kokonaisvaltaista lähestymistapaa on käytetty seuloa VGCC perheen geenien eri syöpätyyppien. Analysoimme transkriptio ilmentymisen VGCCs kliinisissä syövän kudosnäytteistä päästessään ONCOMINE (www.oncomine.org), web-pohjainen microarray tietokanta, tehdä järjestelmällinen analyysi. Jokainen jäsen VGCCs tutkittiin kaikkiaan 21 eri syöpätyyppien vertaamalla mRNA ilmentyminen syövän että normaalissa kudoksessa. Aiemmassa tutkimuksessa on osoitettu, että muuttunutta ilmentymistä mRNA syöpäkudoksessa voi olla onkogeenisessä rooli ja edistää kasvainten kehittymiseen; Siksi esillä olevassa havaintojen keskitymme vain yliekspressio VGCCs eri syöpätyyppien. Tämä bioinformatiikan analyysi paljasti, että eri alatyyppiä VGCCs (CACNA1C, CACNA1D, CACNA1B, CACNA1G, ja CACNA1I) ovat sekaantuneet kehittymistä ja etenemistä monipuolinen syöpien ja näyttää dramaattinen ylössäätöä rintasyövässä. CACNA1F vain osoitti voimakasta ilmentymistä kiveksissä syöpää, kun taas CACNA1A, CACNA1C, ja CACNA1D olivat erittäin ilmaistaan ​​useimmissa syöpien riskiä. Nykyinen analyysi paljasti, että tietty VGCCs todennäköisesti pelata olennainen rooli tietyntyyppisiin syöpä. Yhdessä tunnistimme useita VGCC tavoitteet ja luokitella ne mukaan eri syövän alatyyppeihin mahdollisille tutkimuksia taustalla karsinogeeninen mekanismeja. Esillä olevat havainnot viittaavat siihen, että VGCCs ovat mahdollisia kohteita mahdollisille tutkimuksen syövän hoidossa.

Citation: Wang CY, Lai MD, Phan NN, Sun Z, Lin YC (2015) meta-analyysi Public Microarray Datasets paljastaa Jännite Gated Kalsium Gene allekirjoituksista kliinisen syöpäpotilailla. PLoS ONE 10 (7): e0125766. doi: 10,1371 /journal.pone.0125766

Editor: Jörg D. Hoheisel, Deutsches Krebsforschungszentrum, SAKSA

vastaanotettu: 01 elokuu 2014; Hyväksytty: 26 maaliskuu 2015; Julkaistu: 06 heinäkuu 2015

Copyright: © 2015 Wang et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään

Data Saatavuus: kaikki asiaankuuluvat tiedot pääsee läpi käyttämällä Oncomine Tiedenumero (https://www.oncomine.org/resource/login.html). Kaikki Oncomine aineisto otsikot sekä alkuperäinen artikkeli viitteenä sijaitsevat S2 Table of the olevat tiedot.

Rahoitus: Laskennallinen analyysit ja tiedon louhinta tehtiin käyttämällä järjestelmää tarjoamia bioinformatiikan Core National Cheng Kung yliopisto, tukee National Science Council, Taiwan. Kirjoittajat kiittää National Science neuvosto (NSC) Executive Yuan, Taiwan [NSC 101-2320-B-034 -001] myöntämistä. Kirjoittajat myös kiittää ministeriön tieteen ja teknologian avustusten MOST103-2325-B006-012 ja 104-2917-I-006-002. Rahoittajat ollut mitään roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen.

Kilpailevat edut: ONCOMINE oli sulautunut Thermo Fisher Scientific Inc. (Life Technologies). Kirjoittajat juuri hyödynnetty Oncomine Tiedenumero niiden analyysi ilman hyötyä Thermo Fisher Scientific Inc. Oncomine Tiedenumero tarjoaa ilmaisen pääsyn akateemisen ja voittoa syöpätutkimukseen yhteisöjä. Asiaan liittyvää tietoa löytyy ensimmäisellä sivulla: https://www.oncomine.org/resource/login.html. Thermo Fisher Scientific Inc. ei ollut roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen. Tämä ei muuta tekijöiden noudattamista PLoS One ohjeita materiaaleista ja tietojen yhteiskäyttöä.

Johdanto

Viime vuosikymmeninä, syöpä on tullut keskeinen kuolinsyy maailmanlaajuisesti. Viime aikoihin asti, terapeuttiset menetelmät, kuten syöpähoitojen (ensisijaisesti leikkaus, kemoterapia, sädehoito) ei ollut juurikaan muuttunut 40 vuotta sitten. Vaikka eri tutkimus lähestymistapoja on ryhdytty parantamaan eloonjäämisaste ja elämän laatua syöpäpotilaiden, paljon vaivaa ja paljon enemmän kokeita tarvitaan edelleen nopeuttaa ja helpottaa syövän hoidossa.

