Krooninen sairaus

tiivistelmä

Tavoite

Voit selvittää statiinin käyttöön liittyy parannettu epiteelin munasarjasyöpä (OvCa) selviytymisen.

Methods

Tämä on single-laitos retrospektiivinen kohortti katsaus potilaista hoidettiin OvCa vuosien 1992 ja 2013 Mukaanottokriteerit olivat International Federation of Gynecology and Obstetrics (FIGO) vaihe I-IV OvCa. Ensisijainen vastuut analysoidaan olivat hyperlipidemia ja statiinin käyttöä. Ensisijaisia ​​tuloksia olivat ilman taudin etenemistä (PFS) ja tautikohtaista eloonjäämisen (DSS).

Tulokset

442 potilaista sai kriteerit. Kohortti jaettiin kolmeen ryhmään: potilailla, joilla hyperlipidemia jotka käyttivät statiineja (n = 68), potilailla, joilla on hyperlipidemia, jotka eivät käyttäneet statiineja (n = 28), ja potilailla, joilla ei hyperlipidemia (n = 346). OvCa tuloksia arvioitiin. Kun analysoimme koko kohortin me ei havaittu huomattavia eroja PFS tai DSS ryhmien kesken. Mediaani PFS hyperlipideemisille statiineilla, hyperlipideemisille eivät käytä statiineja, ja ei-hyperlipideemisille oli 21,7, 13,6 ja 14,7 kuukautta, vastaavasti (p = 0,69). Mediaani DSS for hyperlipideemisille statiineilla, hyperlipideemisille eivät käytä statiineja, ja ei-hyperlipideemisille oli 44,2, 75,7 ja 41,5 kuukautta, vastaavasti (p = 0,43). Nämä havainnot eivät muutu, kun kontrolloi sekoittavien tekijöiden. Kuitenkin toissijainen analyysi paljasti, että potilailla, joilla on ei-vakavien-papillaarisen alatyyppejä OvCa, statiini käyttö liittyi lasku vaaroista sekä taudin uusiutumisen (oikaistu HR = 0,23, p = 0,02) ja tautikohtaista kuolema (oikaistu HR = 0,23, p = 0,04). Voimistavan havainnot retrospektiivinen kohortin histologia-konkreettisia vaikutuksia statiinien arvioitiin myös

in vitro

käyttäen lisääntymismäärityksissä. Täällä, statiinihoidon solulinjojen johti vaihteleva sytotoksisuuden.

Johtopäätös

statiineja käyttää potilailla, joilla on ei-vakavien-papillaarisen OvCa liittyi paraneminen sekä PFS ja DSS.

Citation: Habis M, Wroblewski K, Bradaric M, Ismail N, Yamada SD, Litchfield L, et al. (2014) statiinihoidosta paranemiseen liittyvistä Survival potilailla, joilla on ei-seroosit-papillaarinen epiteelikasvaimet munasarjasyöpä: Retrospektiivinen Kohorttianalyysi. PLoS ONE 9 (8): e104521. doi: 10,1371 /journal.pone.0104521

Toimittaja: Shannon M. Hawkins, Baylor College of Medicine, Yhdysvallat

vastaanotettu: 30 huhtikuu 2014; Hyväksytty: 10. heinäkuuta 2014; Julkaistu: 13 elokuu 2014

Copyright: © 2014 Habis et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Data Saatavuus: Tällä kirjoittajat vahvistavat, että hyväksyttyjä syistä, jotkut pääsy rajoitukset koskevat tietojen taustalla havainnot. Taustalla tiedot sisältävät koehenkilöillä ja tallettaa tietoja ei olisi eettinen koska se aiheuttaisi tietosuojaongelmia. Pyyntö tietojen tulee toimittaa Chicagon yliopistossa Institutional Review Board.

Rahoitus: Tätä työtä tukivat avustuksia Chicagon yliopiston naisten, hallituksen Reproductive Scientist Development Program (NIH 2K12HD000849-26), ja Yhdysvaltain hallituksen Naistenklinikka (ja ILR). E. L. tukee avustusta National Cancer Institute (5R01CA111882-07 ja 1R01CA169604-01A1). Rahoittajat ollut mitään roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen.

Kilpailevat edut: Kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.

