Krooninen sairaus

tiivistelmä

Tavoitteet

Sen hypoteesin testaamiseksi, että kumulatiivinen altistuminen insuliini ja pitkävaikutteinen insuliini analogit saattaa liittyä syöpään kuolleisuus diabetespotilaiden.

Methods

Kaikki peräkkäisen diabetes potilasta iältään yli 40 vuotta, asuvat suurten kaupunkien alueella seulottiin heidän ensimmäinen diabetes avohoidossa käynnin välillä 01/01 /2001-12 /31/2008 (n = 79869). Hylkäämisperusteet olivat insuliinihoito seulonnassa ei insuliinihoito vasta 31.12.2008, alle 6 kuukauden glukoosia alentavan hoito yksinään ennen insuliini aloittamista, insuliini reseptiä ennen glargiini- tuli saataville, ikä 40 /≥80 vuotta ensin insuliinia reseptiä ja ja lt; 6kuukausi insuliinin altistuksen. Kaikkiaan 4990 koehenkilöille seurattiin kuolema perustuu kuolintodistus, kunnes 12.31.2011. Oikaistu aikariippuvainen kilpailevat riskin regressioanalyysi, päivittäin päivitykset hoitomuotoja suoritettiin. Tulokset ilmaistaan ​​jokaista 10000 IU kumulatiivisen annoksen tai yhden vuoden kumulatiivinen aika altistumisesta insuliinia.

Tulokset

Lähtötason ikä oli 62 ± 9 vuotta, ja seuranta 4.7 ± 1,9 vuotta . Glargiini kumulatiivinen annos oli heikompi syöpään kuolleisuus riski (subhazard suhde, SHR: 0,94 (95% CI +0,89-0,99, p = 0,033)). Kumulatiivinen altistuminen rajoittuu saavutettavaa vuoden ajan ennen kuolemaa paljasti alhaisemmat SHRs kumulatiivisen ajan (0,94 (95% luottamusväli 0,89-0,99, p = 0,018)) ja kumulatiivinen annos Glargiini (0,92 (95% luottamusväli 0,86-0,98, p = 0,014 )). Glargiini kumulatiivinen aika ja kumulatiivinen annos olivat merkittäviä ennustajia alemman haima- ja rintasyöpä kuolleisuutta, mutta ei kuolemantapauksia keuhkojen, paksusuolen ja peräsuolen, naisten sukuelinten, maksa, ja virtsateiden syöpä. Ei lisääntynyt vaaroja löytynyt muita alatyyppejä insuliinit.

Johtopäätökset

kumulatiivinen altistumista glargininsuliinille liittyi pienempi syöpäriski kuolleisuus yleensä ja rinta- ja haimasyövän erityisesti. Tämä vaikutus säilyi senkin jälkeen ylimääräinen ”kiinteitä” kohortti tai alttiutta pisteet analyysejä.

Citation: Ioacara S, Guja C, Ionescu-Tirgoviste C, Fica S, Roden M (2014) Cancer Erityiset Kuolleisuus insuliinihoitoa saaneista Type 2 diabeetikoilla. PLoS ONE 9 (3): e93132. doi: 10,1371 /journal.pone.0093132

Editor: Suminori Akiba, Kagoshima University Graduate School of Lääketieteen ja hammaslääketieteen laitos, Japani

vastaanotettu: 04 joulukuu 2013; Hyväksytty: 02 maaliskuu 2014; Julkaistu 25 maaliskuuta 2014

Copyright: © 2014 Ioacara et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Rahoitus: Kirjoittajat ei ole tukea tai rahoitusta raportoida.

kilpailevat edut: kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.