Ionikanavat ovat hyvin dokumentoituja uutena potentiaalisia terapeuttisia tavoitteet syövän hoidossa johtuen niiden integrointi monia syövän ominaisuuksia, kuten solujen lisääntymisen, apoptoosin, metastaattisen valmiudet ja muuttoliike [1]. Kalsium (Ca

2 +) on keskeinen toimija soluproliferaatioon, aktivoimalla tai estämällä erilaisia ​​solunsisäisiä entsyymejä lukuisissa osastoja kuten sytosoliin, soluelimiin, ja ydin. Solunsisäiset Ca

2 + tasoilla kautta kalmoduliiniin, säätelevät monia erilaisia ​​kinaaseja, fosfataaseja cyclases, esteraasit ja ionikanavia. Useita mekanismeja käsittäen solukalvon ionikanavia ja ioninvaihtimien liittyvät Endoplasmakalvosto ja ydinvoiman kirjekuori kalsiumvarastot säätelemään vapaa Ca

2+ protoplasmaa [2, 3]. Muutosten vaikutus Ca

2 + voidaan erityisesti määrittää sijainti ja laajuus, kesto ja ajoitus solunsisäisen Ca

2+ heilahdusta. Esimerkiksi hieman vaihtelua Ca

2+ voisi säädellä spesifisten solun toimintoja, kun taas huomattavaa muutosta Ca

2 + voi olla vastuussa solujen lisääntymisen ja liikkuvuudessa tai jopa solun apoptoosin [4].

kalsium kanavat voidaan jakaa kahteen päätyyppiin: jänniteohjattuja kalsiumkanavien (VGCCs) ja ligandin-porteilla kalsiumkanavia. L-tyyppi [5, 6], N-tyyppi [7], P-tyypin [8-10], T-type [11-13] ja R-tyyppisen [14, 15] kalsium kanavia, jotka muodostavat VGCC perhe ovat mukana kehittämässä erilaisia ​​syöpä (taulukko 1). Lisäksi ligandi-porteilla kalsiumkanavien säätelevät monet prosessit tapahtuvat puhkeamista syövän kuten aktivointi IP3 reseptorin [16] ja ryanodine [17].

Microarray tekniikka on otettu käyttöön kokeellinen lähestymistapa ilman bias osaksi näyte seulonta ja tiedonkeruuseen, mikä johti hypoteesien [44]. Vaikka tiedot näiden analyysien on vahvistettu tarkkojen lisäselvitysten, se kuitenkin auttaa jotenkin ennakoida suuntaus tiedon. Geenit ovat yleensä katsotaan edustavan mahdollisia syövän merkkiaineita kun he osoittavat ero yliekspressio tietyllä syöpä. Olemassa kirjallisuus sisältää tuhansia mRNA ilmaisun profiilin tutkimukset eri syöpiä, ja useita aineistoja ovat julkisesti saatavilla. Asianmukaista ja täyttä hyödyntämistä tämän valtavan resurssin voisi nopeuttaa siten tunnistamista tärkeitä syövän merkkiaineiden sekä helpottaa parannettujen molekyyli allekirjoituksia. Aiemmassa tutkimuksessa on osoitettu, että muuttuneen geeniekspression syöpäkudoksessa voi olla onkogeenisessä rooli ja edistää kasvainten kehittymiseen; Siksi esillä olevassa havaintojen keskitymme vain yliekspressio VGCCs eri syöpätyyppien. Oletimme, perustuvat bioinformatiikan seulonta, että kasvu mRNA ilmaus VGCCs heijastaa jonkinasteisen osallistumisen syövän etenemiseen ja kehitykseen. Olemme tutkineet mahdollisia merkkiaineita VGCC yli-ilmentymisen syövän käyttämällä web-pohjainen ONCOMINE microarray tietokanta [45, 46]. Nykyinen tutkimus keskittyi uusi sääntely kalsiumkanavan perheenjäsenten eri syöpätyyppien, kanssa olettaen, että nämä kliiniset tiedot olisi merkittävää vihjeitä, jotka mahdollistavat lisätutkimuksia rooleista näiden jänniteherkkiin kalsiumkanavien etenemisen ja kehitys syövän.

Materiaalit ja menetelmät

ilmentyminen VGCC mRNA kliinisissä syövän kudoksissa analysoitiin suorittamalla meta-analyysi julkisen microarray tietojen mukaan PRISMA ohjeiden [47, 48] (S1 Taulukko ja S1 kuviossa). Käytimme web-pohjainen microarray tietokanta nimeltään ONCOMINE (www.oncomine.org) saada järjestelmällinen analyysi kaikkien julkisten syövän microarray data. Sivuilla asiakirjassa ”ONCOMINE Platform Katsaus Q1 2014” osoittaa, että tämä tietokanta sisältää yli 700 itsenäistä aineistot käsittää lähes 90.000 microarray kokeiluja. Useimmat microarray ilmaisun analysoi määrittää ylös ja alas-geenien ilmentymistä lähes kaikki suuret syöpätyypin sekä useissa kliinisissä ja patologian perustuva syövän alatyyppejä.

