Krooninen sairaus

tiivistelmä

Background

tavoitteena oli tutkia roolia geenit (

HSD3B1

,

CYP17A1

,

CYP19A1

,

HSD17B2

,

HSD17B1

) mukana steroidi hormoni biosynteesipolun ja progesteroni reseptorin (

PGR

) etiologiassa mahasyövän väestöpohjaisen kaksivaiheinen geneettistä yhdistys tutkimuksessa.

Methods

tietojenkeruuvaiheessa, 108 ehdokas SNP in steroidihormoniriippuvainen biosynteesipolun liittyviä geenejä ja

PGR

analysoitiin 76 mahalaukun syöpätapausta ja 322 valvontaa Korean Multi-Center Cancer Kohortin. Tilastollisesti merkitsevä SNP tunnistettu tietojenkeruuvaiheessa arvioitiin uudelleen vuonna laajennettu joukko 386 tapausta ja 348 valvontaa. Pooled- ja meta-analyysit tehtiin yhteenveto tuloksista.

Tulokset

108 SNP steroidi hormoni biosynteesipolun liittyviä geenejä ja

PGR

analysoitu tietojenkeruuvaiheessa , 23 SNP

PGR

että väistyvä malli ja 10 SNP

CYP19A1

on väistyvä tai lisäaine mallien liittyi merkittävästi kohonnut mahalaukun syövän riski (

p

0,05). Vähäinen alleeli taajuuksilla SNP sekä löytö ja jatkotutkimukset eivät olleet tilastollisesti erilaisia. Pooled- ja meta-analyysit osoittivat,

CYP19A1

rs1004982, rs16964228 ja rs1902580 riski oli suurentunut mahasyövän (yhdistetyt TAI [95% CI] = 1,22 [1,01-1,48], 1.31 [1,03-1,66], 3,03 [1,12-8,18], vastaavasti). Sen sijaan kaikki

PGR

SNP: tä ei ollut tilastollisesti merkitsevää yhteyttä mahasyövän riskiä.

Johtopäätökset

Tulosten perusteella näyttää

CYP19A1

että koodit

aromataasin

voi olla tärkeä rooli yhdistys mahasyövän riskin ja olla geneettinen markkeri mahasyövän herkkyys.

Citation: Cho LY, Yang JJ, Ko KP, Ma SH, Shin A, Choi BY, et al. (2012) geneettinen alttius tekijät Geenit Osallisena Steroidihormonin biosynteesipolun ja progesteronireseptori mahasyövän riski. PLoS ONE 7 (10): e47603. doi: 10,1371 /journal.pone.0047603

Editor: Michael Scheurer, Baylor College of Medicine, Yhdysvallat

vastaanotettu: 29 huhtikuu 2012; Hyväksytty: 12 syyskuu 2012; Julkaistu: 23 lokakuu 2012

Copyright: © Cho et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Rahoitus: Tämä tutkimus tukivat avustus (1) National R Welfare, Korean tasavalta (0520140); (2) Basic Science Research Program kautta National Research Foundation Korean rahoittama opetus-, tiede- ja teknologia [NRF-2009-353-0066258]; ja (3) Basic Research Laboratory (BRL) ohjelma kautta National Research Foundation Korean rahoittama opetus-, tiede- ja teknologia [2011-0001564]. Rahoittajat ollut mitään roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen.

Kilpailevat edut: Kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.

Johdanto

Mahasyöpä kuolleisuus on toiseksi suurin koko maailmassa [1]. Mahalaukun syövän ilmaantuvuus on noin kaksi kertaa suurempi miehillä kuin naisilla monilla alueilla maailmassa [2], ja suhde pienenee 60 vuoden iässä, jolloin useimmat naiset saavuttavat vaihdevuodet. Mahalaukun syövän esiintyvyys miehillä on enemmän kuin kaksinkertainen kuin naisilla Korean väestöstä (62,2

vs.