Johdanto

Insuliini puute on keskeinen poikkeavuus sekä tyypin 1 ja tyypin 2 diabetes. Useimmat tyypin 2 diabetespotilaat lopulta vaatia insuliinihoitoa jos selviytyminen on riittävän pitkä. Tarve saavuttaa sopiva insuliinia pitoisuudet paastotilassa johti kehitystä ns pohjapinta insuliinin tai pitkävaikutteisen insuliinin analogit. Vaikka tällä hetkellä saatavilla Perusinsuliinin analogit, glargininsuliinin ja detemirinsuliini, tarjoavat parantuneet farmakokineettiset ominaisuudet, aikaisemmat tutkimukset raportoitu ristiriitaisia ​​tietoja syövän ainakin suuren annoksen hoito glargininsuliinia [1] – [3]. Nämä havainnot saivat laajaa huomiota, koska jopa ihmisen insuliini kykenee stimuloimaan väyliä, jotka edistävät kasvua ja solujen lisääntymistä [4]. Äskettäin ORIGIN tutkimus ei löytänyt todisteita lisääntynyt syövän esiintymisen tai kuolleisuutta potilailla, joilla on heikentynyt glukoosiaineenvaihdunnan tai varhain tyypin 2 diabetes [5]. Tämä tutkimus kuitenkin käytetty potilasta alkuvaiheissa diabetes, huomattava määrä niistä on luokiteltu diabeteksen esiaste alue. Se on edelleen epäselvää aloittamista insuliinin kanssa potilailla, joilla on pidempi kokemus suun lääkehoito ei kumppaniaan lisääntynyt syövän ilmaantuvuus ja kuolleisuus syöpään.

tavoitteena oli tutkia oletusta, että kumulatiivinen altistuminen insuliinin ja pitkävaikutteinen insuliini analogit aiemmin suun käsitellään tyypin 2 diabetesta sairastavilla potilailla saattaa liittyä lisääntynyt kuolleisuus syöpään.

Methods

tutkimus Väestö

tutkimus hyväksyttiin ”N . Paulescu ”National Institute of Diabetes, ravitsemus ja aineenvaihduntasairaudet etiikkaa komitea. Tietoinen suostumus ei saatu TET koska tämä on puhtaasti havaintoihin, kuin interventiotutkimuksista, retrospektiivinen tutkimus paikallisten standardien mukainen. Kyseessä on tietokanta ajetaan tutkimus, joka perustuu nimettömänä versio ”N. Paulescu ”kuolleisuus tietokanta. Tutkimuksen suunnittelu keskusteltiin Eettinen komitea, eikä luopuminen julkaistiin puutetta tietoisen suostumuksen, koska tämä on paikallinen standardi menettely tämäntyyppisen tietokantapohjainen opiskelemalla eikä poikkeus. Toinen esitys julkaistiin tunnustetaan käytön hyväksymiseksi tietokannasta.

Osana suurempaa Bukarestin Diabetes Kuolleisuus tutkimuksessa kaikkia peräkkäisiä diabetespotilaat saaneen suullinen glukoosia alentava lääke (OGLD) tai insuliinia reseptiä kaksi suurta alueellista poliklinikat 1. tammikuuta 2001 ja 31 joulukuu 2008 seulottiin [6]. Ensimmäisten kuuden vuoden sisällyttämisen aikana, nämä kaksi keskusta olivat ainoat sivustoja jakaa OGLD ja insuliinin ilmaiseksi Bukarestin alueella (Romania). Tämä takaa korkeimman mahdollisen pääsyn diabeteksen väestölle alueella. Päivämäärä seulonta pidettiin kuluessa ensimmäisestä diabeteksen reseptiä. Seulotut aineet olivat sekoitus yksilöiden äskettäin löydetty ja edellinen diagnosoitu diabetes, hoitava niiden säännöllinen diabetes kuulemiseen.

Potilaiden rekrytointi on kuvattu kuviossa 1. Insuliinin ennen 17 huhtikuu 2003 jätettiin koska pitkävaikutteinen insuliini analogit ei ollut saatavilla ennen tätä päivää. Potilaat, jotka saavat OGLD varten alle 6 kuukautta myös jätetty saamiseksi pooli todella OGLD saaneista potilaista. Vähintään 6 kuukauden seurannan (ja insuliinihoitoa) ensimmäinen insuliini reseptiä katsottiin pakolliseksi välttää protopathic harhaa. Lopullinen tutkimuskohortissa säilytti diabetestapauksista tapaus insuliinin käyttäjien, joiden ensimmäinen insuliini reseptiä jälkeen glargiini- oli saatavilla. Ei ollut erityistä reseptiä merkkejä mistään insuliinin tyyppiä, mukaan lukien glargiini-. Kaikki insuliinit olivat käytettävissä ilmaiseksi. Vaikka kaikki mahdolliset varotoimista, jotta voidaan varmistaa kohortin tyypin 2 diabetesta sairastavilla potilailla, sisällyttäminen jonkin tyypin 1 diabetes tapauksissa ehkä piilevä autoimmuuni diabetes aikuisilla ei voida täysin välttää.

