Krooninen sairaus

tiivistelmä

Background

edenneen ei-pienisoluinen keuhkosyöpä (NSCLC), jossa kasvava määrä aktiivisia yhdisteitä saatavilla taltiointi asetuksista, selviytymisen jälkeen eteneminen ensilinjan kemoterapian näyttää parantuneen. Kirjallisuuskatsaus tehtiin tutkia selviytymisen jälkeisen etenemisen (SPP) on parantunut vuosien varrella, ja missä määrin SPP korreloi yleistä (OS).

menetelmät ja havainnot

taudin etenemistä vapaata selviytyminen (MPFS) aika ja keskimääräinen eloonjäämisaika (MST) poimittiin vaiheen III tutkimuksissa ensilinjan kemoterapiaa kehittyneitä NSCLC. SPP oli käytännöllisesti määriteltiin aikaväli MST miinus MPFS. Suhde MPFS ja MST mallinnettiin lineaarista funktiota. Käytimme determinaatiokerroin (

r

2) arvioida niiden välinen korrelaatio. Seitsemänkymmentä tutkimuksissa 145 kemoterapiaa kädet tunnistettiin. Kaiken mediaani SPP oli 4,7 kuukautta, ja paranee jatkuvasti SPP havaittiin yli 20 vuotta (9,414 päivän lisäystä vuodessa; p 0,001) samanaikaisesti kasvuun MST (11,253 päivän lisäystä vuodessa; p 0,001 ); MPFS parani hieman (1,863 päivän lisäystä vuodessa). Kaiken kaikkiaan vahvempi yhdistyksen välillä havaittiin MST ja SPP (

r

2 = 0,8917) kuin MST ja MPFS aikaa (

r

2 = 0,2563), mikä viittaa siihen, SPP ja MPFS voisivat selittää 89% ja 25%: n vaihtelua MST, vastaavasti. Yhdistyksen välinen MST ja SPP tuli lähemmäs vuosien varrella (

r

2 = 0,4428, 0,7242 ja 0,9081 vuonna 1988-1994, 1995-2001 ja 2002-2007, vastaavasti).

Johtopäätökset

SPP on tullut entistä tiiviimmin OS, mahdollisesti koska intensiivisen jälkeisessä tutkimuksessa hoitoja. Jopa kehittynyt NSCLC, eli PFS etu on todennäköisesti liittyy OS etuna enää koska tämä kasvava vaikutus SPP OS, ja että pitkittyminen SPP saattaa rajoittaa alkuperäisen roolin OS arvioimiseksi tosi tehon johdettu varhaisen line kemoterapiaa jatkossa kliinisissä tutkimuksissa.

Citation: Hotta K, Kiura K, Fujiwara Y, Takigawa N, Hisamoto A, Ichihara E, et al. (2011) Role of Survival Post-Progression in vaiheen III tutkimuksissa systeeminen kemoterapia in Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer: järjestelmällinen katsaus. PLoS ONE 6 (11): e26646. doi: 10,1371 /journal.pone.0026646

Editor: William C. S. Cho, Queen Elizabeth Hospital, Hong Kong

vastaanotettu: toukokuu 23, 2011; Hyväksytty: 30 syyskuu 2011; Julkaistu: 17 marraskuu 2011

Copyright: © 2011 Hotta et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Rahoitus: Kirjoittajat ei ole tukea tai rahoitusta raportoida.

kilpailevat edut: kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.

Johdanto

ei-pienisoluinen keuhkosyöpä (NSCLC) osuus on noin 75% kaikista keuhkosyöpää [1]. Suurin osa potilaista NSCLC on leikkauskelvoton paikallisesti edennyt tai etäpesäkkeitä aikaan diagnoosin. Vakiohoito kehittyneen ei-pienisoluisen keuhkosyövän on platinapohjaisen kemoterapian [2] – [4], joka valitettavasti tuottaa keskimääräinen eloonjäämisaika (MST) on vain noin 1 vuosi [5] – [7]. Sen sijaan viime vuosikymmenen aikana, useita tehokkaita kemoterapeuttisia aineita on kehitetty vaativiin NSCLC ja niiden on osoitettu tuottaa merkittäviä selviytymisen etuja, vaikka pelastus asetuksista [8] – [13].