24.6 per 100000 henkilöä) [3]. Tämä globaali yhdenmukaisuus korkea miesten ja naisten ilmaantuvuussuhde mahasyövän voi johtua hormonaalista ero miesten ja naisten välillä. Näin ollen on oletettu, että naisten sukupuolisteroidihormonit, estrogeeni ja progesteroni, voi olla suojaava tehtävä mahasyövän ilmaantuvuutta.

Vaikka epäjohdonmukainen, epidemiologiset tutkimukset tukevat tätä hypoteesia. Useat epidemiologiset tutkimukset raportoitu alentunut riski mahasyövän enemmän elinikäinen altistuminen endogeenisen estrogeenin [4] – [11], kun taas jotkut tutkimukset eivät osoittaneet yhdistys [12] – [16]. Eläinten ja

in vitro

tutkimukset tukevat tätä hypoteesia. Nainen ja kastroitu rotilla oli pienempi esiintyvyys mahasyöpä kuin ei-käsiteltyjen urosrottien N-metyyli-N’-nitro-N-nitrosoguanidiiniä syövän synnyn malli [17]. Vuonna

H. pylori

indusoimaan mahasyövän hiirimallissa, 17 beeta-estradioli toimi suojaavana tekijänä mahasyövän [18]. Estrogeeni osoitti apoptoosin lisääntyminen in AGS ihmisen mahalaukun syöpäsoluja [19]. Lisäksi estrogeeni stimuloi ekspressiota apilapeptidien, jotka ovat tärkeitä limakalvojen suoja mahassa [20]. Vaikka julkaistut tutkimukset estrogeenin vaikutusta mahalaukun syövän riski ovat ristiriidassa, tuore meta-analyysi tukee pidemmän altistumisen estrogeenin vaikutukset joko munasarjojen tai eksogeenista alkuperää voi vähentyä mahalaukun syövän riskiä [21].

estrogeenin ja progesteronin syntetisoidaan in steroidihormoniriippuvainen biosynteesipolun. Steroidihormonireseptorit, kuten estrogeenin ja progesteronin on tunnistettu ja ilmaistaan ​​mahan limakalvoa ja syövän kudoksissa [22] – [26]. Näin ollen, steroidi hormoni biosynteesipolun ja niiden reseptorit voidaan muuttaa geneettistä vaihtelua liittyvien geenien, mikä muuttaa ja edistää yksittäisten alttiutta syöpään. Hormonaalista reseptoreihin, erityisesti keskityimme progesteroni reseptorin (

PGR

) koska progesteroni saattaa olla merkittävä tekijä on mahasyövän kuin estrogeeni. Eläin tutkimus [27] osoitti, että onapristoni, progesteronin anatagonist vähensivät vatsahapon kasvaimen kasvu sekä estradioli-stimuloi kasvua.

hypoteesi Nykyisessä tutkimuksessa on geneettisten polymorfismien mukana steroidi hormoni biosynteesipolun ja

PGR

vaikuttavat eri alttius kehittämisessä mahasyövän. Tutkia hypoteesin, kaksivaiheinen geneettinen yhdistys tutkimus tehtiin: 1) tietojenkeruuvaiheessa oli kandidaattigeeni lähestymistapa analyysi, jossa keskitytään viiteen geenien steroidin biosynteesipolun (

HSD3B1

,

CYP17A1

,

CYP19A1

,

HSD17B2

, ja

HSD17B1

) ja hormonin reseptorin geeni (

PGR

); 2) jatkovaiheessa tutki vielä merkittävin SNP tunnistettu löytö analyysissä.