Johdanto

Sydän- ja verisuonitaudit ovat johtava kuolinsyy sekä miehillä että naisilla Yhdysvalloissa [1]. Yksi ensisijainen keino ehkäistä sydän- ja verisuonisairauksien on alentaa seerumin LDL (LDL) kolesterolitasoja käyttäen statiinilääkkeet (statiinit) [2], [3]. Marraskuussa 2013 American College of Cardiology /American Heart Association julkaisi ohjeet, joissa suositellaan statiinihoidon kaikille henkilöille, joilla LDL 190 mg /dl ja yksilöiden ikä 40-75 vuotta, joilla oli tyypin II diabetes tai 10 vuoden sydän- ja verisuonitautien riskiä 7,5% [4]. Johtuen nämä uudet suuntaviivat, jopa 31% amerikkalaisista vuotiaista 40-75 ilman CVD voidaan lopulta käyttää statiinit [5].

Mielenkiintoista, statiinit voivat suojautua syöpää, sekä tarjota sydäntä suojaavia vaikutuksia. Epidemiologisissa tutkimuksissa, lasku syövän ilmaantuvuus on raportoitu keskuudessa statiinin käyttäjiä, joilla hazard ratio (HR) syöpään statiinin käyttäjiä verrattuna yksilöiden ei statiinia vaihtelee 0,75-0,80 [6], [7]. Statiinin käyttö liittyy myös parannettu syöpään selviytymisen. Suuri tutkimus Tanskan väestöstä ilmoitti, että statiini käyttäjät oli HR syöpäkuolemien 0,80 (95% CI, 0,83-0,87) verrattuna potilaisiin, jotka eivät olleet koskaan käytetä statiinit [8]. Sivustoihin tiettyjen syöpien, statiinin käyttöön liittyy vähentynyt ilmaantuvuus ja elonjäämisetua peräsuolen [9] – [11], rintojen [12], [13] ja eturauhasen [14], [15] syöpiä.

suojaava vaikutus statiinien syöpä on biologisesti uskottava. Statiinit alentavat kolesterolin estämällä HMG-CoA-reduktaasin, joka katalysoi ensimmäistä ja nopeutta rajoittava vaihe kolesterolin biosynteesissä, HMG-CoA-mevalonihapoksi [16]. Vähentynyt intrasellulaarisen kolesterolin aiheuttaa lisää LDL-reseptorin ilmentymisen ja sen myötä seerumin LDL, jotka molemmat tarjoavat sydäntä suojaavia vaikutuksia statiinien. Tämä vähennys solunsisäinen kolesteroli voi myös välittää syövän vaikutukset, koska nopeasti jakautuvia syöpäsoluja vaativat kolesterolin synteesiä solukalvojen [17], [18]. Toinen mekanismi, jonka kautta statiineja voi häiritä syövän synnyn liittyy alentunut synteesi mevalonihapoksi polku välituotteita, isoprenoideja [19]. Isoprenoideja ovat tärkeitä prenylaatio ja aktivoinnin useita pieniä GTP-aasin syöpä signalointireittien, kuten Ras, Rae ja Rho [20].

In vitro

tutkimukset ovat osoittaneet, että inhibitio isoprenoidien on yksi niistä mekanismeista, joka välittää vaikutus statiinien syövän [21] – [23].

Jos yleisesti käytetty lääkitys, kuten statiinit, on todettu syövän vaikutuksia, se olisi erityisen merkityksellisiä sairauksien, kuten munasarjasyöpä (OvCa), jolla on erittäin huono ennuste. Vaikka vuosien tutkimus on ollut muutamia uusia tehokkaita OvCa hoitoja ja jopa 76%: lla potilaista on uusiutumisen tauti jälkeen ensivaiheen hoitoon [24]. On kuitenkin vain vähän tietoja vaikutuksista statiinien OvCa. Vuonna 2008 Elmore

et al.

Analysoitiin 128 potilasta ja totesi, että mediaani ilman taudin etenemistä varten statiinin käyttäjiä (n = 17) oli 24 kuukautta, kun 16 kuukautta statiinin kuin käyttäjiä, ja että mediaani yleinen selviytymisen statiinin käyttäjiä oli 62 kuukautta verrattuna 46 kuukautta statiinin kuin käyttäjät [25]. Pieni joukko prekliiniset tutkimukset ovat myös ehdottaneet suojaava vaikutus statiinien OvCa. Erityisesti on ollut kaksi raportteja, joiden mukaan statiinit aiheuttavat apoptoosia in OvCa soluissa [26], [27] ja yksi raportti laski syövän leviämisen hiirimallissa käsitelty statiinien [22]. Vaikka nämä alustavat selvitykset ovat lupaavia, ei tiedetä, statiinien käytöllä parantaa OvCa selviytymistä.