Inception kohta määriteltiin kuusi kuukautta ensimmäisen insuliini reseptiä. Kaikki potilaat olivat seurattiin elintärkeä asema joulukuun 31 päivään 2011 silloittuminen kansallisten kuolleisuutta tietokantaan. Kaikki tiedot ovat takautuva. Kuolinsyistä perustuivat kuolintodistus data käyttäen ICD 10

th Revision (ICD-10; www.who.int/classifications/icd/en/).

Valotusaika

eri diabeteksen hoitovaihtoehtoja koodattiin seuraavien ei-toisiaan poissulkevia luokkia: säännöllinen (nopeavaikutteinen) insuliini, nopeavaikutteista analogit, esisekoittaa ihmisen insuliini, sekoitetut analoginen insuliini, pitkä ja väli ihmisen insuliini – enimmäkseen NPH (NPH), glargiini-, detemirinsuliini, metformiinin, glimepiridin, gliklatsidi-MR, glipitsidi, glibenklamidi, repaglinidin, pioglitatsoni ja rosiglitatsoni. Jokaisen potilaan, kumulatiivinen määrä päiviä ja kumulatiivinen annos laskettiin jokaiselle hoitovaihtoehto. Diabetes lääkemääräykset puuttuivat jälkeen 31 joulukuu 2008, jotta se viimeinen havainto vietiin eteenpäin kunnes kuolema tai seurannan loppuun asti 31. joulukuuta 2011. Tämä vähentää merkittävästi käänteinen syy käyttöön muutos hoidon takia (diagnosoimattomasta) syöpä, pään ympärille seurannan. Tunnustamme kompromissien joidenkin hoitoon Luokitteluvirheillä tänä aikana.

Outcomes

Päätulosmuuttuja oli syöpä kuolema perustuu ICD-10 koodit vaihtelevat C00-D09. Toissijainen tulos oli paikkasidonnainen syöpäkuolemien perustuu ICD-10 koodit. Sivustot vähintään kymmenen rekisteröity kuolemantapausta arvioitiin: peräsuolen (C18-C20), maksaan (C22), haiman (C25), keuhkoissa (C34), rinta (C50), naisten sukuelinten (C51-C59), ja virtsateiden (C64 -C68).

sekoittavien tekijöiden

välinen aika päivämäärä seulonnan ja kuluessa ensimmäisestä insuliinia reseptiä käytettiin ainakin osittain säätää varten käytettävissä taudin keston. Määritellyt päivittäinen annos vastaa keskimääräistä määrätty päivittäinen annos tietyn lääkkeen [7]. Annos kunkin OGLD otettu ennen insuliinin aloittamista jaettiin vastaava määritelty päivittäinen annos kunkin lääkkeen. Summa kaikkien näiden tulosten luo uusi muuttuja, jota kutsutaan tässä hoito-intensiteetin taso (TIL), mittana sairauden vakavuudesta. Ikä kohortti aloitettaessa ja sukupuoli olivat mukana mahdollisimman sekoittavien tekijöiden. Koska meidän painopiste on suunnattu insuliini liittyvät vaarat, on syytä muistaa, että tulokset ovat myös oikaistu samanaikaista käyttöä eri suullinen diabeteksen elämäntapaan.

Tilastollinen analyysi

Tilastollinen analyysi käyttää parametrinen ja nonparametric testit mukaan tietojen käyttöä. Chi-square testiä käytetään arvioitaessa erojen prosenttiosuudet tai hintoja. Tilastollista merkitystä pidettiin varten p 0,05. Raaka kuolleisuus (CMR) laskettiin 1000 henkilötyövuotta. Suhde insuliinin käyttöä ja syövän kuolleisuus analysoitiin käyttäen kilpailevan-riskit regressio menetelmällä Fine ja Gray [8]. Kilpailevat riskitapahtumien estää tulos kiinnostava tapahtumisen, toisin kuin sensuroinnin, joka estää sen havaittu. Läsnäollessa merkittävien kilpailevien tapahtumien standardi Coxin regressioanalyysi on vähemmän luotettava arvioitaessa vaaroja kovariaatit kohteisiin. Tässä tutkimuksessa kaikki muut kuolemia kuin tiettyyn tulokseen katsottiin kilpailevan tapahtumia. Kilpaileva-riskit analyysin tulokset ovat subhazard suhde (SHR), jotka tulkitaan samanlainen riskisuhteita klassisesta Coxin regressioanalyysiä. Altistuksen, annos, kumulatiivinen altistus, ja kumulatiivinen annos kaikille hoitomuotoja olivat käytettävissä ajasta riippuvia suureita. Kilpailevat riski Regressiomallin samanaikaisesti käyttää sekä kumulatiivinen altistuminen ja kategorisen koskaan altistuneet kuvaavan muuttujan saatavilla hoitovaihtoehtoja. Tämä menetelmä on kehitetty vastaamaan luontainen ”haurauden” tietojen puuttumisesta aiheutuvia satunnaistamisen [9]. Aiemmin osoitettiin, että sisällyttäminen aikariippuvien koskaan altistus, kuten tehdään täällä, johtaa riskien arvioiden kumulatiivinen muuttujia, jotka eivät vaikuta jakoa bias [9]. Yhä alttiina tulokset eivät ole kiinnostavia, koska ne tulivat malli vain säätö syistä [9].

liittyvä riski kumulatiivinen annos laskettiin jokaiselle 10000 lisäys vastaavan tavanomaisen mittayksiköt, eli jokaiselle 10000 IU kumulatiivinen annos insuliinia valmistelua. Detemir vastuulla ei otettu huomioon, koska se ei ollut saatavilla lähtötilanteessa, mutta vasta toukokuussa 2007. Se voidaan algebrallisesti osoittaa, että Kaplan-Meier menetelmä jatkuvasti tuottaa yliarvioida tuloksia olisi kilpailevia tapahtumia. Todellinen arvioita voidaan laskea ja näyttää visuaalisesti käyttämällä kilpailevien riskiä kumulatiivinen esiintyvyys toimintoja, kuten käytetty tässä tutkimuksessa. Kilpailevat-riskit tilastollinen malli rakennettiin samalla tavalla, kun kaikki syövän tai paikkasidonnainen syöpäkuolemista käytettiin tiettyyn tulokseen. Lisäksi ”käsiteltyinä” analyysi, joka on ”kiinteän kohortti” analyysi suoritettiin käyttäen ensimmäistä insuliini ryhmään määrätty, joka sitten ”kiinteä” (eli ei ajasta riippuvainen) koko seurannan. Lisäksi analyysi kumulatiivinen altistus asti vuosi ennen kuolemaa tai seurannan loppuun asti suoritettiin jälleen käsitellä mahdollisia kääntää syy harhaa. Taipumus-pisteet analyysi suoritettiin minimoimaan jäljellä sekoittava harhaa. Taipumus tulokset laskettiin lähtötason muuttujien arvot. Lopuksi talviajan riippuvainen Coxin regressioanalyysi suoritettiin arvioimaan kilpailevien tapahtumien tuloksiin. Kaikki laskelmat suoritettiin käyttäen STATA 13 ohjelmistoa (www.stata.com).

Tulokset

vertailu Ever ja koskaan glargiini- käyttäjät

Soveltamalla ennalta määritellyissä poissulkemisperusteet johti 4990 tapauksessa (41,8% miehistä) tapaus insuliinin käyttäjien keskuudessa 79869 yksilöiden aluksi seulotaan heidän ensimmäinen diabetes reseptiä tammi 1, 2001 ja 31 joulukuu 2008 (kuva 1). Käyttäjät ja ei-käyttäjät glargininsuliinin erosi perustasolla ja seurannan aikana. Alunperin potilailla koskaan altistuneet glargiini- olivat nuorempia ja todennäköisesti saada OGLD yhdistettynä insuliinin verrattuna koskaan glargiini käyttäjät (taulukko 1). Seuranta-aikana, keskimääräinen päivittäinen annos insuliinia ja kesto seurannan olivat hieman alhaisemmat yhä käyttäjille verrattuna koskaan käyttäjien Glargiini insuliinia. Ei ollut merkittäviä eroja sukupuolijakaumaa ja seulonta ensimmäistä insuliinin reseptiä viiveellä.

As saaneista Analysis

Keskimääräinen seuranta-aika oli 4,65 ± 1,88 vuotta. Aikana 23179 htv valotusaikaa, 887 kuoli (CMR 38.27 /1000 htv). Oli 160 kuolemantapausta (18% kuolemista, CMR 6.90 /1000 htv) syöpään ja 727 kuolemantapausta ei-syövän syitä, mukaan lukien 521 sydän- kuolemantapausta. Kumulatiivinen altistuminen aika glarginisuliinia insuliini liittyi alenemissuuntauksen syöpään kuolleisuus (SHR 0,96, 95% luottamusväli 0,92-1,01, p = 0,091), saavuttamatta tilastollista merkittävyyttä (taulukko 2). Oli merkittävä väheneminen syöpään kuolleisuus (sub) vaaraan kumulatiivinen aika altistumista Esisekoitettujen ihmisen (SHR 0,945, 95% luottamusväli +0,918-,971, p = 0,001) ja analoginen insuliinit (SHR 0,962, 95% luottamusväli 0,935-0,990, p = 0,009), ja kumulatiivinen annos altistumista sekoiteinsuliinia ihmisen insuliini (SHR 0,955, 95% luottamusväli ,926-,985, p = 0,004). Ei ole merkittävää vaikutusta syövän kuolleisuus on rekisteröity ihmisten pohjapinta, säännöllisesti tai nopeavaikutteista analogit osalta sekä kumulatiivinen aika ja kumulatiivinen annos altistumista.

kumulatiivinen annos altistusarviota glarginisuliinia insuliinia paljasti vaatimaton suojaava vaikutus syöpään kuolleisuus (SHR 0,94, 95% CI +0,89-+0,99, p = 0,033). Kuviossa 2 on esitetty kumulatiivinen ilmaantuvuus toiminnot syövän kuolemaan sukupuolen ja seuranta altistuminen glarginisuliinia. Jos kumulatiivinen altistus oli rajattu saavutettavaa vuoden ajan ennen kuolemaa (minimointi käänteinen syy), kaikki kohta olivat samanlaisia, eli glargiini kumulatiivinen valotusajan SHR 0,938 (95% CI +0,889-,989, p = 0,018) ja kumulatiivinen annos SHR 0,919 (95% CI 0,859-0,983, p = 0,014).

Vihreä linja, naaraat alttiina glarginisuliinia; ruskea viiva, naaraat altistettu glarginisuliinia; siniset viivat, urokset altistetaan glargiini-; punainen viiva, miehet altistettu glarginisuliinia.

Pääasialliset syöpäkuolemista (n,% yhteensä syövät) olivat: keuhkosyöpä (n = 36, 22,5%), peräsuolen (n = 20, 12.5% ), naisten sukuelinten (n = 18, 11,2%), maksan (n = 15, 9,4%), haiman (n = 15, 9,4%), rintojen (n = 13, 8,1%), virtsateiden (n = 11, 6,9%), ja muut (n = 32, 20,0%). Käyttämällä samaa täydellinen malli kuin kaikkien syöpien, glargiini käyttö liittyi kumulatiivista valotusaika ja kumulatiivinen annos olivat merkittäviä ennustajia alemman haima- ja rintasyöpä kuolleisuus, joilla ei ole merkittävää vaikutusta keuhkojen, paksusuolen ja peräsuolen, naisten sukuelinten, maksa, ja virtsateiden syöpäkuolemista (taulukko 3).

Fixed-kohortti analyysit ja Taipumus-pisteet analyysit

Taipumus pisteet analyysi ei muuttanut aiemmin laskettuja vaarat yli 5%.

Kun aika-riippuvuus hoito jätettiin huomiotta ja ennustajia ”tasot” kiinteitä ”niiden lähtötasolle arvioidut lukemat insuliinin aloittamisen kanssa glargininsuliinia olivat: kaikista syövistä SHR 0,67 (95% luottamusväli 0,31-1,48, p = 0,326), keuhkosyöpä SHR 0,52 (95% CI 0,10-2,71, p = 0,439), ja peräsuolen syöpä SHR 2,9 (95% CI 0,50-16,82, p = 0,233), naisten sukuelinten syöpä SHR 0,23 (95% CI 0,04-1,42 , p = 0,114), maksasyöpä SHR 0,23 (95% CI 0,01-3,98, p = 0,312), haimasyöpä SHR 0,40 (95% CI 0,03-6,11, p = 0,511), rintasyöpä SHR 1,02 (95% CI 0.14- 7,72, p = 0,980), ja virtsateiden syövän SHR 0,47 (95% luottamusväli 0,07-3,23, p = 0,440).

arvio kilpailevien Risk Vaikutus tulokset

poistaminen kaikki säädöt tehdään kilpailevien riskien käyttäen ajasta riippuvat Coxin regressioanalyysi tuotti seuraavat kaikki syövät vaaroja kumulatiivinen annos: glargiini- 0,903 (95% CI 0,849-,962, p = 0,002), ihmisen sekoitetut insuliini 0,925 (95% CI 0,899-0,952, p 0,001 ), esisekoitetaan analoginen insuliini 0,955 (95% CI 0,931-0,979, p 0,001), ja säännöllinen insuliini 0,966 (95% CI ,936-+0,997, p = 0,03), ilman merkittävää vaikutusta muihin hoitovaihtoehto. Vastaavasti kumulatiivinen aika altistumisvaarat olivat: ihmisen sekoitetut insuliini 0,886 (95% CI 0,856-0,917, p 0,001), sekoitetut analoginen insuliini 0,899 (95% CI 0,867-0,932, p 0,001), glargiini 0,905 (95% CI 0.859- 0,954, p 0,001), ihmisen perusinsuliinista 0,944 (95% CI 0,900-0,991, p = 0,019), tavallinen insuliini 0,954 (95% CI 0,915-0,994, p = 0,024), pioglitatsonin 0,854 (95% CI 0,743-0,982, p = 0,027), ja metformiinia 0,948 (95% CI ,902-0,997, p = 0,039), joilla ei ole merkittävää vaikutusta muuhun hoitovaihtoehto.

Johtopäätökset

tässä tutkimuksessa kumulatiivinen altistumista glargininsuliinille todettiin liittyä pieni, mutta huomattavasti pienempi riski syövän yleisesti (SHR 0,94, 95% luottamusväli 0,89-0,99, p = 0,033), ja rinta- ja haimasyövän erityisesti. Myös kumulatiivinen aika altistuminen glargiini- osoitti alenemissuuntauksen yleistä syöpäriskiä, ​​jossa merkittävä väheneminen rinta- ja haimasyövän kuolleisuutta. Lung, peräsuolen, naisten sukuelinten, maksan ja virtsateiden syövän kuolleisuus ei vaikuta merkittävästi glargiini- altistumista.

tulokset koskien glargiini- altistumiseen, etenkin rintasyövän kuolleisuuden riski vastakkaisia ​​noin [1] – [3], [10], [11], mutta eivät kaikki aikaisemmat tutkimukset [12] – [17]. Edellisiin tutkimuksiin, teimme havainnoiva, kuin interventioita, farmakologis-epidemiologinen tutkimus, tunnustetaan kaikki haitat, jotka tulevat tämän lähestymistavan. Keskustelut alkavat kriittisesti siitä, miten aiemmin julkaistu suosituksia laadunvarmistuksen yhdistettiin. Tämä takaa kelpoisuus ns ”toisen sukupolven” tutkimukset [18]. Sitten, moderni lähestymistapoja käyttöön tässä tutkimuksessa arvioidaan niiden lisäarvoa ymmärtämistä monimutkainen suhde diabeteksen ja syövän.

Lisäksi kaikki-tyyppinen syöpä, sivuston ja sukupuoleen liittyviä syöpiä arvioitiin myös. Kohortti suunniteltiin sisältämään tapaus käyttäjille insuliinia. Edellinen OGLD vain hoitoa vähintään kuuden kuukauden takaa paremman tasalaatuisuuden osalta sekä insuliinin puutos ja herkkyys osallistumisprosenttiin myös ilman lähes kaikki tyypin 1 diabetes tapauksissa. Sairauden vaikeusasteen at insuliini aloittamisesta arvioitiin edelleen käsittelemällä intensiteetillä, joka osoittautui olevan tärkeä ennustaja syöpään kuolleisuus (taulukko 2). Joitakin keskeisiä covariates kuten ikä, sukupuoli ja seuranta-ajan keskiarvo päivittäinen insuliiniannos oli saatavilla, mutta monet muut, kuten tupakointi, diabetes kesto, HbA1c ja painoindeksi eivät olleet. Kuten odotettua, ikä ja miessukupuoli olivat erittäin merkittäviä ennustajia syövän kuolleisuus. Tupakointi ja painoindeksi oli melko alhainen vaikutus syöpään kuolleisuus aiemmissa tutkimuksissa [1], [3]. On erittäin epätodennäköistä, että päivittäinen käytännössä päätös jollakin insuliinia vastaan ​​toisen olisivat vaikuttaneet näihin kaksi muuttujaa. Lisäksi keuhkosyöpäkuolleisuus riski, joka liittyy tupakointi, ei lisääntynyt Glargiini altistus tutkimuksessamme. Tunnustamme mahdollisuuksia elämäntapaan liittyvien sekoittavia, mutta myös arvioimme vähäinen vaikutus tulokseen, koska protokolla-rajoituksia ja tilastollista lähestymistapaa. Aiemmat tutkimukset, mukaan lukien suuri satunnaistetussa kontrolloidussa tutkimuksessa ei havaittu suhde HbA1c (glukoosi valvonta) ja syövän riskiä [19], [20]. Erittäin lyhyt diabetes kesto lisää epäsuorasti syöpäriskiä, ​​koska havaitseminen bias, liittyy lisääntynyt syövän seulonnan seuraavat diabetesdiagnoosi. Jälkeenpäin diabetes kesto ei lisäarvoa syöpäriskin arviointiin [21], [22]. Tutkimuksessamme kaikki aiheet oli vähintään 12 kuukautta diabeteksen kesto, koska protokolla tarvitaan vähintään 6 kuukautta OGLD ja sitten vielä 6 kuukauden insuliinihoitoa. Diabetes kesto oli itse asiassa paljon suurempi useimmat ihmiset, koska välin välinen kuuluvien havainnon ja ensimmäisen insuliinin reseptiä oli 4 ± 2 vuotta. Detection bias ja kääntää syy ympäröivän diabetesdiagnoosi ja insuliini aloittamista käsiteltiin näillä protokollaa ajetaan toimenpiteitä. Näin ollen mittaamatta diabetes kesto, jos ollenkaan, oli vain vähäinen vaikutus tuloksiin. On kohtuullista huoli siitä, että julkaisemisen jälkeen kesällä 2009 neljästä kuuluisan papereita glargiini- liittyvän syöpäriskin, määräämiseen Glargiini potilailla koettu klo ollut korkea syöpäriski oli muuttunut eriasteista [1] – [3 ], [12]. Tutkimuksessamme kaikki potilaat olivat mukana ennen vuotta 2009, eikä uutta diabetes reseptiä otettiin huomioon tammikuun 1. päivän jälkeen, 2009 (viimeinen havainto tehtiin eteenpäin). Jotta voitaisiin lisätä biologista uskottavuuden aikataulussa insuliinipitoisuuden altistuksen ja syövän tapauksessa erillinen analyysi suoritettiin käyttäen kumulatiivinen aika ja altistumista jopa vuosi ennen syövän tapahtuma tai seurannan loppuun asti. Tämä lähestymistapa myös puututaan käänteinen syy bias johtuvien havaitsematta syövän muuttamalla käsittelyvaatimukset. Ei suuria muutoksia kirjattiin riskiestimaattien lisäksi lisääntynyt tilastollista merkittävyyttä. Vaikka käänteinen syy ensimmäisten kuuden kuukauden insuliinihoitoa ja viimeisen vuoden seurannassa oli luottavaisesti minimoidaan edellä protokollaa ja data-analyysi toimenpiteistä, vielä on olemassa kattamaton ikkuna näiden kahden jakson. ”Sovitulla” hoito analyysi, jossa hoito jako ”kiinteitä” kuin lähtötilanteessa tehtiin puuttua tähän asiaan. Se oli rohkaisevaa, että mahdollista haittaa havaittiin käyttäen tätä tekniikkaa. Vaikka erittäin hyödyllistä meidän tarkoitukseen minimoida käänteisen syy, tämä tekniikka kärsii monista virtoja, enimmäkseen peräisin sen kyvyttömyys mitata oikein altistumisparametreistä. Nämä erot selittävät todetut eroavuudet kohdassa arvioiden välillä ”kiinteä” ja ”käsiteltyinä” analyysi. Kuitenkin vain jälkimmäinen voi arvioida oikein suuruutta liittyvä riski käytettävissä kovariantit. Ihmiset koskaan altistuneet glargiini- erosivat huomattavasti koskaan altistu (taulukko 1). Taipumus pisteet analyysi suoritettiin, jotta täydentäviä osoitteeseen tässä asiassa, mutta ei suuria muutoksia riskiarvioita löytynyt. Immortal aika bias korjattiin käyttämällä ”lähtien kohortti” lähestymistapaa, mukaan lukien tiedot ennen ensikosketus insuliini piittaamatta saavilla potilailla insuliinin ennen glargiini oli saatavilla paikallisilla markkinoilla, ja lopuksi käyttäen ajallisesti vaihtelevan lähestymistavan data-analyysi. Käyttämällä aikariippuvat muuttujat kaikissa mahdollisissa tilanteissa myös varmistettu paras käytettävissä altistumisen mittaamista parametreja. Käyttämällä syöpään kuolleisuus ja kuolintodistus diagnoosi on merkittävä haitta verrattaessa syövän ilmaantuvuus yhdistettynä histologiseen diagnoosiin. Myös seuranta-ajan on edelleen melko rajalliset pitkän aikatauluista syövän synnyn. Huolimatta edistysaskeleet syövän hoidossa, paikallinen syöpä kuolleisuus on edelleen hyvin korkea, lähinnä syöpädiagnoosin sen loppuvaiheissa. Näin ollen on edelleen erittäin hyvä korrelaatio syövän ilmaantuvuus ja kuolleisuus syöpään. Toinen asia harkittavaksi olisi, että lopputulos oli tasan mitattiin kullekin käytettävissä diabeteksen hoitovaihtoehto.