Materiaalit ja menetelmät

Tutkimus Väestö

löytö vaiheessa väestöpohjainen sisäkkäistä tapauskontrollitutkimuksessa väestön koottiin Korean Multi-Center Cancer kohortti (KMCC), lähiyhteisön tulevaisuuteen kohortti osallistujia palvelukseen neljästä kaupungeissa ja maaseudulla Koreassa (Haman, Chungju, Uljin, ja Youngil) 1993 kautta 2004 [28]. Osallistujat valmistunut yksityiskohtainen standardoitua haastattelu kyselylomakkeita yleisiin elämäntapa, sairaushistoria, liikunta, ruokavalio, lisääntymiseen liittyvien tekijöiden, torjunta altistuminen, ja lisäksi ympäristötekijät. Veri ja paikka virtsa kerättiin ja säilytettiin -70 ° C: ssa ja -20 ° C, vastaavasti.

31 joulukuu 2002 136 mahasyövän tapaukset KMCC tunnistettiin atk ennätys yhteyksiä kansalliseen Syöpärekisteri, kansallinen kuolintodistus, ja sairausvakuutus potilastietoja. Passiivinen seurannan menetelmiä raportoitiin olevan 99% tehokkaampi ja täydellisyys varmistettiin [29]. Diagnosoitu ennen rekrytointia (N = 36) ja ilman verinäytteitä (N = 16) jätettiin pois. Syöpä-free kontrollit satunnaisesti valittu KMCC väestöstä. Oli neljä valvontaa sovitettu kuhunkin mahasyövän tapauksessa esiintyvyys tiheys näytteenoton iän (± 5 vuotta), sukupuoli, asuinalue, ja ilmoittautuminen. Lisäksi kahdeksassa tapauksessa ja 14 kontrollit ulkopuolelle riittämättömän DNA tai huono genotyypitys. Lopuksi, 76 tapauksessa ja 322 kontrollia sisällytettiin tietojenkeruuvaiheessa.

jatkotutkimuksessa, 388 mahasyövän tapaus-verrokki setit valittiin seuraavasti. Oli 95 uutta mahalaukun syöpätapausta ja 52 esiintyy tapauksia joulukuussa 2008 ja 52 muita tapauksia, joiden verinäytteet myöhemmin saatu KMCC. Lisäksi vuodesta maaliskuun 2002 ja syyskuun 2006 490 äskettäin diagnosoitu mahalaukun syöpä potilaita kahdesta yliopistosairaaloiden Koreassa, jotka olivat Chungnam yliopistollisen sairaalan ja Hanyang University GURI sairaalan tunnistettiin. Epidemiologiset tiedot ja laskimoverta kerättiin heti diagnoosin tai ennen mahalaukun syöpä. Heistä 189 tapausta riittävästi DNA-näytteet ja tietoisen suostumuksen olivat mukana. Lähiyhteisön tarkastukset sovitettu iän (± 5 vuotta), sukupuoli, ja ilmoittautuminen vuonna 2001-2005 olivat satunnaisesti valittu KMCC. Oli kaksi tapauksissa ja 40 ohjaa ulkopuolelle huonon genotyypityksen ja riittämätön näyte. Lopuksi, 386 tapausta ja 348 kontrollia sisällytettiin vuonna jatkovaiheessa. Yhdistettiin ja meta-analyysit mukana 462 tapauksissa ja 670 valvontaa.

Ethics lausunto

kaikki osallistujat kirjallinen lupa ennen tutkimuksia. Tutkimuksessa protokollia KMCC ja nykyinen sisäkkäisiä tapausverrokkitutkimukset hyväksyi laitoksen tarkastus- hallituksissa Seoul National University Hospital ja National Cancer Center of Korea (H-0110-084-002, C-0907-044-2861-170 ), ja Hanyang University Hospital (2003-4).