Koska sen objektiivisuus ja hyötyjen potilaat, kokonaiseloonjääminen (OS) on perinteisesti pidetään tärkeimpänä terapeuttinen tavoite kehittynyt NSCLC, kun taas ilman taudin etenemistä (PFS) kaappaa kasvaimen kutistuminen, kasvain vakauttaminen, ja niiden kesto, jotka kaikki ovat välttämättömiä arvioinnin uusien tavoite aineiden [14]. Tällä hetkellä kuitenkin kanssa kasvava määrä edellä mainittujen tekijöiden vaikutukset myöhempien hoitojen voi olla mahdollisuudet vaikuttaa PFS etu varhaisen line hoitojen OS etu.

Toistaiseksi harvat tutkimukset ovat käsitelleet onko selviytymisen jälkeen eteneminen ensilinjan kemoterapiaa (henkiinjääminen-eteneminen [SPP]) on huomattavasti parantunut vuosien varrella ja missä määrin SPP korreloi OS. SPP raportoitiin ensimmäisen kerran vuonna 2009 [15] kanssa käyttämällä yksinkertaista laitetta. Eli OS jaettiin kahteen osaan ilmaisemalla se summana PFS ja tämä ”survival postprogression” (SPP) [eli OS = PFS + (OS-PFS)] [15]. Tässä standardin määritelmän ”etenemisen” sisältyvät kuolema mistä tahansa syystä ja niin etenemistä tapahtuma voi olla kuolema.

perusteella taustat, teimme kirjallisuuskatsaus käsitellä näitä kliinisiin kysymyksiin käyttämällä otetun tietokantaa satunnaistettu vaiheen III kokeet systeemisen ensilinjan kemoterapiaa kehittyneen NSCLC.

Methods

Kelpoisuuskriteerit, tietolähteitä ja etsi kokeiden

kirjallisuushaku suoritettiin kokeita raportoitu välillä päivänä tammikuuta 1991 ja marraskuussa 2010. välttämiseksi julkaisu bias, sekä julkaistun että julkaisemattoman tutkimuksissa tunnistettiin tietokonepohjaisen etsimään sekä PubMed tietokannasta ja abstraktit menneisyydestä 10 konferenssien American Society of Clinical Oncology, European Society for Medical Oncology, ja International Association of tutkimus keuhkosyöpään. Seuraavat hakutermit käytettiin: ”keuhkojen kasvain”, ”karsinooma”, ”ei-pienisoluista,” ”kemoterapia” ja ”satunnaistetussa kontrolloidussa tutkimuksessa.” Haku myös ohjaa perusteellista tutkimista viiteluetteloiden alkuperäisestä ja tarkastelu artikkeleita, asiaan kirjoja, kokous tiivistelmiä, ja lääkäri tietojen kysely rekisterin kliinisissä tutkimuksissa.

tutkimus valinta

vaiheen III kokeet olivat sopivia, jos he arvioivat ensilinjan systeemistä kemoterapiaa levinnyt tai metastasoitunut NSCLC . Joukossa kemoterapeuttisia aineita, uusia aineita määriteltiin aikaisemmin kuin myös doketakseli paklitakseli, vinorelbiini, gemsitabiini ja irinotekaani, kun taas vanhat aineet määriteltiin ne, jotka oli kehitetty ennen kuin nämä uudet aineet otettiin käyttöön kliinisesti (etoposidi, ifosfamidi, vindesiini, vinblastiini) [16]. Lääkkeet ajateltu toimimaan spesifistä kohdemolekyylit, kuten tyrosiinikinaasin estäjät (TKI), neutraloivat vasta-aineet, anti-angiogeeninen aineet, matriksimetalloproteinaasi-inhibiittorit, ja antisense-oligonukleotidien, jotka on määritelty kuten molekyyli-kohdennettuja aineet [17]. Trials säädettyä tietoja mediaani PFS (MPFS) ja MST Jokaisessa raportissa olivat mukana. Trials, jotka on suunniteltu arvioimaan yhdistetyn liikennemuodon hoitoja, kuten sädehoito ja kirurgia, jätettiin pois. Kliiniset kokeet pelastustoimenpide kemoterapiaa (toisen tai uudempi asetus) olivat myös tukikelpoisia.