Asetamme kynnyskriteereiden seuloa mahdollisten onkogeenien suhteen jotta aineistoja säännellä VGCC transkriptin ilmentyminen syövän kudoksissa [49, 50]. Tilastollinen tasot valintakriteerejä käytettiin tässä tutkimuksessa olivat seuraavat: fold muutos on yli 1,5, P-arvon on oltava pienempi kuin 0,05, ja prosenttipiste sijoitusta geenin on oltava alle 10%. P-arvot ja tilastollista merkittävyyttä eri syöpätyyppien erilainen ekspressio on VGCCs laskettiin ONCOMINE oletuksena algoritmeja, johon kuului kaksisuuntainen Studentin t-testi ja useita testaus korjauksia. Esillä olevassa raportissa, P-arvo 0,05 osoitti tilastollisesti merkitsevää eroa näytteiden. Käytimme kertamuutosta-pohjainen benchmark tunnistamaan lineaarinen malli korrelaatiota mRNA-tasoja ja VGCC geenin ilmentymistä syöpäkudoksissa suhteessa normaaliin ekspressiotasot samassa kudoksessa osassa. Vain näytteitä kertamuutos 1,5 valittiin sisällytettäväksi tutkiva menettelyyn. Aste ilmentyminen määritettiin geenistä listalla prosenttipiste, joka luokitellaan tyypillisesti kiinnostavat geenit mukaan p-arvot. Top 10% muuttuneen VGCC geenejä käytettiin analyyttiseen prosessiin. Loppujen lopuksi säilytti 50 tutkimukset integroimalla 8174 näytettä (S2 taulukko ja S1 kuviossa).

saattaa kerätyt aineistot, näytteet on tarkistettava ja ryhmitelty loogisiin näytejoukoille. Analyysi tyypit ovat Hyväksytty syöpä /normaalia kudosta ja lukuisia molekyylien alatyyppejä, biomarker tila, hoitovasteita, ja muut sekalaiset vertailuja. Kun luokittelu looginen analyysit, kukin geeni arvioitiin käyttäen erilaisia ​​tilastollisia analyysejä kuten Studentin t-testiä ja Pearsonin korrelaatio riippuen siitä, kuinka monta luokkaa ordinaalisista analyysien löytynyt. Nämä testit saatiin valmiiksi käyttäen R tilastollinen tietojenkäsittely paketti (https://www.r-project.org). Testit suoritettiin, kuten on yksipuolinen tai kaksipuolinen tyypin perusteella ilmaisun analyysin. Järkeistää lukuisia hypoteesi arvioinnit, me lasketaan Q-arvot käyttäen seuraavaa yhtälöä: Q = NP /R missä P on P-arvo, N on joukko geenejä analysoidaan, ja R on lajitellut sijoitus P-arvo [45 , 46]. Ekspression geenin CACNA1A munasarjojen [51], rintojen [52], keuhkosyöpä [53], ja mahasyövän analysoitiin käyttämällä Kaplan-Meier-piirturi (https://kmplot.com/analysis/) tietokanta, joka koostuu allas geeniekspression ja kliiniset tiedot. Tähän mennessä tämä tietokanta kattaa tiedot 22277 geenejä ja niiden vaikutus eloonjäämiseen 4142, 1648, 765 ja 2437 potilasta rinta-, munasarja-, maha- ja keuhkosyöpä, vastaavasti. Olemme keskittäneet analyysi eloonjäämiseen potilastietoja. On olemassa kaksi ryhmää potilaan näytteistä, jotka ovat korkeampia ja alhaisempia ekspressiotasoja. Kaplan-Meier selviytymisen juoni käytettiin vertaamaan ilmentymistä CACNA1A näissä kahdessa ryhmässä. Riskisuhde 95%: n luottamusväli ja log rank

p-arvo

myös lasketaan (S2 ja S3 kuviot).

Tulokset ja keskustelu

1. Jänniteherkkiin kalsiuminestäjät perhe edistää syövän kehitystä

dynaaminen tasapaino solunulkoisen ja solunsisäisen Ca2 + säätelee yleisesti kalsiumin signaalit [54]. Tämä värähtely on keskeinen rooli solun kykyyn päättäneet aloittaa solusyklin, stimuloida DNA synteesin G1 /S siirtyminen, ja tehdä mitoosin aikana M vaiheen solusyklin [4]. Potentiaali ns T-tyypin kalsiumkanavan alatyyppiä tai kohtalainen solunsisäisen Ca2 + taso on tehnyt tämän kanavan painopiste asetuksen pahanlaatuisten syöpäsolujen [4].