Candidate Gene ja SNP Selection

oli seitsemän geenejä tietojenkeruuvaiheessa valittu kirjallisuuskatsauksen, jotka olivat seuraavat: progesteroni reseptorin (

PGR

); P450, perhe 19, subfamily A polypeptidi 1 (

CYP19A1

); P450, perhe 17, subfamily A polypeptidi 1 (

CYP17A1

); hydroxysteroid (17-beta) dehydrogenaasi 1 (

HSD17B1

); hydroxysteroid (17-beeta) dehydrogenaasi 2 (

HSD17B2

); hydroksi-delta-5-steroidi-dehydrogenaasi, 3 beeta- ja steroidi-delta-isomeraasi 1 (

HSD3B1

).

soveltuva yhden nukleotidin polymorfismit (SNP) valituista geeneistä valittiin seuraavin kriteerit: 1) raportoitu olevan mahdollinen toiminnallinen merkitys aiemmissa tutkimuksissa; 2) pienet alleelin taajuus (MMM) 0,05 Aasian tietokantoihin kuten SNP500Cancer, HapMap tai CGAP käyttämällä dbSNP tunnukset (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/SNP); 3) samanaikaisesti, MAF 0,05 vuonna HapMap Japani (JET). Lopuksi 117 SNP joiden muotoilu pisteet = 1,1, r

2 0,8 viidessä ehdokas geenien steroidihormonireseptori biosynteesipolun ja

PGR

genotyypattiin. Oli 105 SNP sijaitsee intronialueesta, kahdeksan SNP sijaitsee promoottorialue (reunustava alue tai UTR), ja neljä SNP sijaitsevat koodaavan alueen (lisäys S1).

jatkotutkimuksessa, SNP oli valitaan seuraavasti. Sillä

PGR

, löytö analyysissä, 23 SNP oli merkittävää ja luonut yhden suuren Haploblock. Oli kaksi SNP 23 SNP sijaitsee koodausta tai 3UTR alueella. Raaka ja permutoituina

p

-arvot olivat vähemmän kuin 0,04. Sillä

CYP19A1

oli kymmenen merkittäviä SNP (raaka

p

-arvo 0,05) sijaitsevat intronialueesta.

CYP19A1

luotu kuusi korttelin ja merkittäviä SNP tietojenkeruuvaiheessa sijaitsivat Blocks 4, 5, ja 6.

genotyypin

Perimän DNA mitattiin kaikille tutkimuksen aiheista spektrofotometrillä (NanoDrop ND-1000, NanoDrop Technologies). Genotyypitys löytö vaiheessa suoritettiin käyttäen GoldenGateTM määritystä (Illumina®, San Diego, CA). 117 SNP yhdeksän SNP katsottiin käyttökelvottomaksi viasta johtuen genotyyppitestien (rs6203 andrs9939740), SNP call asti 90% (rs2236780, rs12594293, rs12592697, rs597255, ja rs2830), monomorphism (rs7175531, rs4243229), ja jätettiin vuonna analyysi. Lopuksi analysoidaan 108 SNP kuusi geeniä (genotyypitys osuus 99,5%) vuonna 76 tapauksessa ja 322 valvontaa. Varmistaakseen laadunvalvonta ja arvioida sisäisen aihe konkordanssin korko, 52 kaksoisnäytteillä jaettiin satunnaisesti genotyypin levy. Vastaavuus hinnat kaikkiin määrityksiin olivat suurempia kuin 99%.

genotyypitys on jatkovaiheessa suoritettiin käyttäen IlluminaVeraCodeGoldenGate Assay kanssa BeadXpress mukaisesti valmistajan protokollan (Illumina, San Diego, CA, USA) [16]. Luotettavuuden varmistamiseksi kahden eri genotyypitysmenetelmiä, 135 näytettä (59 tapauksessa ja 76 tarkastukset) genotyypattiin Sekä genominlaajuisia Human SNP Array 5.0 ja IlluminaVeraCodeGoldenGate Pitoisuus, ja viskositeettiluku oli 98,2%. Koska korkea konkordanssin korko, kaikki näytteet mukana analyysissä; ristiriitainen näytteitä ei eliminoida analyysistä.