Koska kasvava epidemiologisia todisteita suojaava vaikutus statiinien erilaisissa syövissä ja vankka biologinen mekanismi tukevat julkaistu prekliiniset tiedot, me hypoteesi, että potilailla, joilla OvCa, statiinien käytöllä voitaisiin liittyy lisääntynyt syövän selviytymisen. Tämän hypoteesin testaamiseksi, analysoimme yhden toimielimen takautuva kohortissa OvCa potilaiden, ja verrattiin potilaiden välillä, jotka käyttivät statiineja ja ne, jotka eivät käytä statiineja.

Materiaalit ja menetelmät

Patient Database

Tämä on retrospektiivinen kohorttitutkimus potilaista peräkkäin hoidettiin epiteeli- OvCa yliopistossa Chicagon vuosina 1992 ja 2013. Kaikki naiset, joilla oli hoitoon Fédération Internationale de Gynécologie et d’Obstétrique (FIGO) vaihe I-IV epiteelin munasarja-, munanjohtimet, tai vatsakalvon syöpä valittiin tutkimukseen. Hylkäämisperusteet mukana noninvasive patologian tai ei-epiteelin pahanlaatuisia kasvaimia. Gynekologiset onkologit välittänyt kaikille potilaille ja sub-erikoisuus koulutettu gynecologic patologi vahvistanut kaikki patologisen diagnoosit. Kunkin potilaan OvCa kliinis-patologisten parametrit, hoito, ja tulokset kirjattiin ja tallennetaan Microsoft Access-tietokanta, kuten aiemmin on raportoitu [28], [29]. Kliiniset tiedot tietokantaan päivitettiin kolmen kuukauden välein läpi helmikuun 2013 seurantatiedot saatiin potilaiden kaavioita yliopistossa Chicagon sairaalan ja poliklinikalla, Illinois Syöpärekisteri, Yhdysvalloissa Social Security indeksi, ja viestimällä jossa lääkärit osallistuvat potilaan hoitoon. Kisa kirjattu oli itse raportoitu rodun lueteltu potilastietoihin. Datan johtaja ja läsnäolevaksi gynecologic onkologi (EL) tarkistetaan kaikki potilastiedot. Lisäksi OvCa muuttujia, koskevat tiedot diagnooseista hyperlipidemiaa ja hyperlipidemian lääkitys oli otetun (MH) peräisin avo- ja laitoshoidon kirjaa. Henkilö Abstrahoimalla tämä tieto ollut tietoinen potilaan OvCa selviämistila ja kolmasosa rekistereihin uudelleen tarkistaa toinen sokaissut tutkija (IR).

Ethics lausunto

Institutional Review Board yliopistossa Chicago (IRB # 13248A) hyväksyi tutkimuksen. Kirjallinen suostumus saatiin potilailta mahdollistaa tietojen käytön niiden kliiniset tiedot analysoida OvCa selviytymistä. Tässä tutkimuksessa ei käytä mitään julkaisemattomia

de novo

solulinjoissa. Kaikki solulinjat raportoitu tässä on aiemmin julkaistu viittaus mukana.

Tilastollinen analyysi

Ensisijainen vastuut kiinnostavia tässä tutkimuksessa olivat historia hyperlipidemian ja käytön statiinin. Jotta vältettäisiin mahdollinen kuolematon aika harhaa [30], [31], statiinin käyttö määriteltiin statiinia ajankohtana, tai jopa vuoden kuluttua, diagnoosi OvCa, ja jatkuva käyttö aikaan kuoleman tai lopussa tutkimuksen. Lopputulos toimenpiteitä olivat molemmat ilman taudin etenemistä (PFS) ja tautikohtaista eloonjäämisen (DSS). Toistuminen määriteltiin käyttäen aiemmin julkaistu kliiniset kriteerit [32] ja mukana mitään todisteita jälleen esiintyvän syövän kliinisen kokeen (esim kasvain, askites), uusi kasvain havainnot CT tai ultraäänellä, tai korottamalla CA-125 on suurempi tai yhtä suuri kaksi kertaa normaalin yläraja. PFS laskettiin alkaen hoidon aloittamisen päivämäärän toistumisen tai kuoleman. Potilaat ilman toistumisen tai kuolema sensuroitiin vihdoin seurannassa. DSS laskettiin alkaen hoidon aloittamisen päivämäärän kuolla OvCa. Ne elossa viimeksi seurannassa sensuroitiin tuolloin. 23 potilasta, jotka kuolivat muista syistä kuin OvCa tai oli tuntematon kuolinsyy sensuroitiin aikaan kuolema.