Aika-riippuvaisten Coxin regressioanalyysiä toimii huonosti, kun läsnä on suuri määrä kilpailevia riskejä. Tässä tutkimuksessa määrä kilpailevia riskitapahtumien oli yli neljä kertaa suurempi kuin syöpäkuolemista (taulukko 2). Site erityinen syöpään kuolleisuus analyysi tuotot 20-70 kertaa suurempi kilpailevat tuloksia kuin tärkeitä tapahtumia (taulukko 3). Vaikka läsnä kaikissa asiaan liittyvät tutkimukset aiemmin julkaistu, tätä kysymystä ei ole käsitelty lähinnä laskennallisia ongelmia, jotka johtuvat tietojen monimutkaisuudesta. Tässä tutkimuksessa, ajasta riippuva kilpailevien riskianalyysiä käytettiin kaikissa laskelmissa, varmistaa paras käytettävissä oleva menetelmä riskin arvio. Me vaikutuksia arvioi kilpailevien riskien oikaisut tuloksia suorittamalla standardi aikariippuvainen Coxin regressioanalyysi, jossa kaikki muut tilastolliset olosuhteiden ollessa samat. Muokkauksia kilpailevien riskien pienenemiseen riskiestimaattien kannalta sekä amplitudi ja tilastollista merkittävyyttä. Toinen merkittävä menetelmiin ero verrattuna aikaisempiin tutkimuksiin syöpäriskin diabetes on samanaikainen käyttö sekä ajasta riippuvat koskaan altistuneet ja kumulatiivinen altistuminen käytettävissä hoitovaihtoehtoja. Niin hienosti esitetty muualla toinen tärkeä aihe, tämä lähestymistapa lisää merkittävästi tarkkuutta riskiestimaattien tehokkaasti minimoimalla jäljellä sekoittavia johtuvat puutteesta satunnaistamisen [9]. Mittaustarkkuus on myös parannettu huolellisesti alatyypitys sekä insuliinit ja OGLD säännöt. Vaikka OGLD Tulokset on ”tulkita” enimmäkseen säätöjä, se on hyvin kiinnostavaa huomata, että insuliinia tyyppi liittyi mahdollisesti aiheutuva haitta osalta syöpään kuolleisuus. Siinä, syövän turvallisuuden insuliinin käytön alkuvaiheessa diabetes vakuuttavasti piiriin alkuperä tutkimuksessa tuloksemme viittaavat siihen, että pitkäaikainen tyypin 2 diabeetikoilla, jotka tarvitsevat ja jotka saavat insuliinia varten hoitotasapaino, insuliini altistus liittyy merkittävä suojaava vaikutus syövän kuolleisuus, tai ainakin suuntaus tämän tärkeän tuloksen.

Johtopäätöksenä tässä tutkimuksessa tapaus insuliinin käyttäjien altistuminen insuliini ja glarginisuliinia insuliini erityisesti ei liittynyt mitään haitallisia vaikutuksia yleiseen ja päällä erityinen syöpään kuolleisuus. Koska korkealaatuista tietoa tästä aiheesta on erittäin tarpeellinen, mutta vaikea saada, suosittelemme kattava data-analyysi, mukaan lukien aika ja laskennallinen vievää tekniikoita kuten aikariippuvainen kilpailevien-riskien analyysiä, jossa käytetään samanaikaisesti sekä koskaan altistuneet ja kumulatiivinen mittaukset valotus. Keskustelu on kaukana sulkemisesta, mutta käänteinen annos-vaikutus yhdistys insuliinit ja Glargiini insuliini altistumisesta erityisesti on argumenttina niiden hyvänlaatuinen luonne osalta syövän kuolleisuus riski.