Kalsiumkanavat ovat keskeisiä toimijoita soluproliferaatioon käsitellä asiaa. T-tyypin kalsiumkanavien äskettäin kiinnitetty huomiota mahdollisina terapeuttisina kohteina syövän hoidossa. A V-tyypin kalsiumkanavan estäjä johtaa solujen kasvun esto ja apoptoosin HCT116-soluissa [55]. On myös hyvin dokumentoitu, että T-tyyppinen valikointiominaisuudet on antiproliferatiivisia vaikutuksia pahanlaatuisten syöpäsolujen [56]. T-tyypin kanavien hyvin dokumentoitu olla mukana solujen kasvua ja erilaistumista, olevan yli-ilmentynyt eri vaiheissa kasvaimia, ja osallistua kalsiumin välittämiä solun kasvua [55-58]. Lisäksi T-tyypin kalsiumkanavien laajasti ilmaistu eri syöpätyyppien ja niillä on keskeinen rooli solujen lisääntymisen [57, 59]. Useat kalsiuminestäjät, kuten verapamiili [60], nifedipiini [61], TH-1177 [62], 2-APB [63], ja SK F 96365 [64], joiden on todettu estävän reseptorin säätelemiin kalsiumkanavien , mutta erityisesti alatyyppiä kalsiumkanavan ei ole tutkittu. Sen sijaan osallistuminen kalsiumkanavien solujen kasvua on korostettu. Oletamme, että keskittymällä tiettyihin kalsiumkanavan alatyyppejä voidaan tunnistaa ne, jotka valvovat leviämisen erilaisia ​​solutyyppejä.

Solun muuttoliike on tärkeä rooli erilaisissa fysiologisissa prosesseissa kuten hermostopienasta solujen maahanmuutto, valkosolujen vuotoa verisuonien, ja siirtäminen fibroblastien haavan paranemisen aikana. Solujen siirtyminen on myös erittäin avainasemassa metastaattisen sairauksien ja pahanlaatuisten kasvainten kehittymiseen. Olennainen mekanismi, joka edistää solujen siirto on mahdoton erottaa suhteen erilaisia ​​solutyyppejä. Kalsium kanavan tyypit korreloivat erityyppisiä syöpiä, esimerkiksi, rinta- [65], eturauhassyöpä [66], ja munasarjojen [67] syöpä. Ca2 + -kanavan aktiivisuutta myös laukaisee oksidatiivinen fosforylaatio, ohjelmoitua solukuolemaa, ja muutokset apoptoosin signalointireitillä [68].

P /Q-tyypin, T-tyyppi, N-tyyppi, R-tyyppi, ja L tyyppi VGCCs kaikki sisältävät α1 alayksikkö vastaa kokoamiseen kalsium-selektiivinen pore [41, 69]. Tämä alayksikkö on koodattu eri geenien leviää L-tyypin (CACNA1S, CACNA1C, CACNA1D ja CACNA1F) ja T-tyyppi (CACNA1G, CACNA1H ja CACNA1I) [70]. Tähän mennessä mitään kokonaisvaltaista lähestymistapaa on viety seulonta VGCC perheen geenien eri syöpätyyppien. Tässä tutkimuksessa käytetty kokonaisvaltaisesti tutkia VGCC sen erilaisissa syöpätyyppien käyttämällä web-pohjainen ONCOMINE microarray tietokanta analysoida muuttuneen VGCC mRNA: n ekspression 21 syöpien riskiä. Vertasimme syöpäkudoksessa normaaliin kudokseen valvontaa ja asettaa kynnys kriteerit seulontaan sopivan aineisto päässä ONCOMINE tietokannasta. Sisällyttäminen sopiva aineisto lisäanalyysiä varten vaaditaan, että vertailua geenien ilmentyminen syövän ja normaaleissa kudoksissa totteli erityinen kynnysarvo kriteerit: fold muutos on oltava yli 1,5, p-arvon on oltava pienempi kuin 0,05, ja geeni-ranking prosenttipiste on oltava vähemmän kuin 10%. Taitteen muutos, p-arvo, ja top-geeni-arvoinen prosenttipiste on esitetty kuvassa 1 eri VGCC geenien eri syöpätyyppien kudoksiin.

Expression of jänniteherkkiin kalsiuminestäjät (VGCC) geenien 21 syöpätyypit verrattuna normaaliin kudokseen valvontaa. Geenin nimi kunkin kanavan on esitetty. Kukin geeni löydettiin sen kudoksen alkuperästä, ja väri kaltevuus korreloi vähentynyt geenin listalla prosenttipiste. Hakukriteerit kynnys asetettiin p-arvo 0,05 kanssa kertaluokkamuutos 1,5 ja geeni listalla prosenttipiste 10% seulomiseksi microarray aineistoja syövän ja normaalissa tapauksessa.