Kaikki tilastolliset analyysit suoritettiin käyttäen Stata version 13 (StataCorp., College Station, TX). Vertailun vuoksi kohortti ositettu kolmeen ryhmään: hyperlipideemisille statiineilla, hyperlipideemisille eivät käytä statiineja, ja ei-hyperiipideemisissä. Väestörakenteen ja kliinis-patologisten muuttujia verrattiin ryhmien kesken käyttäen varianssianalyysi (ANOVA) jatkuvien muuttujien ja Fisherin testiä kategorisen muuttujia. Kaplan-Meier selviytymisen käyrät piirrettiin varten kolmeen ryhmään ja verrattiin log-rank testejä. Coxin suhteellisen vaarat mallia käytettiin arvioimaan riskisuhteita PFS ja DSS kun säädetään mahdollisten sekoittavien tekijöiden kuten iän, rodun, BMI, tupakointi asema, perussairaus, ASA luokka, leikkaus ominaisuuksia, histologisen alatyypin, FIGO vaiheessa kasvainpaikkaa ja laatu. Metformiinin käyttö oli myös oikaistu malleissa, koska se on liittynyt parannettu OvCa selviytymisen [33], [34]. Yhdeksänkymmentä viisi prosenttia luottamusväli (95% CI) varten HR laskettiin. Mallin valinta, yhden muuttujan Coxin regressio ajettiin kunkin mahdollisen sekoittavien tekijöiden ja ne todettiin olevan merkittävä ennustettaessa PFS tai DSS sisällytettiin lopulliseen malliin. Coxin regressiomalleja vertaamalla kolmen ryhmissä potilaita ilman hyperlipidemia olivat vertailuryhmään. Tutkimme myös hyperlipideemisille statiineilla suhteessa hyperlipideemisille eivät käytä statiineja. Tilastollinen merkittävyys määritettiin

p

0,05.

In vitro

lisääntymismääritykset

Lovastatiini kemiallisesti modifioitu aihiolääke aktiiviseksi muotoa lääkeaineen, kuten aikaisemmin on kuvattu [35]. Lyhyesti, 50 mg lovastatiinia liuotettiin 970 ul: aan 100% etanolia, laimennettiin 782 ui 1 M NaOH: a ja inkuboitiin 50 ° C: ssa 30 minuutin ajan. Liuos saatettiin jopa lopulliseen tilavuuteen 13 ml tehdä 10 mM kantaliuoksen.

vaikutukset lovastatiinin syövän solujen proliferaatiota testattiin käyttäen MTT (3- (4,5-dimetyylitiatsol-2- yyli) -2,5-difenyylitetratsoliumbromidi) lisääntymismäärityksissä. OvCa soluja käsiteltiin vaihtelevilla pitoisuuksilla lovastatiinin (10 uM, 20 uM ja 40 uM) 24 tunnin ajan, ja määrä soluproliferaation mitattiin, kuten aiemmin on kuvattu [36]. Lovastatiini hankittiin Cayman Chemical (Ann Arbor, MI). Käytetyt solulinjat olivat: SKOV3ip1 [37] (saatu Gordon B. Mills MD Anderson Cancer Center), OVCAR-5 [38] (hankittiin American Type Culture Collection), ES-2 [39] (saatu yliopisto California-San Francisco), EG [40] (saatu Anil Sood MD Anderson Cancer Center), RMUG-S [41] ja TYK-nu [42] (saatu Kenjiro Sawada Osaka University Graduate School of Medicine). Histologinen alatyypin solujen oletettiin perustuu julkaistu yhteenveto OvCa solulinjojen [43] ja alkuperäinen julkaisu, lukuun ottamatta TYK-nu solulinjassa. Viimeaikaiset geneettistä kartoitusta osoittaa erittäin todennäköistä, että TYK-nu solulinja on vakavasta-papillaarisen alatyypin [44]. Solulinjat todensi lyhyitä tandem-toisto (STR) DNA-sormenjälkien käyttäen AMPF’STR Identifier Kit (Applied Biosystems) ja verrattiin ATCC ja University of Texas MD Anderson Cancer Centerin sormenjälkiä.