Tilastollinen analyysi

Chi-neliö ja Student

t

-testi tehtiin vertailua valittujen ominaisuuksien välillä mahasyövän tapaukset ja valvontaa. Ero valitut ominaisuudet, jotka olivat sukupuoli, ikä,

H. pylori

infektio, CagA ja VacAseropositivity, tupakointi, alkoholin juominen, ja gastriitti historia tapausten ja kontrollien välillä määritettiin

p

-arvo 0,05.

Hardy-Weinberg tasapaino ( HWE) arvioitiin kontrolliryhmässä kaikkien SNP käyttäen chi-neliö testi tai Fisherin testi cut-off tasoa HWE p-arvo 0,0001. Löytö analyysissä, yhdistys yksittäisten SNP ja mahalaukun syövän riski arvioitiin perustuu raaka ja permutoituina

p

-arvot käyttäen uskottavuusosamäärä (LRT) yhdellä vapausasteen lisäaineen, hallitseva, ja väistyvä malleja. Lisäaine Mallissa oletetaan annos-vaste vaikutus yhä useamman variantin alleeleja. Hallitseva ja resessiivinen mallit ovat testit alaikäisen alleelin. Jos d on vähäinen alleeli ja D on pääalleelille, hallitseva malli on DD

vs.

Dd + Dd ja väistyvä malli on dd

vs.

DD + Dd. Permutoitu

p

-arvot arvioitiin 100000 permutaatio testien yhden SNP malliin. Jotta vältettäisiin vääriä assosiaatioita vääriä positiivisia tuloksia, väärä löytö määrä (FDR) käyttäen Benjamini-Hochberg menetelmä laskettiin [30]. Mahalaukun syövän riski laskettiin kertoimet suhteet (syrjäisimmillä alueilla) ja 95%: n luottamusvälit (CI) käyttäen ehdoton logistinen regressiomalli säätämisen riskitekijöitä, jotka olivat iästä, tupakoinnista (joskus

vs.

Koskaan),

H. pylori

infektio (positiivinen

vs.

negatiivinen) ja CagA seropositiivisuus (positiivinen

vs.

negatiivinen) lisäaine, hallitseva, ja väistyvä malleja. Haploblocks luotiin käyttäen oletuksena algoritmia [31] ja tag-SNP tunnistettiin haplotyyppianalyysissä.

jatkovaiheessa, merkittävin SNP tietojenkeruuvaiheessa analysoitiin uudestaan. Perustuen lisäaineen ja /tai peittyvästi malleja, mahalaukun syövän riski arvioitiin TAI [95% CI] käyttäen ehdoton logistista regressiomallia säätämällä saman riskitekijät kuten edellä mainittiin. Tilastollisen merkittävyyden taso löytämisen ja laajennus vaiheet oli

p

-arvo 0,05. Yhteenvetona tulokset löytö ja laajennus analyysit, pooled- ja meta-analyysit tehtiin. Käyttäen kiinteän vaikutuksen mallia, tiivistää TAI [95% CI] laskettiin. Myös heterogeenisuus tutkimuksissa arvioitiin Cochran Q tilastoista [32].

Kaikki tilastolliset analyysit suoritettiin käyttäen SAS-ohjelmiston versiota 9.1 (SAS Institute, Cary, North Carolina), Plink ohjelmistoversio 1.06 (http: //pngu.mgh.harvard.edu/purcell/plink) [33], ja Haploview 4,1 ohjelmisto (http: www.broadinstitute.org/haploview/haploview).

tulokset

ollut merkitsevää eroa tapausten ja kontrollien välillä kaikkien valittujen ominaisuuksien löytö ja laajentaminen potilailla (

p

0,05) (taulukko 1). Yhdistetyssä-analyysi, suurempi määrä tapauksia oli CagA ja VacA seropositiivisilla ja tupakkatuotteet (

p

0,05).