2. L-tyypin kalsiumkanavan perhe

L-tyypin kalsiumkanavan geenejä tutkitaan tässä sisältävät Cav1.1 (CACNA1S), Cav1.2 (CACNA1C), Cav1.3 (CACNA1D), ja Cav1.4 (CACNA1F) yleisesti lokalisoitu sileän lihaksen, luurankolihasten, kammion lihassoluissa ja luuta (osteoblastit). Aiemmat tutkimukset roolista L-tyypin kalsiumkanavan keskityttiin ensisijaisesti fysiologisia ja farmakologisia näkökohtia [71, 72]; joten sen toiminta on suurelta osin tuntematon kannalta syöpäsairauksia. Tuloksemme osoittivat, että CACNA1S yliekspressoitui suhteessa normaaliin kudos- näytteitä akuutti myelooinen leukemia (jossa on 2,42-kertainen muutos), aivoissa desmoplastic medulloblastooma (jossa on 1,89-kertainen muutos), ja primitiivisiä neuroectodermal kasvaimia (jossa on 1,81-kertainen muutos ) (taulukko 2). CACNA1S myös sijoittuu alkuun 5% ilmen- tymisen lisääntymisen geenien sekä leukemian ja aivosyövän (kuvio 1).

Edellinen tutkimus osoitti, että CACNA1C voivat aiheuttaa patofysiologiaan psyykkisiä sairauksia [100], ja CACNA1C on korkea transkriptio aktiivisuus eturauhasen strooman [101]. Löydettiin suuri CACNA1C ilmentyminen eturauhassyöpä verrattuna normaaliin kudoksen Syöpätutkimus 01.08.2002 [86] tietokantaan (taulukko 2). Nämä tiedot ovat yhdenmukaisia ​​aiemman tutkimuksen [101]. Olemme myös todettu korkea ilmentyminen CACNA1C useimmissa syöpätyyppejä, mukaan lukien peräsuolen, mahan, haiman, aivojen, rinta-, kohtu-, ihon ja eturauhasen syöpien ja leukemian (taulukko 2). Olemme lisäksi havainneet, että 10 ulos 21 eri tuumorikudoksissa osoitti säätelyä, jossa CACNA1C esiintyvät top 10% kaikkein täydennetty geenit (kuvio 1). Esimerkiksi, paksusuolen ja peräsuolen syöpiä, kuten paksusuolen adenooma, adenokarsinooma, ja peräsuolen adenooma osoitti merkittävää voimistumista CACNA1C verrattuna normaaleihin kudoksiin, p-arvot vaihtelevat välillä 2.58E-5 7.33E-14 ja CACNA1C ranking 2%: sta 8 %. CACNA1C ilmentyminen oli myös kohonnut haimakarsinooma- verrattuna normaaliin kudokseen, jossa on 13,118-kertainen, p-arvo 4.07E-4, ja geeni sijoitus on 7%.

CACNA1D uskotaan säädellä solun ampumisen [102] ja on korkea korrelaatio eturauhassyövän [17]; kuitenkin, sen ilmentymistä muissa syöpätyyppeihin on edelleen suurelta osin luonteva. Meidän bioinformatiikan analyysi varmisti, että CACNA1D oli hyvin ilmaistu suurin syöpien, mukaan lukien eturauhas- ja rintasyöpä (taulukko 2). Nämä tiedot ovat sopusoinnussa havaintojen aiemman tutkimuksen [17]. Huomasimme myös, että 9 21 kudosleikkeiden syöpäpotilaista osoittivat yliekspressio, jossa CACNA1D luokiteltu top 10% kaikkein koholla geenit (kuvio 1). Eturauhasen syöpiä kuten eturauhassyöpä, intraepiteliaalisten neoplasia, ja adenokarsinooma kaikki osoittivat dramaattisen yliekspressio CACNA1D suhteessa normaaleissa kudoksissa. Ylössäätely vaihtelivat 1.747- ja 17,129-kertainen suhteen CACNA1D transkriptio ilmaisun, jossa p-arvot vaihtelevat välillä 0,015 3.31E-11 ja geeni rankingissa vaihtelevat ylhäältä 1% alkuun 4%. Rintasyöpiä kuten invasiivinen lobulaarinen rintasyöpä, invasiivisia duktaalinen ja lobulaarinen karsinooma, sekoitettu lobulaarinen ja ductal rintasyöpä, ja invasiivisen sekoitettu rintasyöpä kaikki näytteillä huomattavaa yliekspressio CACNA1D suhteessa kontrolliin näytteitä. Ylössäätely vaihteli 2.99- 4,84-kertaiseksi kannalta CACNA1D transkriptio ilmaisun, jossa p-arvot vaihtelevat välillä 0,025 2.52E-10 ja geeni rankingissa vaihtelevat top 5% alkuun 7%. Erityisen uusi havainto oli, että CACNA1D oli hyvin ilmaistu eturauhassyöpä mutta myös rinta-, paksusuolen ja peräsuolen, virtsarakon, mahalaukun, keuhkojen, aivojen, kohdun, ja ruokatorven kasvaimia. Meidän

in silico

analyysin mukaan CACNA1D ehkä innovatiivinen onkogeeni syövän kehittymisessä, mutta jatkotutkimukset ovat tarpeen tutkia yksityiskohtia roolin CACNA1D syövän etenemiseen.