Tulokset

Niistä 442 naisten OvCa mukaan analyysiin, 68 (15%) oli hyperlipidemia ja käytetyt statiinit, 28 (6%) oli hyperlipidemia ja eivät käytä statiineja, ja 346 (78%) ei ollut hyperlipidemia. Kolme ryhmät olivat samanlaisia ​​nähden rotuun, BMI ja tupakointi (taulukko 1). Keskimäärin naisten hyperlipidemia statiineilla olivat vanhempia, oli huonompi yleinen terveydentila ajankohtana OvCa diagnoosi (eli korkeampi American Society of Anesthesiologists (ASA) fyysinen tila tulokset) ja oli suurempi esiintyvyys diabetes ja sydän- ja verisuonitautien. Koska potilaat, joilla huonompi yleinen terveydentila saattaa tulla vähemmän aggressiivisia hoitoa OvCa, ensin tarkastettava, onko näiden kanssa hyperlipidemia saivat samanlainen kohtelu OvCa kuin ilman hyperlipidemia. OvCa hoito oli samanlainen ryhmien kesken (taulukko 1). Erityisesti määrä jäljellä kasvain 1 cm jälkeen sytoreduktiivisen leikkauksen, tyyppi kemoterapiaa ja määrän kemoterapiaa jaksoa saanut eivät eronneet merkittävästi näiden kolmen ryhmissä. Ei-hyperiipideemisiile ryhmä oli hieman todennäköisemmin ensisijainen sytoreduktiivisen leikkaus sijaan neoadjuvanttikemoterapian (

p

= 0,07). Arviointi patologinen ominaisuudet osoittivat samanlaisia ​​kasvain vaiheessa, laatu, ja histologinen alatyyppejä ryhmien kesken. Kuitenkin potilailla, joilla hyperlipidemia statiineilla olivat todennäköisemmin Munanjohdin kuin tuumoripaikkaan (taulukko 2).

PFS oli samanlainen ryhmien kesken. Mediaani PFS oli 21,7 kuukautta (95% CI: +12,8-29,9kuukautta) varten hyperlipideemisille statiineilla, 13,6 kuukautta (95% CI: 9,9-19,5) ja hyperlipideemisille eivät käytä statiineja, ja 14,7 kuukautta (95% CI: +13,2-+18,6kuukautta) ei-hyperlipideemisille (log-rank-testi verrataan kolmeen ryhmään

p

= 0,69; kuvio 1A). DSS, huomasimme, että ne potilaat, joilla hyperlipidemia eivät käytä statiineja ollut enää OvCa selviytymistä, mutta tämä ei ollut tilastollisesti merkitsevä. Mediaani DSS oli 44,2 kuukautta (95% CI: +27,8-+104,9kuukautta) potilailla, joilla hyperlipidemia statiineilla, 75,7 kuukautta (95% CI: 20,2-ei arvioitavissa) potilailla, joilla hyperlipidemia eivät käytä statiineja, ja 41,5 kuukautta (95% CI : +35,3-+48,5kuukautta) potilailla, joilla ei hyperlipidemian (log-rank-testi verrataan kolmeen ryhmään

p

= 0,43; kuvio 1 B). Säädä mahdollisten sekoittavien tekijöiden selviytymisen analyysin Coxin suhteellisten riskien mallit olivat kunnossa. Tarkistetussa analyysissä vaaroja taudin uusiutumisen (PFS) tai taudin aiheuttaman kuoleman (DSS) eivät olleet merkitsevästi pienempi potilailla, joilla hyperlipidemia statiineja verrattuna potilaisiin, joilla ei hyperlipidemia tai niihin hyperlipideemisille jotka eivät käyttäneet statiineja (taulukko 3) . Vuonna kaksi ryhmän suora vertailu hyperlipideemisille statiineilla vs. hyperlipideemisille eivät käytä statiineja, vaarojen PFS ja DSS olivat samanlaisia ​​(taulukko 3).

Nämä kolme ryhmää ovat munasarjasyöpää sairastavien potilaiden hyperlipidemia statiineilla (punainen pitkä katkoviiva, n = 68), hyperlipidemia eivät käytä statiineja (oranssi lyhyt katkoviiva, n = 28), ja potilailla, joilla ei hyperlipidemia (sininen yhtenäinen viiva, n = 346).

p

arvot ovat log-rank-testi. (A) etenemisestä vapaa elinaika; (B) tautikohtaista eloonjäämisen.

Kliinisesti OvCa on heterogeeninen sairaus, jossa on neljä eri histologisia alatyyppejä, joista jokaisella on ainutlaatuinen kliininen, geneettinen ja molekyyliprofiilin [45], [46] . Tämän perusteella me arveltu, että vaste statiinia käyttö voi vaihdella histologisen alatyypin. Näin ollen, kohortti jaettiin kahteen ryhmään: papillaarinen vakavien (n = 334, 76%) ja ei-papillaarinen vakavien (n = 106, 24%). Suuntaus kohti kasvoi PFS ja DSS ilmaantuvuus oli statiinin käyttäjiä kuin papillaarinen vakavien histologisia alatyyppejä (kuvio 2A), mutta ei saaneiden papillaarisen vakavien histologisia alatyyppejä (kuvio 2B). Sen jälkeen kontrolloidaan sekoittavien tekijöiden avulla Coxin suhteellisten riskien mallia, statiini käyttäjille kuin papillien vakavien OvCa, vs. ei-hyperlipideemisille, oli merkittävästi parantunut PFS (HR = 0,23, 95% CI: 0,07-,79,

p

= 0,02 ) ja DSS (HR = 0,23, 95% CI: 0,05-0,96,

p

= 0,04) (taulukko 4; histologisen alatyypin hyperlipidemian kohortin vuorovaikutus

p

= 0,06 PFS ja

p

= 0,09 DSS). Jotta varmistetaan, että muutokset munasarjasyövän hoitoon tai statiinin käyttöön ajan olleet vaikuttavia havaintoja, kaksi ylimääräistä analyysit suoritettiin. Ensinnäkin kohortti rajoittui aikataulun kun statiini käyttö oli yleisempää, hoidetuilla potilailla 2000-2013. Tässä havainnot olivat samat kuin analyysin avulla koko kohortti. Erityisesti parantunut PFS ja DSS havaittiin kesken statiinin käyttäjiä kuin papillaarinen vakavien histologisia alatyyppejä, mutta ei saaneiden papillaarisen vakavasta histologisia alatyyppejä. Toisessa analyysissä, testasimme, oliko ero DSS tai PFS perustuva hoito vuosi ja ei havaittu yhteyttä (

p

0,80 sekä DSS ja PFS).

Kolme ryhmät ovat munasarjasyöpä potilaille, joilla on hyperlipidemia statiineilla (punainen pitkä katkoviiva), hyperlipidemia eivät käytä statiineja (oranssi lyhyt katkoviiva), ja potilailla, joilla ei hyperlipidemia (sininen yhtenäinen viiva).

P

arvot ovat log-rank-testi. (A) Koehenkilöt, joilla ei-vakavien-papillaarisen OvCa. Etenemisestä vapaan ja tautikohtaista selviytymistä. (B) Koehenkilöt, joilla vakavien-papillaarisen OvCa. Etenemisestä vapaan ja tautikohtaista säilymiseen.

tutkia,

in vitro

, toteamus ero vaikutus statiinien perustuu histologisen alatyypin solulinjoihin eri histologisten alatyyppejä hoidettiin lovastatiinin ja soluproliferaatiota mitattiin. Lovastatiini oli vaihteleva vaikutus eri solulinjoissa. Kahdessa solulinjoissa (SKOV3ip1 ja RMUG-S), lovastatiini esti kasvua, ja loput solulinjoissa lääkkeen aiheuttama solukuolema (kuvio 3). Kuitenkin

in vitro

, papillaarilihaksessa vakavien solulinja (TYK-nu) osoitti suurimman kasvun esto kanssa statiinihoidon, tuloksena ristiriidassa havaintojen potilaasta keräämiseen.

Käytimme eri OvCa solulinjoja, jotka vastaavat eri histologisia alatyyppejä OvCa: SKOV3ip1 (adeno- karsinooma), OVCAR5 (adeno- karsinooma), EG (endomet-), ES-2 (kirkas cell), RMUG-S (mucinous) ja TYK-nu (serous-papillaarinen). Solut maljattiin viitenä 96-kuoppaisille levyille ja käsiteltiin vaihtelevilla annoksilla lovastatiini (10 uM, 20 uM ja 40 uM) 24 tunnin ajan. MTT lisääntymisen määritys suoritettiin sitten. Kokeet suoritettiin kolme kertaa. Y-akseli edustaa prosenttia elävien solujen verrattuna hoitamattomaan verrokkiryhmään. X-akseli edustaa annos lovastatiinia uM.

Tarkempi kuulusteluun statiinien ”vaikutus OvCa, kaksi muuta aluetta tutkittiin. Ensinnäkin, koska primaarikasvaimen sivusto oli erilainen kolmeen ryhmään (taulukko 2), kysyimme statiinin käyttö oli todennäköisemmin liittyä parannettu hengissä potilaita tietyssä kasvainpaikkaa. Huomasimme, että analyysissä ositettu kasvainpaikkaa (munasarja- vs. ei-munasarja), statiini käyttö ei liittynyt parannettu OvCa hengissä joko kasvainpaikkaa ryhmä. Toisessa alueella tutkimuksen, arvioimme statiini muotoilua. Prekliiniset tutkimukset osoittavat, että lipofiilinen (simvastatiini, atorvastatiini, lovastatiini, fluvastatiini, pitavastatiini), mutta ei hydrofiilisiä statiineja (rosuvastatiini ja pravastatiini), on syövän ominaisuuksia [47]. Siksi me toistuva analyysi vertaamalla käyttävillä potilailla lipofiilisten statiinit (n = 59) potilaille käyttäen hydrofiilisiä statiinit (n = 37) ja potilailla, joilla ei hyperlipidemia (n = 346). Toisin kuin havainnot julkaistaan ​​prekliinisissä tutkimuksissa, lipofiiliset statiinia käyttö ei liittynyt parannettu PFS tai DSS. Mediaani PFS käyttäville potilaille lipofiilinen statiinia oli 21,8 kuukautta (95% CI: 13,0-33,0) verrattuna 14,6 kuukautta (95% CI: 13,2-17,5) ei-käyttäjille lipofiilisten statiinit (

p

= 0,42). Mediaani DSS 41,3 kuukautta (95% CI: 27,8-83,1) lipofiilisten statiinin käyttäjiä ja 41,9 (95% CI: 35,4-48,9) kuukautta ei-käyttäjille (

p

= 0,69). Monimuuttujamenetelmin ei myöskään osoittanut merkittävästi parantunut PFS (HR = 0,94; 95% CI: 0,62-1,44;

p

= 0,78) tai DSS (HR = 0,88, 95% CI: 0,54-1,43;

p

= 0,60) käyttäjien keskuudessa lipofiilisten statiineja.

keskustelu

lisääntyy epidemiologiset ja laboratorio perustuvat näyttöä siitä, että statiinit, luokan lääkkeitä laajalti käytetty hoitoon kohonnut kolesteroli, voi anti-syöpä vaikutuksia. Tässä tutkimuksessa osoitamme, että yhden toimielimen retrospektiivinen kohortin statiini käyttöön liittyy parantunut OvCa selviytymisen vaaraa suhde on 0,23 sekä ilman taudin etenemistä ja tautikohtaisten eloonjäämisen (PFS,

p

= 0,02; DSS,

p

= 0,04). Huomattavaa on, että suojaava vaikutus statiinien rajoittui joilla on ei-vakavien-papillaarisen alatyyppiä OvCa (taulukko 4).

Tämä tutkimus lisää tietämystä statiinin käyttöä ja OvCa kahteen uuteen ja merkittävällä tavalla. Ensiksi, meidän analyysi oli OvCa histologinen alatyyppi ke- ja osoittaa, että suojaava vaikutus statiinien voidaan rajoittaa joilla on ei-vakavien-papillaarisen alatyyppejä OvCa. Toiseksi tutkimuksessa otettiin huomioon mahdollisuus, että vaikutus statiinien syöpä on pääosin läsnäolo hyperlipidemian [48], [49] jakamalla kohortin kolmeen ryhmään: potilailla, joilla ei hyperlipidemia, potilailla, joilla on hyperlipidemia eivät käytä statiineja, ja potilailla, joilla hyperlipidemia statiineilla. Ennen julkaisut ovat vasta verrattuna statiinin käyttäjiä ei-käyttäjiin [25], [50].

Kaiken kaikkiaan tulokset ilmoitetaan tässä osoittaa suojaava vaikutus statiinien OvCa täydentää näitä Elmore

et. al.

vuonna 2008 [25] ja uudemman raportin yhdistyksen välillä statiinia käytön ja parantuneen ennusteen useita gynecologic pahanlaatuisia kasvaimia, mukaan lukien munasarja- [50]. Kuitenkin yksi ilmeinen ristiriita välillä havaintomme ja niille Elmore

et. al

. [25]. Löysimme mitään merkittävää yhdistyksen välillä statiinia käytön ja parantuneen selviytymisen keskuudessa potilailla, joilla on papillaarisen vakavasta alatyyppiä OvCa. Sen sijaan 90% kohortin että Elmore

et. al

. Tutkimuksessa oli papillaarinen serous alatyyppi ja statiinin käyttö liittyi parantunut selviytymistä. Nämä incongruent löydökset voivat johtua siitä, että meidän kohortin oli korkeampi vaiheen IV tauti (22% vs. 12%) ja korkeampaa prosenttia potilaista, joilla 1 cm jäljellä taudin jälkeen sytoreduktiivisen leikkauksen (31% vs. 17%). Ehkä, että asetus erittäin aggressiivinen serous-papillien histologisia alatyyppiä, pitkälle, ja jäljellä taudin 1 cm, suojaava vaikutus statiinien oli menetetty. Analyysissä raportoitu täällä, se olisi ollut informatiivinen tiedä erityisiä histologinen alatyyppejä, joille statiinien olivat eniten suojaavia. Valitettavasti, koska näyte kokorajoituksia emme pystyneet suorittamaan selviytymisen analyysin yksilön histologisen alatyyppejä ja joutui rajoitamme analyysin papillaarisen serous vs. ei papillaarinen vakavasta syöpiä.

Vaikka on yhä enemmän epidemiologista näyttöä suojaava vaikutus statiinien syövän yleensä [6] – [8], ja tämä raportti lisää havaintoja OvCa, syövän mekanismi (t), statiinien edelleen suureksi osaksi tuntemattomia. Ainakin kaksi mahdollisuuksia on olemassa. Ensimmäinen ja kaikkein hyvin tutkittu mahdollisuutta, että statiinit suojelevat OvCa vähentämällä isoprenoid tuotannon ja sitä estämällä syövän signalointipolkujen [21] – [23]. Toinen mahdollisuus on, että statiinit voivat suojata OvCa vähentämällä seerumin LDL. Tämä on biologisesti uskottavaa, koska on raportoitu, että potilailla, joilla on kohonnut LDL on huonompi OvCa selviytymisen [49]. Molekyyli vaikutusmekanismi statiinien OvCa on jatkuva alue tutkimuksen laboratoriossamme ym.

Yhteenvetona hyödyntämällä syövän lääkkeiden vaikutuksia käytetään ei-syöpäindikaatioissa voisi olla provosoiva uusi lähestymistapa syövän lääkekehityksessä. Ennakkotapaus paradigman on jo asetettu diabeetikon lääkitys, metformiini. Tällä hetkellä määrä kirjallisuutta tukemaan syöpälääkkeen vaikutuksia metformiinin on suurempi kuin tukemalla syöpälääkkeen vaikutuksia statiinien. Lukuisat tutkimukset ovat osoittaneet, että metformiini on syövän vastaisen vaikutuksen useissa syövissä, mukaan lukien munasarjan [33], [34], ja huhtikuussa 2014 diabeteslääke testataan takautuvasti 17 satunnaistetuissa kliinisissä tutkimuksissa syövän hoito potilaalla ei ole diabetesta [51]. Onko samanlainen kehityskaari voidaan asettaa statiinien on vielä määrittämättä. Tuloksemme, osoittaa parannetun OvCa selviytymisen keskuudessa statiinin käyttäjiä, tukevat yhä enemmän todisteita anti-cancer vaikutus statiinien. Kuitenkin suurempia epidemiologiset tutkimukset ja edelleen prekliinisen testauksen tarvitaan tunnistamaan molekyylitason toimintamekanismit välittyvät syöpälääkkeen vaikutuksia statiinien ennen tutkimuksen, voidaan harkita.