108 SNP viidessä steroidi hormoni biosynteesiin liittyvä geenejä ja

PGR

analysoitu tietojenkeruuvaiheessa, 23 SNP

PGR

että väistyvä malli ja 10 SNP

CYP19A1

on väistyvä tai lisäaine mallien liittyi merkittävästi lisääntynyt mahalaukun syövän riskiä yhden SNP-analyysi (

p

0,05).

PGR

rs542384,

PGR

rs543215,

PGR

rs613120, ja

PGR

rs1456765 esitetään 100,000 permutaatio testi

p

0,01 vaikka FDR p-arvot eivät olleet merkittäviä (taulukko 2).

Haplotyyppifrekvenssianalyysi lohkojen tunnistettiin LD juoni. Yksi lohko on määritelty

PGR

että mukana kaikki 27

PGR

SNP alkaen tietojenkeruuvaiheessa (kuva S1), kun taas kuusi korttelin määriteltiin

CYP19A1

(kuviot 1, 2, ja 3).

D ’ja LOD arvot käytettiin valinnassa LD väritys tietojenkeruuvaiheessa. Kuudesta lohkot

CYP19A1

merkittäviä SNP tietojenkeruuvaiheessa sijaitsivat lohkoissa 4, 5, ja 6.

Merkittävät SNP tietojenkeruuvaiheessa sijaitsivat lohkoissa 4, 5, ja 6. SNP sarakkeissa edustavat SNP uudelleen analysoitu jatkovaiheessa.

vähäinen alleeli taajuuksilla SNP sekä löytö ja jatkotutkimukset eivät olleet tilastollisesti erilaiset . Pooled- ja meta-analyysit osoittivat,

CYP19A1

tilastollisesti merkitsevää yhteyttä mahalaukun syövän riski. Minor alleelit G, T, ja A rs1004982, rs16964228, ja rs1902580 vastaavasti raportoitu 1,22 (95% CI [1,01-1,48]), 1,31 (95% CI [1,03-1,66]), ja 3,03 (95% CI [1,12-8,18]) lisääntynyt riski mahasyövän, vastaavasti, yhdistetyssä-analyysi. Meta-analyysi osoitti vastaavia yhteyksiä. Sen sijaan kaikki

PGR

SNP: tä ei ollut tilastollisesti merkitsevää yhteyttä mahalaukun syövän riski (taulukko 3).

Keskustelu

CYP19A1

geneettinen polymorfismien, erityisesti rs1004982, rs16964228, rs1902580, liittyi lisääntynyt riski mahasyövän nykyisessä tutkimuksessa. Löytö analyysi osoitti 23 SNP

PGR

liittyvän kohonneeseen mahalaukun syövän riski ja luonut yksi suuri haploblock vuonna haplotyyppianalyysissä, vaikka yhdistykset eivät olleet merkittäviä, että yhdistetyssä-analyysi.

CYP19A1

koodaa

CYP19

aromataasin, jäsen P450 superperheen että on tärkein entsyymi, joka katalysoi lopullinen ja nopeutta rajoittava vaihe estrogeenin biosynteesin (aromatization androsteenidionin ja testosteronin estronin ja estradiolin, vastaavasti ) [34].

CYP19

geeni on kartoitettu kromosomiin 15q21.1, kattaa noin 123 kb, ja säätelyalue sisältää vähintään 190 erillistä promoottoreita, jotka säätelevät signaalireitin sifisistä [35] tai kudosspesifisiä kanssa hormonaalisesti ohjattu promoottorit, kuten sukurauhasten tai rasvakudoksen strooman [36] – [39].

CYP19

mutaatiot ovat osoittaneet lisääntynyt tai vähentynyt aromataasin aktiivisuuden, mikä muuttaa Veren estrogeenin [40] – [43].

CYP19A1

geneettinen vaihtelu liittyvät tutkimuksessa annettiin yhdessä erilaisten hormonien liittyvien syöpien, kuten rinta-, kohdun limakalvon, munasarjojen, ja eturauhasen [44] – [49]. Aromataasiaktiivisuus stimuloi rintasyövän solujen kasvua [50], aromataasin ekspressiotasot lisääntynyt rintojen kasvaimia [51], ja oli tärkein 17β-estradioli rinta- kasvaimia ja ympäröivien kudosten postmenopausaalisilla naisilla [52], [53]. Tutkimukset roolista

CYP19A1

spesifinen ihmisen mahasyövän ovat rajalliset. Kuitenkin voimakas mRNA: n

CYP19

aromataasin on esitetty mahan limakalvon aikuisilla rotilla, ja aromataasin aktiivisuus mahan karsinooma ihmisen näytteiden osoitettu [25]. Tämä viittaa siihen, mekanismi, joka Polym koodaavat orphic muunnelmia

CYP19

geenit voivat vaikuttaa syöpäalttiutta muuttamalla sen koodattua entsyymiä, joko ilmentymistä tai toimintaa, moduloida estrogeenisynteesin. Tulosten perusteella näyttää mahdollisuutta, että geneettistä vaihtelua on

CYP19A1

(rs1004982, rs16964228, ja rs1902580) saattaisi olla mukana muuttamalla estrogeenitaso ja vaikuttavat apoptoosin, limakalvojen toiminto, karsinogeneesin, ja näin mahalaukun syövän riskiä.

on rajoitetusti tutkimuksia, joissa tarkastellaan geenit steroidihormonireseptori metaboliareittiin ja mahasyövän. Eräs japanilainen tutkimus havaittu tilastollisesti merkitsevästi yhteydessä useita

CYP19A1

SNP (rs4646 ja rs1902586) ja mahalaukun syövän riskiä [54]. Väestöpohjaisen tutkimus Puolassa, joka sisälsi 295 mahalaukun syöpätapausta ja 415 valvontaa myös genotyyppi pari samaa SNP (rs4646 ja rs1902586) on kuitenkin merkittävä yhdistys ei löytynyt [55]. Nämä SNP: tä ei genotyypitetty tutkimuksessamme kuitenkin muut SNP

CYP19A1

osoitti tilastollisesti merkitseviä. Me genotyyppi

CYP19A1

rs16964228, rs1902580 ja rs1004982 jotka sijaitsevat intronialueesta kolmessa lohkot, Block 4, Block 5, ja Block 6, vastaavasti. Vaikka toiminnallinen merkitystä

CYP19A1

rs16964228, rs1902580, ja rs1004982 varten

CYP19

entsyymi ei ole selvää,

CYP19A1

voi toimia keskeisenä merkki yksittäisten herkkyys ja sen geneettinen variantit voivat muuttaa mahalaukun syövän syntyyn, mutta vielä vahvistusta on perusteltua.

Useat tutkimukset tutkitaan

CYP19A1

kanssa hormonaalisesti liittyvien syöpien, kuten rinta-, eturauhas-, kohdun limakalvon [56] – [59] . SNP rs10046 (T) ja rs936306 (T) on esitetty olevan ”suuri aktiivisuus alleelien” koska ne yhdessä 10%: sta 20% kohonneeseen kiertävän estradiolin ja estronin postmenopausaalisilla naisilla [58], [60], [61] , vaikka eivät osoittaneet merkittävää yhteyttä rintasyövän [60], [62]. Nykyisessä tutkimuksessa rs10046 ei genotyyppi, mutta rs936306 oli genotyyppi. Vaikka rs936306 oli merkittävä löytö vaiheessa, rs936306 oli merkityksetön yhdistettiin ja meta-analyysit.

löytö analyysi osoitti 23 SNP

PGR

oli liittyy lisääntynyt riski mahasyövän. Meidän haplotyyppianalyysi, merkittävä 23 SNP: löytö analyysin lisäksi loput neljä

PGR

SNP: että genotyypitettiin, muodostettiin yksi suuri lohko, mikä viittaa siihen, nämä SNP-kohdat ovat korreloivat toistensa kanssa ja jotka liittyvät mahan syöpä. Kuitenkin riittämättömän valtaa peittyvästi mallissa jatkovaiheessa eivät raportoineet tilastollisesti merkittävää yhteyttä tahansa

PGR

SNP.

PGR

tasot olivat lisääntyneet huomattavasti mahasyövän potilaiden kudoksista mutta ei normaalissa kudoksessa [63] viittaa mahalaukun limakalvo voi olla kohdekudokseen progesteronia toimintaa [64]. Siksi polymorfisia variantteja

PGR

voi olla mukana muuttamista mahasyövän herkkyyden muuttamalla sen koodaama reseptoristatus ilmentymistä ja toimintaa.

Vaikka tämä oli kahden vaiheen tutkimus, jonka tavoitteena oli lisätä of koehenkilöistä, teho oli kuitenkin alhainen, eikä salli kerrostunut analyysin mukaan hormonien liittyvät tekijät, kuten vaihdevuosien asema, sukupuoli, ja syövän tyyppi kuten sydämen ja ei-sydänperäinen. Etiologia mahasyöpä on monitekijäinen, ja syvällistä ymmärtämistä riskien ja suojaavia tekijöitä ja sen vuorovaikutus auttaa tarjoamaan entistä paremmin ymmärtämään sairauden. Lisäksi jatkovaiheessa, sairaala ja lähiyhteisön tapausta sovitettu lähiyhteisön ohjaimet, jotka vinouttaa. Kuitenkin tieto bias minimoitiin koska ihmiset syntyvät niiden geenien ja muutokset geenien eivät ole yleisiä. Myös valinta bias minimoitiin koska tapausta sovitettu valvonnan mukaan tärkeitä riskitekijöitä alkuperäisessä tutkimuksessa suunnitteluvaiheessa.

Tutkimus on kaksivaiheinen geneettistä assosiaatiotutkimuksessa. Vuonna ehdokas lähestymistapa geneettisen analyysin, merkittäviä SNP jotka havaittiin tietojenkeruuvaiheessa analysoitiin uudestaan ​​laajennusosassa vaiheessa. Toiseksi tämä väestöpohjainen sisäkkäisiä tapauskontrollitutkimuksessa on vapaa monista harhat yleinen takautuva malleja. Sekoittavat tekijät oikaistiin monimuuttuja malleissa.

Yhteenvetona tämä väestöpohjainen kaksivaiheinen geneettistä yhdistys tutkimusraportit

CYP19A1

geneettisiä variantteja, rs16964228, rs1902580, ja rs1004982, liittyvät merkittävästi mahasyövän riski ja näyttävät olevan geneettinen markkeri alttius mahasyövän Korean väestöstä. Koska

CYP19A1

n keskeinen rooli estrogeenin biosynteesin,

CYP19A1

polymorfismit, jotka muuttavat estrogeenin tuotantoa voivat olla mukana mahasyövän. Jatkotutkimuksissa estrogeenin ja testosteronin biomarkkereita verestä ja virtsasta tarvitaan vahvistaa ja edelleen ymmärtää molekyylitason.

tukeminen Information

Kuva S1.

PGR

geeni kartta ja LD lohko. D ’ja LOD arvot käytettiin valinnassa LD väritys tietojenkeruuvaiheessa. SNP sarakkeissa edustavat SNP analysoitava uudelleen laajennusosassa.

Doi: 10,1371 /journal.pone.0047603.s001

(TIFF) B Lisäys S1.

Yksityiskohtaiset tiedot kandidaattigeeneihin ja SNP steroidihormonireseptori biosynteesipolun ja

PGR

.

doi: 10,1371 /journal.pone.0047603.s002

(DOCX) B