Suurempi rooli ihmisen fysiologia pidemmälle tehtävänsä photoreceptors ehdotettiin varten CACNA1F [102]; kuitenkin, rooli CACNA1F syövän edelleen epäselvä. Vain yksi tutkimus täytti valinta vertailukohtana kanssa 1,89-kertainen muutos CACNA1F ilmaisun kiveksen teratoma [103], jossa CACNA1F sijoittuu alkuun 6% kivesten teratoma geenin muutokset ja p-arvo oli 0,018 (taulukko 2).

3. P /Q-tyypin kalsiumkanavan perhe

Cav2.1 (CACNA1A) on ainoa geeni kuuluvat P /Q-tyypin kalsiumkanavan perhe, ja se on usein lokalisoitu Purkinjen soluissa tai pikkuaivojen jyvässoluissa. Tämä kanava soittaa rooleja neurotransmission ja dendriittisten kalsium häiriötilanteissa [19]. P-tyypin ja Q-tyypin virtoja ovat erilaisia ​​paikassa. P-tyypin sijaitsevat Purkinjen hermosolut pikkuaivojen taas Q-tyyppi on tunnistettu pikkuaivojen rae neuronien [104, 105]. Molemmat virrat tuotetaan ionikanavia koodaama kalsiumkanavan, jännite-riippuvainen, P /Q tyyppi, alfa 1A alayksikkö (CACNA1A) geeni. Ne ovat fenotyypiltään erottuvat muista Silmukointi vaihtelu [106, 107]. Erilaiset mutaatiot alfa alayksikköön 1A johtaa tiettyjen hermosolujen hajoamisen sairauksien, kuten ajoittainen ataksia tyyppi-2, familiaalinen hemiplegic migreeni ja spinoserebellaarinen ataksia tyyppi-6 [108-112]. Tässä tutkimuksessa havaitsimme, että CACNA1A oli hyvin ilmaistu useimmat syövät, mukaan lukien leukemia ja munasarjasyöpä (taulukko 3). Olemme myös havainneet, että 7 ulos 21 syövän kudoksissa osoitti korkea ilmentymä CACNA1A, ja se luokiteltiin top 10% eniten kasvoi geenit (kuvio 1). Leukemiat, kuten krooninen lymfaattinen leukemia, monoklonaalinen merkityksen gammopatiassa, ihon okasolusyöpä, ja marginaalivyöhykkeen B-solulymfooman kaikki esitetty merkittäviä yliekspressio CACNA1A suhteessa kontrollinäytteisiin.

in silico

analyysi osoitti lisääntyneen ilmentymisen välillä 1.77- 2,27-kertainen CACNA1A p-arvot vaihtelevat välillä 0,003 3.56E-80 ja geeni rankingissa vaihtelevat ylhäältä 2%: sta 5%. Keuhkosyöpä solut osoittivat merkittävimmät korotukset ilmaisun suhteessa kontrolliin näytteiden 15,568-kertainen ylössäätöä, p-arvo 0,001, ja geeni sijoitusta top 4%. Kaiken kaikkiaan meidän bioinformatiikan analyysi osoitti, että CACNA1A voi olla potentiaalinen terapeuttinen kohde leukemia, keuhko-, munasarja-, aivo-, kohdun ja kohdunkaulan syöpiä.

Haettaessa Kaplan-Meier piirturi analyysi, korrelaatioita yliekspressio of CACNA1A ja alhaisemmat eloonjäämisluvut keuhkosyövän [53] ja munasarjasyöpä (S2 kuvassa) osoitettiin käyttäen GSE9891 tietokantaa [51, 113]. Tämä tulos on yhdenmukainen meidän tiedot taulukossa 3. korkea ilmentyminen CACNA1A osoittaa, että tämä geeni on mahdollisesti mukana puhkeamista ja etenemistä keuhko- ja munasarjasyöpä (huonon ennusteen). Sen sijaan päinvastainen suuntaus havaittiin rinta- ja vaiheen IV mahasyövän alhainen ilmentyminen CACNA1A [52]. Nämä tiedot osoittavat, yhdenmukaisuus Kuva 1. Toisin sanoen, CACNA1A oli alassäädetty rintasyövän ja mahasyövän (S3 kuvassa). Nämä tutkimukset osoittivat, että CACNA1 ilmaisu olennainen rooli etenemisessä munasarjojen ja keuhkosyövän.