tietojenkeruuprosessilla ja datakohteiden

Jotta puolueellisuutta tietojen abstraktio prosessi, kaksi onkologian (YF ja KH), joista yksi (KH) on board-sertifioitu lääketieteen onkologian itsenäisesti otetun datan pois tutkimuksista ja myöhemmin verrattiin niiden tulokset, kuten aiemmin on kuvattu [18] – [25]. Seuraavat tiedot on saatu kunkin raportin: vuosi oikeudenkäynnin aloittamista määrä potilaita satunnaistettu, hoito-ohjelmien, julkaisu tyyppi, ja ensisijainen päätepiste. MPFS ja MST myös erotettu kunkin raportin. Täällä, SPP määriteltiin MST miinus MPFS jokaisesta kokeesta arm, joka perustuu aikaisempien raporttien [26], [27].

Kaikki tiedot tarkistettiin niiden sisäinen konsistenssi. Erimielisyydet ratkaistiin välisiin keskusteluihin tutkijat, vaikka niiden taajuudet ja kuviot eivät muodollisesti. Tärkeimmille tutkijoille kokeiden otettiin yhteyttä vahvistamaan tai päivittää julkaistut tiedot.

Yhteenveto toimenpiteistä ja synteesissä tulokset

Tiedot faasin III tutkimuksissa arvioitiin lineaarisella regressioanalyysillä, nimeämällä paino sama kuin näytteen kokoa kunkin kokeen. Vahvuus yhdistysten määriteltiin

a priori

käyttäen yleisesti hyväksyttyjä kriteerejä determinaatiokerroin (

r

2); lyhyesti, se antaa osuus varianssi yksi muuttuja, joka on ennustettavissa muista muuttuja. Se on toimenpide, joka mahdollistaa määrittämiseksi, miten tietyt voi olla tehdä ennustuksia tietyn mallin. Determinaatiokertoimen on sellainen, että 0≤

r

2≤1, ja korkeampi

r

2 pisteet merkitsevät vahvempi -alueella. Korrelaatiot kuvattiin graafisesti läpi kuplan tontteja jossa jokainen kupla edustaa pari aseiden koon suhteessa otoskoko kunkin kokeen. Tarkastella mahdollisia ero yhdistysten välillä MST ja MPFS välillä MST ja SPP, analyysi on toistuvasti suoritettu jälkeen kerrostamiselintä useiden kliinisten tekijöiden (taulukko 4). Differential yhdistysten arvioitiin sitten kirjoittamalla multiplicative vuorovaikutus termien kunkin tekijän.

Kaikki p-arvot olivat kaksipuolisia testejä, ja merkitys asetettiin p 0,05. Tilastolliset analyysit tehtiin käyttäen STATA ohjelmistoa (ver. 10; StataCorp, College Station, TX, USA).

Tulokset

Trial demografiset

Niistä 3388 tutkimuksissa seulotaan, 70 vaiheen III kokeet (taulukko 1 ja File S1) käynnisti vuosina 1988 ja 2007, joissa 38721 potilasta, joilla on edennyt NSCLC havaittiin olevan datan suhteen Eloonjääntitulokset (Fig. 1). Kuusikymmentä-neljä, viisi, ja yksi 70 tutkimuksissa oli kaksi, kolme ja neljä hoitoryhmissä, vastaavasti, kun taas me jätetty kaksi parasta tukihoitoa vain aseita. Lopuksi, yhteensä 145 kemoterapian aseiden 34501 satunnaistettiin potilaat olivat oikeutettuja tässä tutkimuksessa. Trial ominaisuudet ja solunsalpaajahoitojen tutkittu on lueteltu taulukoissa 1 ja 2, vastaavasti.

Trend pelastusveneiden aikoina otettujen potilaiden kohdalla vaiheen III tutkimusta

Tutkimus keskittyi kehityksestä elinaika potilaiden tutkimusjakson aikana. Mediaani SPP koko varsi oli 4,7 kuukautta. Kuten nähdään Fig. 2A ja 2B, hajontakuvion osoittaa asteittainen paraneminen MST kehittyneiden pienisoluista keuhkosyöpää kirjoilla osaksi faasin tutkimuksista vuosien varrella, jossa on 0,3751 kuukauden (11,253-päivä) kasvaa vuodessa (p 0,0001; sininen). Todellakin, SPP pidennettiin 9 kuukautta uudempia tutkimuksissa, jotka aloitettiin vuonna 2006 tai 2007. Lisäksi rinteillä asentaa riviä SPP (0,3138 kuukauden [9,414-päivä] kasvaa vuodessa, p 0,0001, vihreä) ja MST (sininen) on lähes samansuuntaisia, vaikka pieni parannus MPFS (0,0621 kuukauden [1,863-päivä] lisäystä vuodessa, vaaleanpunainen), mikä osoittaa, että voitto MST voi olla pääosin kasvusta SPP sijasta MPFS.

. Trend eloonjäämisessä aikoina kehittynyt pienisoluista keuhkosyöpää kirjoilla osaksi faasin tutkimuksista. Mediaani elinaika (0,3751 kuukauden [11,253-päivä] kasvaa vuodessa; p 0,001; sininen), mediaani ilman taudin etenemistä ajan (0,0621 kuukauden [1,863-päivä] lisäystä vuodessa; p = 0,006, vaaleanpunainen), selviytyminen post-etenemisen (0,3138 kuukauden [9,414-päivä] lisäystä vuodessa; p 0,001; vihreä). Kaikki analyysit painotettu oikeudenkäyntiä koon. Y-akseli osoittaa elinaika kunkin päätepiste (kk). B. Absoluuttinen keskiarvo SPP arvo vuodessa. X-akseli ja Y-akseli osoittaa vuoden tutkimus aloittamisesta ja keskimääräinen SPP arvo (kk) vuosittain vastaavasti.

vaikuttavat tekijät SPP

Seuraavaksi useita regressioanalyysi SPP suoritettiin selvittämään mikä kliiniset tekijät voivat vaikuttaa SPP (taulukko 3). Vuoden koetuksen aloittamisesta oli merkittävä tekijä (regressio kerroin 0,2776; p 0,001), mikä osoittaa, että SPP on kasvanut tasaisesti viime vuosina, vaikka säätämällä muita covariates lueteltu taulukossa 3. Lisäksi pidemmän SPP aika oli liittyy useita kliinisiä tilanteita, mukaan lukien suuri osa hyvää PS potilaista (p = 0,002) ja ensilinjan käyttöä yksinään (p = 0,011) ja molekyylien kohdistetun aineen (p = 0,025).

Yhdistykset välillä MST ja MPFS välillä MST ja SPP

MST ja MPFS ja MST ja SPP piirrettiin joukossa 145 kemoterapia-aseita. Kaiken MST ja MPFS olivat heikosti liittynyt (

r

2 = 0,2563), mikä viittaa siihen, että MPFS selittää vain 25,6% koko vaihtelun MST (Fig. 3A). Mielenkiintoista kuitenkin regressioanalyysi osoitti, että useissa kliinisissä tilanteissa vahvisti yhdistys, esimerkiksi silloin, kun ensilinjan, platinapohjaisen kemoterapian tutkittiin (

r

2 = 0,7354) verrattuna tilanteeseen, jossa aineiden kuin platina tutkittiin (

r

2 = 0,0849, p vuorovaikutukselle 0,001; taulukko 4). Sen sijaan, SPP oli voimakkaasti yhteydessä MST (

r

2 = 0,8917), mikä tarkoittaa, että se voisi selittää jopa 89%: n vaihtelua MST (Fig. 3B).

. Associations välinen mediaani elinaika ja mediaani ilman taudin etenemistä ajan (

r

2 = 0,2563). B. Associations välinen mediaani elinaika ja selviytyminen jälkeisen etenemisen (

r

2 = 0,8917). Kaikki analyysit painotettu oikeudenkäyntiä koon.

Miten vuosi oikeudenkäynnin aloittamisesta vaikutti assosiaatiot MST ja MPFS välillä MST ja SPP tutkittiin myös. Kokeet, aloitettu vuosien 1988 ja 2007, yksinkertaisesti jaettu kolmen sukupolven perusteella vuoden oikeudenkäyntiä aloittamisesta. Jokainen jakso pidettiin seuraavasti: alkuvaiheessa, jolloin vanhan sytostaattien ja sisplatiinin ensisijaisesti tutkittiin (1988-1994), puolivälissä kauden kun uusia sytotoksisia aineita ja karboplatiinin esiteltiin vaiheen III tutkimusta (1995-2001), ja myöhään kauden kun molekyyli kohdistetut aineet otettiin käyttöön vaiheen III tutkimusta (2002-2007). Huolimatta siitä, että mitään merkittävää p-arvot vuorovaikutuksen, yhdistyksen välillä MST ja MPFS tuntui vakaasti heikko tai hieman heikompi kanssa läpimenoa vuotta, kun taas SPP tuli korreloivat voimakkaammin MST ajan (taulukko 4).

keskustelu

tässä tutkimuksessa selvitettiin, onko SPP, määritellään tässä MST miinus MPFS jokaisesta kokeesta varren [26], [27], on parantunut huomattavasti vuosien mittaan ja missä määrin SPP korreloi OS. Osoitimme tasaista parantumista SPP viimeisten 20 vuoden aikana (9,414 päivän lisäystä vuodessa), samanaikaisesti kasvuun MST (11,253 päivän lisäystä vuodessa), kun taas MPFS parantunut vähemmän (1,863 päivän lisäystä vuodessa). MST oli voimakkaasti yhteydessä SPP ajan (

r

2 = 0,8917), ei MPFS aikaa (

r

2 = 0,2563). Yhdistyksen välinen MST ja SPP vahvistui Tarkkailujaksolla (

r

2 = 0,4428, 0,7242 ja 0,9081 vuonna 1988-1994, 1995-2001 ja 2002-2007, vastaavasti). Pidemmät SPP aika liittyi myös useissa kliinisissä tilanteissa, kuten ensilinjan käyttö molekyylitason kohdennettuja aineita.

Koska melkein kaikilla potilailla, joilla on edennyt NSCLC kärsii etenemisen sairauden, perimmäisenä tavoitteena palliatiivisen kemoterapia jatkaminen OS sekä parantaa potilaiden oireet ja elämänlaatu. Siten käyttö OS arvioida tehoa kemoterapian pitkälle NSCLC vaikuttaa perustellulta. Viime aikoina on kuitenkin ollut yhä keskustelua käytöstä OS ensisijaisena päätepisteenä onkologisissa kliinisissä tutkimuksissa [28]. Tämä keskustelu on jatkunut useita vuosia, erityisesti tapauksissa paksusuolen syövän [29] – [30]. Kehittyneissä kolorektaalisyövän, OS on pidetty tunteeton tehokkuuskriteerinä koska mahdollisesti aktiivisia myöhemmin hoitoja ei useimmiten hallintaan satunnaistettua tutkimusta; Käyttöjärjestelmän voi lisätä tai vähentää tällaisten hoitomuotojen [31]. Tässä tilanteessa on luonnollisesti olettaa, että crossover heikentäisi ja vinot todellinen OS ero; siis vähän tai ei lainkaan havaittua OS erot eivät aina tarkoita puute selviytymisen hyödyntää uutta yhdistettä, jos se ylittää tietyt rajat [15].

Toisesta näkökulmasta, Broglio et al. korosti kautta simulointitutkimus merkitys SPP ymmärtää hoidon vaikutuksia metastasoituneen syöpien [15]. Heidän tutkimuksessaan kun mediaani SPP oli pieni, oli yleensä tilastollisesti merkittävä hyöty OS kun oli tilastollisesti merkitsevä hoito etua PFS. Sen sijaan pidemmän SPP lisätty sattumanvaraisuuden, laimentamalla hoidon vaikutus ja tehdä tilastollista merkittävyyttä OS pienentävästi todennäköistä. Kun muistelemme kehittynyt NSCLC, viimeaikaiset havainnot viittaavat siihen, että tehokkaiden pelastaa hoitojen ulottuu SPP kehittyneissä NSCLC [9] – [13]. Lisäksi olemme todellakin löytänyt vahvistusta SPP vuosien nykyisessä tutkimuksessa (Fig. 2). Siten tulokset Broglios ’simulointitutkimus voitaisiin soveltaa viime kliinisen tutkimuksen asetukset kehittynyt NSCLC.

Tämä tutkimus oli useita rajoituksia. Kaikki analyysit tehtiin käyttäen abstracted tiedot, mutta ilman yksittäisen potilaan tiedot (IPD). Trial-tason tietoja tässä kuvatulla, eivät välttämättä liity yksittäisiin-tason tietojen, joten meidän data ei aina voida ennustaa yksilön eloonjäämismahdollisuudet perusteella MPFS tai SPP kuvassa. Edelleen IPD analyysi tehdään vahvistamaan nykyistä havainnot [32]. Myös tällaisen tutkimuksen jälkikäteen analysoidaan hieman heterogeeninen tiedot, mikä tarkoittaa, että tutkimustulokset näyttävät spekulatiivista, ei lopullisia. Toinen kriittinen ongelma on, että vähitellen vahvistus eloonjäämisen (PFS ja MST), pikemminkin kuin muodollinen parametrit, suhteellinen tai absoluuttinen riski tapahtumien, levitettiin tässä, koska rajallinen määrä tutkimusta on raportoitu riskisuhteita ja siten perustuvia ennusteita riskisuhde ei pitää edustavana ja olla puolueellinen. SPP käytettiin myös, määritelmä, jota ei ole täysin validoitu, mutta sitä on käytetty aiemmissa raporteissa [25], [26]. Nämä käytännöllinen ottaen olevan helppo ymmärtää Lääkäreille mukana NSCLC hoitoa, mutta saadut tulokset tässä ovat melko hypoteesi tuottavia, ja vielä päätettävä vahvistunut muissa tutkimuksissa käyttäen muodollisempaa parametreja. Lisäksi tieto jälkeisen tutkimuksen kemoterapian ja oireenmukaista hoitoa kussakin tutkimuksessa ei voitu saada; Näin, yksityiskohdat miksi SPP piteni vielä tunneta. Lopuksi julkaisu bias on merkittävä uhka pätevyyttä tällaisen analyysin, koska se on vaikea täysin sulkea pois tätä mahdollisuutta. Täten kokeet, joita ei ole vielä julkaistu, sekä ne, jotka oli jo julkaistu kerättiin. Kaikki nämä asiat voivat olla mahdollisesti puolueellinen nykyisen havaintoja, ja tulokset on tulkittava varovasti.

Yhteenvetona tämä tutkimus osoitti, että jopa kehittyneiden NSCLC, SPP sijasta PFS, on tuli vahvemmin yhteydessä OS vuosien varrella, mahdollisesti koska intensiivisen jälkeisessä tutkimuksessa hoitoja. Tästä johtuen lisääntyvästä vaikutuksesta SPP OS, jopa kehittyneissä NSCLC, eli PFS etu näyttää tuskin liittyy OS etu enää. Tämä osoittaa, että jatkaminen SPP saattaa rajoittaa klassinen rooli OS arvioimiseksi tosi tehon johdettu varhaisen linjan kemoterapia tulevissa kliinisissä tutkimuksissa.

tukeminen Information

Tiedosto S1. Trial väestötiedoista 70 tutkimuksissa. Lyhenteet: F = koko tekstin, A = abstrakti muoto vain, pts = potilaat, PS = suorituskykyluokan, OS = kokonaiseloonjääminen. Hyvä PS ilmaisee PS 0 ja 1.

doi: 10,1371 /journal.pone.0026646.s001

(DOC) B