4. N-tyypin kalsium- kanavan perheen

N-tyypin kalsium- kanavan perhe sisältää vain Cav2.2 (CACNA1B), joka sijaitsee koko aivoissa ja ääreishermostossa. Aiemmat tutkimukset ovat osoittaneet, että CACNA1B on tärkeää kestävän neuroniärsytystä ja välittäjäaineen vapautumista neuropaattista kipua [25, 29]; kuitenkin tähän asti CACNA1B ei ole osallinen syövässä. Meidän bioinformatiikan tulokset osoittivat thatCACNA1B oli kärjessä 9% ja top 6%: yli-ilmentynyt geenien eturauhas- ja rintasyövän, vastaavasti. Näiden syöpien, kasvaa CACNA1B ilmentyminen vaihteli 1.53- 1,56-kertaiseksi, p-arvot 3.25E-4 6.22E-4 suhteessa kontrollinäytteisiin (taulukko 4). Tuloksemme viittaavat siihen, että CACNA1B on korkea ilmentymisen erityisesti kliinisissä eturauhas- ja rintasyövän kudoksiin. Tunnistaminen taustalla roolin CACNA1B syövän kehittymisessä voi myös auttaa löytämään uusia terapeuttisia tavoitteet eturauhassyövän ja rintasyövän.

5. T-tyypin kalsiumkanavan perhe

Cav3.1 (CACNA1G), Cav3.2 (CACNA1H), ja Cav3.3 (CACNA1I) ovat kaikki luokiteltu T-tyypin kalsiumkanavan perhe, joka on lokalisoitu hermosolujen solut, tahdistimen soluja ja osteosyyteiksi (kypsät luusoluiksi). Lisäksi toinen tutkimus käyttäen ONCOMINE osoitti, että ilmentyminen T-tyypin kanava-isoformien joukko pahanlaatuisten syöpäsolujen oli merkittävästi kohonnut suhteessa ympäröivään normaaliin kudokseen [118]. Tämä tulos on yhdenmukainen esillä olevan havainnot (taulukko 5). Lisääntynyt ilmentyminen CACNA1G havaittiin laaja syöpäsairauksien, jossa CACNA1G top 1%: yli-ilmentynyt geenien nivelkalvon sarkooma ja top 2% eturauhasen syöpä. Kansi muutokset olivat 1,737-6,376 ja p-arvot 8.70E-4 1.71E-7 (taulukko 5). Korkea ekspressio CACNA1G havaittiin myös muissa elimissä, kuten paksusuolen ja peräsuolen, kohdun, eturauhasen, ja rintasyöpä.

CACNA1H osoitti muuttunut ilmentyminen munuaisten syöpä, sarkooma, ja maha-suolikanavan strooman tuumorit (kuvio 1) . CACNA1H sijaitsi ylimmässä 1%: yli-ilmentynyt geenien selkeän lusarkooma munuaisten ja top 8% of yliaktiivista geenien nivelkalvon sarkooma ja ruuansulatuskanavan tukikudosten kasvaimet. Verrattuna normaaliin kudokseen, kansi muutos vaihteli 5,19-9,29 ja p-arvot vaihtelivat välillä 1.51E-6-0,005.

CACNA1I osoitti muuttunut ilmentyminen invasiivisen rintasyövän, myxoid /kierros solun liposarkooman, ja ruokatorven adenokarsinooma (kuvio 1). CACNA1I löytyi top 4% ja 7% ilmen- tymisen lisääntymisen geenien invasiivisen rintasyövän syöpä strooman ja ductal rintasyöpä

in situ

epiteeli, jossa on p-arvot 3.04E-16 ja 0,002 ja kertamuutoksia vaihtelevat 1,586 2,35, vastaavasti. Korkea ilmentyminen CACNA1I löydettiin myös sarkooma ja ruokatorven syöpä (taulukko 5).

T-tyypin kalsiumkanavien äskettäin kiinnittänyt tutkijoiden mahdollisina terapeuttisina kohteina syövän hoidossa. T-tyypin kanavien hyvin dokumentoitu olla mukana solujen kasvuun ja erilaistumiseen, uudelleen ilmaistaan ​​eri kasvaimen vaiheissa, ja olla mukana kalsium-välitteisen solukuoleman. T-tyypin kalsium- kanavat ovat erittäin ilmaistaan ​​useimmissa syöpien [121, 122]. Näin ollen kehittämällä spesifinen estäjä tai antagonisti lääkkeen voi toimia mahdollisena lähestymistapa syövän hoidossa.

6. R-tyyppisen kalsiumkanavan perheen

R-tyypin kalsium- kanavan perhe sisältää vain Cav2.3 (CACNA1E), joka esiintyy eniten pikkuaivojen jyvässoluissa ja muiden neuronien. CACNA1E oli kärjessä 6% ja top 10% geenien yli-ilmennetään ruokatorven ja kohdun syöpien, vastaavasti. Näissä syövissä, CACNA1E ilmentymisen kasvu vaihteli 2.09- ja 9,19-kertainen, p-arvot 1.91E-4-+0,001 suhteessa kontrolliin näytteet (taulukko 6). Näin ollen, CACNA1E voi myös toimia uutena terapeuttisena kohteena ruokatorven ja kohdun syöpiä.

7. VGCCs ja niiden suhdetta metastaattinen

Syöpäsolut voivat metastasoituneet tai levitä muihin kudoksiin tai elimiin kasvaimen kasvun aikana [123]. Koska alkuperäisestä kasvaimesta etenee angiogeneesissä [124], se muka edistää verenkiertoa syöpäsolujen perifeerisen veren järjestelmän [125] tai imunestejärjestelmän [126] ja niiden siirtyminen muihin kudoksiin tai elimiin [127]. Nämä solut sitten alkaa kasvaa vastaanottavassa elimissä. Nämä metastaattisen kasvaimet eivät ole helppo havaita ja usein johtaa potilaan kuolemaan. Geeniekspressioprofilointi ihmisen ensisijainen rintojen kasvaimia voi ennustaa etäpesäke riski, ja metastaattinen on myös usein korreloi huonon ennusteen [128]. Siksi ymmärtäminen yhdistyksen välillä VGCCs ja metastaattinen on tärkeä näkökohta syövän tutkimukseen. Kuitenkin korrelaatio VGCCs ja metastasoituneen syöpä on edelleen epäselvä. Siksi etsintä VGCC geeniekspressioprofiilien kliinisissä syöpäpotilailla voi olla hyötyä ennustettaessa etäpesäkkeiden riskiä.

Invasiivinen lobulaarinen rintasyöpä on usein havaittu etäpesäkkeitä ruoansulatuskanavan, vatsakalvon retroperitoneum, gynekologisia elinten [ ,,,0],129-131]. BMC Cancer tietokantaan [83] paljasti CACNA1C ilmentyminen invasiivisia lobulaarinen Rintasyövän /normaali kudos, jossa on 1,9-kertainen muutos (taulukko 2); Näin me arveltu, että potilailla, joilla on invasiivinen lobulaarinen rintasyöpä korkea ilmaus CACNA1C suhteessa normaaliin kudokseen oli riski etäpesäke ruoansulatuskanavassa, vatsakalvon retroperitoneum, gynekologisia elimet.

TCGA ja PNAS tietokantoihin [ ,,,0],96] osoitti, että CACNA1D oli merkittävästi yliekspressoituvan suhteessa normaaliin kudokseen invasiivisia lobulaarinen rintasyöpä invasiivisia duktaalinen ja lobulaarinen karsinooma (taulukko 2), mikä taas merkitsee sitä, että potilailla, joilla on korkea ilmentymisen CACNA1D olivat todennäköisesti kehittää näiden tautien.

BMC Cancer tietokantaan [83] paljasti, että CACNA1G ilmentyminen invasiivinen lobulaarinen rintasyöpä näytteet tehtiin 2,0-kertainen muutos suhteessa normaaliin näytteet (Taulukko 5). Tämä merkitsee myös sitä, että potilailla, joilla CACNA1G yli-ilmentymistä verrattuna normaaliin kudokseen saattoivat kokea ruoansulatuskanavassa, vatsakalvon, retroperitoneum tai gynekologinen elimen siirtoa. Lisäksi runsas ilmentyminen JMJD2C todettiin invasiivisen rintasyöpä strooman, mikä johtaisi myös etäpesäkkeitä [132]. Nat Med tietokantaan [13] osoitti 2,3-kertainen muutos CACNA1I invasiivisessa rintasyöpä strooman, jälleen mikä tarkoittaa, että potilaat, joilla on korkea CACNA1G ilme todennäköisesti kehittyä syöpä.

Suurin syöpien, kuten veren syöpiä ja imusuonten järjestelmän syövät (eli leukemia, multippeli myelooma ja lymfooma), kykenevät saamaan aikaan etäpesäkkeitä. Vaikka harvinainen, veri ja imukudos syövät on raportoitu etäispesäkkeitä muihin elimiin, kuten keuhkoihin, sydämeen, keskushermostoon, ja muissa kudoksissa [133-136]. Sydämen etäpesäkkeitä löydettiin 53 ulos 247 ruumiit avattiin leukemiapotilai- tai lymfooma [137]. Nat Genet tietokantaan osoitti, että L-tyypin kalsiumkanavien, kuten CACNA1S, oli yli-ilmentynyt leukemia /normaali kudos, jossa on 2,42-kertainen muutos [6] (taulukko 2). Blood tietokantaan osoitti korkean ilmentymisen CACNA1C leukemia suhteessa normaaliin näytteitä [79] (taulukko 2). Olemme myös havainneet, että P-tyypin CACNA1A kalsiumkanavan-geeni ilmentyy voimakkaasti leukemia verrattuna normaaliin näytteitä [8, 9, 115, 116] (taulukko 3). Niinpä arveltu, että leukemia potilailla, joilla on korkea ilmentymisen CACNA1S, CACNA1C tai CACNA1A suhteessa normaaliin näytteet todennäköisesti esiintyy etäpesäke syöpäsolujen keuhkot, sydän, keskushermostoon, ja muissa kudoksissa.

8. Jänniteherkkiin kalsiumkanavien kliinisissä sovelluksissa

In silico

bioinformatiikan analyysi pelaa tärkeä rooli yhdistää syövän geeniekspressioprofilointi mahdollisia kliinisiä syövän markkereita. Rahoittajat ollut mitään roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen.