Krooninen sairaus

tiivistelmä

Tausta ja tavoite

yli-ilmentyminen COX-2 on osoittautunut edistää kasvaimen edistämisen ja syövän syntymistä stimuloimalla solujen lisääntymistä estäen apoptoosia ja parantaa invasiivisuus syöpäsoluja. Apoptosis liittyvät molekyylit ovat mahdollisia ennakoivan markkereita selviytymisen ja myrkyllisyyttä platinaa hoidossa. Tutkimuksen tavoitteena oli tutkia yhdistyksen välillä COX-2 polymorfismien ja esiintymistä asteen 3 tai 4 toksisuutta pitkälle ei-pienisoluinen keuhkosyöpä potilaita hoidettiin platinapohjaiseen kemoterapiaan.

Materiaalit ja menetelmät

kaksisataa kaksitoista leikkaushoitoon vaiheessa IIIB-IV ei saanut ensilinjan kemoterapian välillä 2007 ja 2009 rekrytoitiin tässä tutkimuksessa. Neljä toiminnallinen COX-2 polymorfismien genotyypattiin PCR-pohjainen restriktiofragmenttipituuspolymorfismin (RFLP) menetelmät.

Tulokset

ilmaantuvuus 3. tai 4. asteen hematologinen toksisuus oli merkitsevästi korkeampi G-alleelin kantajia COX-2 rs689466 (-1195G /A) polymorfismi verrattuna villityypin homozygoottien AA (P-arvo = 0,008; riskisuhde 2,47; 95% luottamusväli sisäinen, 1,26-4,84) ja merkityksen yhä olemassa sen jälkeen Bonferronin korjauksen. Tilastollisesti merkitsevä ero havaittiin myös 3. ja 4. asteen leukopeniaa (P-arvo = 0,010; OR = 2,82; 95% CI = 1,28-6,20). Mitään muuta merkittävää yhteyttä ei havaittu genotyypin ja myrkyllisyyden tutkimuksessa. Haplotyyppianalyysi osoitti, että haplotyyppi AGG liittyi pienempi riski 3. tai 4. asteen hematologinen ja leukopenia myrkyllisyys (P-arvo = 0,009; OR = 0,59; 95% CI = 0,39-0,88 ja P-arvo = 0,025; OR = 0,61; 95% CI = +0,39-,94, vastaavasti) kun taas haplotyyppi GGG liittyi suurentunut 3. tai 4. asteen hematologinen ja leukopenia myrkyllisyys (P-arvo = 0,009; OR = 1,71; 95% CI = 1,14-2,56 ja P-arvo = 0,025; OR = 1,65; 95% CI = 1,06-2,57, vastaavasti).

Johtopäätös

tutkimus ensimmäistä kertaa ehdotti, että polymorfismi COX-2 rs689466 voi olla voimakas bio- markkeri ennustettaessa vakavaa hematologinen toksisuus pienisoluista keuhkosyöpää jälkeen platinapohjaisen kemoterapian.

Citation: Zhou F, Gao G, Ren S, Li X, hän Y, Zhou C (2013) Association between COX-2 polymorfismit ja hematologinen toksisuus potilailla, joilla Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer Hoidettu platinapohjaiseen kemoterapiaan. PLoS ONE 8 (4): e61585. doi: 10,1371 /journal.pone.0061585

Editor: John D. Minna, Univesity Texas Southwestern Medical Center at Dallas, Yhdysvallat

vastaanotettu: 14 marraskuu 2012; Hyväksytty: 11 maaliskuu 2013; Julkaistu: 19 huhtikuu 2013

Copyright: © 2013 Zhou et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Rahoitus: Kirjoittajat ei ole tukea tai rahoitusta raportoida.

kilpailevat edut: kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.

Johdanto

Keuhkosyöpä on yleisin diagnosoitu syöpä ja johtava syy syövän liittyvän kuoleman maailmassa ja NSCLC käsittää yleisin se [1] – [2]. Useimmat NSCLC potilaat diagnosoidaan ovat myöhemmissä vaiheissa, joissa joista suurin osa, joilla oli vaiheen III tai IV sairaus. 5 vuoden pysyvyys näistä potilaista on edelleen valitettavan vähäisiä alle 20% [2].

Platinum-pohjaiset hoidot on käytetty standardi ensilinjan kemoterapiaa NSCLC potilaiden [3] – [4] kun taas arvaamaton ja joskus vakavia sivuvaikutuksia, etenkin hematologinen toksisuus, edelleen hankala ongelma. Ilmaantuvuus ja vaikeusaste toksisuuksien vaihtelevat suuresti yksilöiden välillä [5]. Täten etsimällä ennustavien markkereita, jotka voivat tunnistaa potilaat, jotka hyötyvät merkittävästi kemoterapiaa pienellä myrkyllisyys on tarpeellinen ja lupaava työtä keuhkosyöpää tutkimukseen.

Useimmat platinayhdisteille aiheuttaa vahinkoa kasvaimia kautta induktion apoptoosin, kun apoptoosin on vastaava ominaisuus hematologinen toksisuus, ruoansulatuskanavan toksisuutta, ja useimmat muut lääkkeiden haitta- [6]. Se viittaa myös siihen, että kehitys platinayhdisteitä resistenssi voisi johtua joko inhibition apoptoottisia geenejä tai aktivoitumista antiapoptoottisten geenien. Kasvaimia, jotka ovat resistenttejä sisplatiinille saattaa myös tulla vastustuskykyisiä induktion ohjelmoidun solukuoleman seurauksena kehitys selviytymisen mekanismien malignin transformaation aikana [7]. Siksi apoptoosin liittyvät molekyylit ovat mahdollisia ennakoivan markkereita selviytymisen ja myrkyllisyydestä platina perustuvaa hoitoa. Äskettäin, kaspaasi-3 (CASP3), apoptoosia liittyvän geenin, on raportoitu liittyvän vakavia hematologinen toksisuus riski [6].

Syklo-oksigenaasi-2 (COX-2), joka tunnetaan myös prostaglandiini-endoperoksidi nopaliinisyntaasin 2 (PTGS2), on keskeinen entsyymi osallistuu syövän kehittymisessä ja etenemisessä ja sillä on tärkeä rooli modulaatio apoptoosin, angiogeneesin, immuunivasteen, ja tuumori-invaasio [8] – [9]. COX-2 yliekspressio osoittaa vähennetään apoptoottinen alttius by säätely ylöspäin Bcl-2 ja tukahduttaminen CASP3 ja CASP9 kaksi tärkeää perheiden apoptoosin liittyvien molekyylien [10] – [11] .On todettu, että COX-2 yli-ilmennetään erilaisissa maligniteetit kuten mahasyöpä, ruokatorven syöpä, mukaan lukien NSCLC, mikä viittaa sen osallistuminen keuhkojen kasvaimien syntyyn [12] – [14]. Lisääntynyt COX-2: n ilmentymisen liittyy myös aggressiivisempaa kasvaimen käyttäytymisen ja huonompi ennusteen pienisoluista keuhkosyöpää [15]. Prekliiniset tutkimus osoittaa, että taksaanit voivat edistää ilmentymistä COX-2-geenin ja vähentää tehoa syövän ja selittää ainakin osittain, myrkyllisyys näiden lääkkeiden [16]. Lisäksi, yliekspressio COX-2: n mRNA liittyy ionisoivan säteilyn (IR) indusoi keuhkotulehdus ja estämällä IR-indusoidun COX-2: n ilmentymisen voi olla hyödyllistä vastaan ​​säteilyn aiheuttamien normaalin kudoksen vamma [17].

Useita toiminnallinen yhden emäksen monimuotoisuus (SNP), jotka on havaittu COX-2-geenin voi myötävaikuttaa eri geenin ilmentymisen tai entsyymin toimintaa [18] – [19]. Äskettäin julkaistu tutkimus osoittaa, että COX-2-geenin polymorfismi voi olla mahdollinen ennustava merkkiaine eloonjääminen paikallisesti levinneessä NSCLC saaneilla potilailla sädehoitoa tai sädehoitoa yksin [20]. Vaikka yhdistysten välillä geneettisten polymorfismien COX-2 ja riskiä sairastua tiettyihin syöpiin [14], [19], [21], [22] ja selviytymistä tulos on raportoitu [20], samanlaisia ​​tutkimuksia myrkyllisyys on ilmoitettu harvoin .

tässä tutkimuksessa neljä otaksuttu funktionaalinen SNP COX-2-geenin tutkittiin. Nämä SNP-kohdat ovat rs689465 (-1290A /G), rs689466 (-1195G /A), ja rs20417 (-765G /C) promoottorialueen, joiden osoitettiin vaikuttavan ilmentymisen COX-2 [14], [23] ; rs3218625 (-1759G /A) exon10, joka myös liittyy lisääntynyt riski mahalaukun cardia adenokarsinoomaa [24]. Käyttämällä DNA-näytteet on saatu sarjasta joilla on pitkälle edennyt NSCLC käsitelty platinapohjaisen kemoterapian, arvioimme yhdistyksen näiden COX-2 polymorfismien ja myrkyllisyys tuloksia.

Materiaalit ja menetelmät

Patient rekrytointi ja seurata

Potilaat, joilla on äskettäin diagnosoitu pitkälle keuhkosyöpää otettiin tutkimukseen Shanghai keuhkojen sairaalassa Shanghai, Kiina, tammi, 2007 ja joulukuussa 2009. Potilaat histologisia vahvistuksen NSCLC vaiheen III B ja vaiheen IV valittiin. Muita kelpoisuusvaatimukset mukana Eastern Cooperative Oncology Group suorituskyky (ECOG PS) 0-2; vuotiaista yli 18 vuotta; riittävä hematologinen funktio (hemoglobiini 9 g /dl, neutrofiilimäärä 1500 /mm

3, ja verihiutaleiden määrä 100 000 /mm

3); riittävä munuaisten toiminta (kreatiniinipuhdistuma asti 50 ml /s); riittävät maksan toiminta (bilirubiini 1,5 kertaa normaali yläraja, aspartaattiaminotransferaasi ja alaniiniaminotransferaasi 2 kertaa normaali yläraja) ja mitattavissa oleva tauti. Potilaat, joilla on oireinen aivometastaasien, selkäydinkompressio, hallitsematon massiivinen pleuraalieffuusio ja ne, jotka aikaisemmin saaneet kemoterapiaa suljettiin pois. Protokolla suoritettiin mukaan Helsingin julistuksen ja Good Clinical Practice suuntaviivat ja hyväksyi eettisten komiteoiden Tongji yliopiston Affiliated Shanghai Keuhkojen sairaala. Tietoon perustuva suostumus on kirjoitettu ja saatu kunkin potilaan ennen aloittamista tahansa tutkimus koski menettelyä. Tämä oli prospektiivisesti kokoelma kliinisten tietojen ja biologisia näytteitä ja myöhemmin tutkimus suunniteltiin.

Kliinisen systemaattisesti kirjattu merkintä. Ennen minkään hoidon kaikki potilaat läpikävi sairaushistoria haastattelun, kliinisen tutkimuksen ja laboratoriokokeilla, mukaan lukien rutiininomainen hematologian ja biokemian analyysit, lavastus rinnassa röntgenkuvat ja tietokonetomografiaa rintakehän ja vatsan, ja magneettikuvaus aivojen ja luuston skannata.

ilmaantuvuus asteen 3 tai 4 toksisuutta arvioitiin kahdesti viikossa aikana sykli 1 kemoterapian jälkeen arviointi toistettiin kerran alussa jokaisen jakson tai ennen kemoterapia päivää 8 hoidon mukaan National Cancer Institute Common Toxicity Criteria versio 3.0 (CTCAE 3,0). Potilaan kaavioita tarkistettiin poimia tietoa toksisuutta aikaiset ensilinjan kemoterapiaa. Pahin myrkyllisyys arvosana kunkin potilaan kaikissa kemoterapiaa syklit tallennettiin. Tutkijat olivat sokaissut polymorfismi tilan potilaista.

kemoterapiahoitojen

Kaikki 212 potilasta otettiin tutkimukseen olivat käyttökelvottoman ja annettiin ensilinjan platinapohjaisen kemoterapian: sisplatiinia 75 mg /m

2 tai karboplatiini (AUC = 5) annetaan 1. päivänä yhdistetään joko gemsitabiinin annoksella 1000 mg /m

2 päivinä 1 ja 8, tai vinorelbiinin 25 mg /m

2 päivinä 1 ja 8, tai paklitakselia 175 mg /m

2 päivänä 1 tai doketakselia 75 mg /m

2 päivänä 1, enintään kuusi jaksoa, jopa taudin etenemiseen tai kestämättömien haittavaikutusten . Jaksoja toistettiin kolmen viikon välein ja kaikki kemoterapeuttiset lääkkeet annettiin suonensisäisesti

Annoksen muuttaminen oli mukaisesti NCCN ohjeen ja se tehtiin protokollaa. Lyhyesti, jos myrkyllisyys yli asteen 3 ei-hematologian myrkyllisyys (lukuun ottamatta pahoinvointia ja oksentelua) ja asteen 4 hematologian myrkyllisyys, neutropeniaa ilman kuumeinen kestää yli 7 päivää, tai kuumeinen neutropenia tai infektio ja /tai trombosytopenia verenvuotoja ilmenee, annos n sytotoksisia aineita seuraavan jakson väheni 25%. Samanaikainen tukihoidot, kuten erytropoietiinivalmisteita tai granulosyyttipesäkkeitä stimuloivat tekijät saivat mukaan American Society of Clinical Oncology suuntaviivojen [25].

DNA keräys ja genotyypityksen

Genominen DNA uutettiin 5 ml verinäyte, joka kerättiin jokaisen potilaan työhönottotarkastukseen. Genotyypit määritettiin PCR-pohjainen restriktiofragmenttipituuspolymorfismin (RFLP-PCR). PCR-alukepareja käytettiin monistamaan COX-2-promoottorin alue, joka sisältää rs689465 (-1290A /G), rs689466 (-1195G /A), rs20417 (-765G /C) ja rs3218625 (-1759G /A). Sekvenssit alukkeiden ovat seuraa: 1290F5′-caggttttatgctgtcattttcc-3 ’/1290R5’ = -tagtgctcagggaggagcat-3 ’, 1195F5′-ccctgagcactacccatgat-3 /1195R5′-gcccttcataggagatactgg-3’, 765F5′-tattatgaggagaatttacctttcgc-3′/765R5′-gctaagttgctttcaacagaagaaat-3′and1759F5′-tgttctcctgcctactggaagc-3′/1759R5′-ctgttgcggagaaaggagtcat-3′.

The alukkeita ja reaktio-olosuhteet olivat kuvattu edellisessä raportissa [26]. Genotyypit varmistettiin suoralla DNA-sekvensointi PCR-tuotteiden. 10% sokea, satunnaisotos koehenkilöistä oli genotyyppi kahdesti eri henkilöt toistettavuus oli 100%.

Tilastot analyysi

myrkyllisyys tulos kussakin ryhmässä oli kaksijakoinen läsnäolo tai puuttuminen 3. tai 4. asteen toksisuutta aikana ensilinjan hoitoon. Liitot keskenään geneettistä polymorfismia asteen 3 tai 4 toksisuutta arvioitiin kertoimet suhdeluvut (OR) ja niiden 95%: n luottamusväli (95% CI), joka laskettiin ehdoton logistinen regressio. Säätäminen covariates olivat suorituskykyluokan, sukupuoli, tupakointi, histologia, vaihe, sädehoito, määrä solunsalpaajahoitojaksoa aikana saadut ensilinjan hoitoon, vastaanottamisen taksaanien ja tyypistä platina agentin (sisplatiini versus karboplatiini). Testit suuntaus tehtiin sisällyttämällä genotyyppien kuin järjestysluku muuttujana regressiomallien. Hardy-Weinberg tasapaino testattiin Pearson Chi-Square test (

X

2). Alleeli ja genotyyppi taajuudet, Hardy-Weinberg tasapaino, kytkentäepätasapaino- analyysi, haplotyyppien ja niiden taajuudet tehtiin verkossa käyttämällä SHEsis ohjelmistoalusta, joka on saatavilla osoitteessa https://analysis.bio-x.cn [27], [28]. Jokaista geeniä, Bonferronin korjaus tehtiin P-arvo. Kaikki P-arvot raportoitiin olivat kaksipuolisia, ja taso 0,05 katsottiin tilastollisesti merkitsevä. Kaikki tilastolliset analyysit käytetty SPSS, versio 17.0.

Tulokset

Potilaan ominaisuudet ja myrkyllisyys tulosten

Kaikkiaan 212 potilasta, joilla on edennyt vaiheeseen NSCLC otettiin tässä tutkimuksessa. Mediaani-ikä diagnoosin ajankohtana oli 60 vuotta (vaihteluväli, 33-77 vuotta). Aiheista, 153 (72,1%) oli miehiä. Kaikki potilaat oli edennyt mahdottomaksi kasvaimia, joissa 73 (34,4%) kanssa vaiheen III B, ja 139 (65,6%) kanssa vaiheessa IV sairaus. Mukaan syöpäsolutyyppien, adenokarsinooma oli yleisin histologia (n = 117, 55,2%), jota seurasi 62 (29,2%) okasolusyöpä ja 33 (15,6%) adenosquamocarcinoma. Kaikilla potilailla oli ECOG-suorituskykyluokka on 1 tai 0. oli 120 (56,6%) tupakoitsijoita ja 92 (43,4%) tupakoimattomien. Ei potilas on saanut lopullisen rintakehä sädehoitoa, kun taas 38 (17,9%) potilaista oli säteili lievittävä hoito lievittää oireita aiheuttanut hengitystietukoksen tai kipua luun etäpesäke. Suurin osa potilaista (n = 146, 68,9%) sai 3 tai enemmän solunsalpaajahoitojaksoa aikana ensilinjan hoitoon, kun taas 66 (31,1%) potilasta sai 2 tai vähemmän solunsalpaajahoitojaksoa. Taulukossa 1 on esitetty kliinisen ja patologisen ominaisuudet potilaista.

COX-2 A /G polymorfismi rs689465, 178 (84,0%) potilaista oli homotsygoottisia A /A-genotyyppi, kun taas 31 ( 14,6%) oli heterotsygoottisia A /G ja 3 (1,4%) oli variantti homotsygoottisia G /G. COX-2 rs689466 polymorfismi, 67 (31,6%) potilaalla oli homotsygoottisia A /A-genotyyppi, kun taas 99 (46,7%) oli heterotsygoottisia A /G: n ja 46 (21,7%) oli variantti homotsygoottisia G /G. COX-2 rs3218625 polymorfismi, 207 (97,6%) potilaista oli viite G /G genotyyppi, kun taas 5 (2,4%) oli A /G. COX-2 rs20417 polymorfismi, 195 (92,0%) potilaalla oli homotsygoottisia G /G-genotyyppi, kun taas 16 (7,5%) oli heterotsygoottinen A /G ja 1 (0,5%) oli variantti homotsygoottisia C /C. Kaikki genotyypin jakaumat olivat Hardy-Weinberg tasapaino (P 0,05).

Kaikki potilaat saivat platinapohjaisen kemoterapian. 150 (70,8%) sai gemsitabiini plus sisplatiini /karboplatiini hoito (GP tai GC), 42 (19,8%) sai vinorelbiini plus sisplatiini /karboplatiinin (NP tai NC) ja 20 (9,4%) annettiin dosetakselia /taxel plus sisplatiini /karboplatiinin ( DP tai DC, PP tai PC). Ei ollut merkittävää yhdistyksen välillä jakelun hoitoyhdistelmien ja polymorfismi ryhmä. Taulukossa 2 esitetään yksityiskohtainen jakautuminen hoito mukaan polymorfismin ryhmä.

Kaikki kemoterapiaa liittyviä toksisuuksia kirjattiin jokaista hoitojaksoa. Ilmaantuvuus kaikkien asteen 3 ja 4 toksisuuksia esitetty taulukossa 3. Kahdeksankymmentäkaksi potilasta (38,7%) kärsi 3. tai 4. asteen hematologinen toksisuus, joista 58 (27,4%) oli 3. tai 4. asteen leukopeniaa, 26 (12,3%) 3. tai 4. asteen trombosytopenia, 8 (3,8%) 3. ja 4. asteen anemiaa. Kaksikymmentä-kahdeksan (13,0%) potilaista koki 3. tai 4. asteen ruoansulatuskanavan toksisuutta. Lisäksi Kaksikymmentä kolme potilasta (10,8%) ja kymmenen potilasta (4,6%) kärsi hiustenlähtö (kaikki vaikeusasteet), 3 tai 4 Sydäntoksisuutta, vastaavasti. Ei ollut potilaita, jotka kokivat enemmän kuin yksi luokka toksisuuksien.

Association between COX-2 polymorfismien ja 3. ja 4. asteen toksisuutta

Logistinen regressio suoritettiin paljastaa yhdistys välillä COX-2 polymorfismien ja hoitotuloksia. Yhdistyksen välinen polymorfismien ja myrkyllisyyttä esitetty taulukossa 4.

ilmaantuvuus 3. tai 4. asteen hematologinen toksisuus (44,8%) oli merkitsevästi korkeampi G-alleelin kantajia COX-2 rs689466 polymorfismi (P = 0,008; OR = 2,47; 95% CI = 1,26-4,84; merkitys jäi jälkeen Bonferronin korjauksen (P = 0,024); Bold taulukossa 4.) verrattuna villityypin homozygoottien AA (25,4%). Kun vain vakavaa leukopeniaa myrkyllisyyttä pidettiin tilastollisesti merkitsevä ero havaittiin myös rs689466 polymorfismi suorittaa taajuuden erilaisten genotyyppien ja esiintyminen 3. tai 4. asteen leukopeniaa (P = 0,010; OR = 2,82; 95% CI = 1,28-6,20, vaan merkitys jäljellä sen jälkeen, Bonferronin korjauksen (P = 0,030), Bold taulukossa 4). Analyysi 3. tai 4. asteen trombosytopeniaa tai anemiaa myrkyllisyys ei paljastanut mitään tilastollisesti merkittävää yhteyttä rs689466 polymorfismi. Mikään muu merkitsevästi yhteydessä genotyypin ja ei-hematologinen toksisuus havaittiin tämän polymorfismin.

On huomattava, että muunnos AG ja AA-genotyypin rs3218625 polymorfismi osoitti taipumusta liittyä suuri riski anemia verrattuna GG-genotyyppi (P = 0,045; OR = 16,55; 95% CI = 0,67-86,75), kuitenkin merkitystä menetti jälkeen Bonferronin korjauksen (P = 0,135, taulukko 4). Ei ollut muita merkittäviä yhdistyksen välillä riskiä tahansa asteen 3 tai 4 toksisuutta ja rs689465 ja rs20417 polymorfismien (taulukko 4).

haplotyyppianalyysissä

Pairwise sidos disequilibriums neljän SNP on esitetty vastaavasti . rs689466, rs3218625 ja rs20417 polymorfismit olivat vahvoja kytkentäepätasapainossa toistensa kanssa ja siksi muodostivat haplotyypin lohko. Kaksi yleisintä haplotyyppien, AGG ja GGG (suuruusluokkaa rs689466, rs3218625 ja rs20417), havaittiin osuus 94,6% tutkimuksen väestöstä. Global pisteet testi osoitti tilastollisesti merkittäviä eroja haplotyyppi toistojaon esiintymistä 3. ja 4. asteen hematologinen ja leukopenia myrkyllisyys (maailmanlaajuinen X

2 = 6,74, df = 1, p = 0,009, ja Global X

2 = 5,02 , df = 1, p = 0,025, vastaavasti, Bold taulukossa 5). Haplotyypin AGG liittyi pienempi riski 3. tai 4. asteen hematologinen ja leukopenia myrkyllisyys (P = 0,009; OR = 0,59; 95% CI = ,39-+0,88 ja P = 0,025; OR = 0,61; 95% CI = ,39-,94 , vastaavasti), kun taas haplotyyppi GGG liittyi suurentunut 3. tai 4. asteen hematologinen ja leukopenia myrkyllisyys (P = 0,009; OR = 1,71; 95% CI = 1,14-2,56 ja P = 0,025; OR = 1,65; 95% CI = 1,06-2,57, vastaavasti). Ei merkitsevästi yhteydessä muiden haplotypes ja 3 tai 4 toksisuutta havaittiin (taulukko 5).

Keskustelu

Tässä tutkimuksessa tutkimme onko polymorfismit COX-2 liittyi lisääntynyt myrkyllisyys kehittyneissä NSCLC hoidetuilla potilailla platinapohjaiseen kemoterapiaan. Huomasimme, että potilaat joilla on vähintään yksi variantti COX-2 rs689466 G-alleelin (AG tai GG) liittyi merkitsevästi suurentunut 3. tai 4. asteen hematologinen ja leukopeniaa myrkyllisyyttä.

COX-2 on indusoituva muoto entsyymin ja ilmaisee pääasiassa vasteena tulehduksellisiin ärsykkeisiin, kuten sytokiinien tai kasvutekijöiden ja välittää prostaglandiinien tuotantoa, jotka tukevat tulehduksellinen prosessi [13]. Suhteessa säteilyn aiheuttama mukosiitti, on osoitettu, että COX-2: n ilmentymisen hamstereille lisäsivät vastauksen suunnattu säteily, kun säteily vahinko [29]. Ekspression COX-2 liittyy myös säteilyn aiheuttamien ohutsuolen vahinko [30] ja keuhkotulehdus [17]. Lisäksi COX-2-inhibiittori voi suojata normaaleja kudoksia vähentämällä akuutin tulehduksen ja fibroosin, kun sitä annetaan säteilyn [31], [32]. Kuitenkin assosiaatio ilmaus COX-2 ja kemoterapian aiheuttama toksisuutta ei ole raportoitu vielä.

Viimeaikaiset tutkimukset viittaavat siihen, että SNP COX-2 promoottori voi muuttaa entsyymin toimintaa COX-2 by ero asetuksella COX-2: n ilmentymisen. Rs689466 polymorfismi etsii ja COX-2-promoottorialueen, joka sisältää useita keskeisiä cis-vaikuttavan säätelyelementit ja on ratkaiseva rooli säätelyssä COX-2-transkription [23], [33]. COX-2 rs689466 voi vaikuttaa geenin transkription ja mRNA: n stabiilisuuteen, moduloivat tulehduksellista vastetta ja siten edistää yksilöllistä vaihtelua herkkyys syövät. Zhang et ai. kertoi, että rs689466 muutos loi transkriptiotekijä C-myeloblastosis (c-MYB) sitoutumiskohta ja näytetään korkeampi promoottorin aktiivisuutta. Rs689466 AA genotyyppi lisäsi merkittävästi ilmentymistä COX-2 mRNA-tasot verrattuna GG genotyypin [14].

C-MYB on transkriptiotekijä harjoittaa hematopoieettisen järjestelmän ja tärkeä sääntelyn rooli solujen kasvuun , erilaistuminen, pahanlaatuisiksi ja selviytymistä kohdentamalla erilaisia ​​geenejä [34]. Tutkimukset osoittavat, että direktiivi erytroidisolujen erilaistumista, myelooisen, megakaryosyyttistä progenitorien liittyy tason ilmentymisen C-MYB [35] – [37].

Näin ollen on ehdotettu, että sekvenssin vaihtelua, joka luo c-MYB sitoutumiskohdan, kuten COX-2 rs689466 polymorfismi, voidaan muuttaa tasoa ja spesifisyys geenin transkription. Me olettaa, että yhdistys COX-2 genotyypit suurentunut riski saada 3. tai 4. asteen hematologinen ja leukopenia myrkyllisyyttä saattaa johtua saada funktion geenin johtuvat promoottori SNP. Toinen kohtuullinen selitys on, että rs689466 AA homotsygoottinen lisää ekspressiota COX-2: n mRNA ja parantaa transkriptionaalista aktiivisuutta COX-2, mikä aiheuttaa apoptoosin väheneminen ja edelleen vähentää vakavaa myrkyllisyyttä, mikä on vahvistettu toisessa tutkimuksessa [6] . Vaikka etiologia ja mekanismi näiden tulosten ei tunneta, lisäkokeita vielä paljastaa yksityiskohtaisia ​​molekyylimekanismeja.

Aiemmat kliiniset tutkimukset ovat osoittaneet ilmentymistä COX-2 ennakoiva tekijä selviytymisen pienisoluista keuhkosyöpää [ ,,,0],15], [38]. Vuonna tutkimuksessa Edelman et al, joilla on pitkälle edennyt NSCLC ilmentävien kohtalaisesta suureen COX-2-proteiinin tasot olivat elinajan kuin vähemmän ekspressiotasot [38]. Groen et ai. kertoi, että korkea ilmentyminen COX-2 paremmalla PS ja adenokarsinooma liittyi parempi eloonjääminen [39]. Harvat ole raportoitu tähän mennessä koskevat yhdistyksen välillä COX-2 rs689466 polymorfismi ja kliinisiin tuloksiin NSCLC potilailla. Nan Bi et ai. tutki viisi toiminnallista COX-2 polymorfismien ja ehdotti, että vain COX-2 rs689466 polymorfismi oli mahdollinen ennakoiva merkkiaine eloonjääminen paikallisesti edennyt NSCLC saaneilla potilailla sädehoitoa tai sädehoidon yksin ja GA ja GG genotyypit korreloi merkitsevästi parempi kokonaiseloonjääminen ja pidemmän edistyminen elinaika verrattuna rs689466 AA genotyyppi [20]. Lisäksi äskettäisessä tutkimuksessa, joka sisälsi 231 potilailla, joilla on keuhkosyöpä ehdotti myös, että COX-2 rs689466 voi olla riskitekijä kehittämiseen keuhkosyövän [40].

Kaikki tutkimukset esitetty edellä, myös meidän, viittaavat siihen, että COX-2 rs689466 polymorfismi on tärkeä rooli syövän kehittymisessä ja se voi olla hyödyllinen molekyyli indikaattori syöpäriski, ennuste, hoitovastetta ja myrkyllisyyttä.

kuitenkin, tutkimuksemme on useita rajoituksia. Ensimmäinen, hoito heterogeenisyys, eli toinen yhdistelmä hoito ja kesto hoito saattaa vaikuttaa tulokseen. Kuitenkin kaikki syrjäisimpien alueiden ja 95% CI oli oikaistu tyyppiset hoito-ohjelmia, mukaan lukien sisplatiini versus karboplatiini, taksaanit versus muut taksaanit ja määrää solunsalpaajahoitojaksoa aikana saadut ensilinjan hoitoon in logistinen regressiomalli, mikä potentiaali sekoittavien tekijät minimoidaan. Toiseksi Tutkimuksessamme havaitsimme, että COX-2 rs689466 variantin alleelin frekvenssi oli samanlainen kuin tiedot, jotka on julkaistu Kiinan väestöstä [14], [20], mutta tämä SNP on etninen erityinen verrattuna valkoihoinen [21], [40], mikä tuloksemme olisi varmennettava eri etnisten väestöryhmien. Lopuksi, ennen tutkimukset eivät osoittaneet mitään merkittävää yhteyttä välillä COX-2 ilmaisun ja myrkyllisyyttä. Tutkittuaan näitä artikkeleita huolellisesti, katsomme, että ne lähinnä rooliin COX-2 syövän kehittymisessä, epidemiologiaa ja ennakoiva rooli selviytymisen [12], [13], [15], [38], [39]. Sen sijaan meidän tutkimus päätti vain keskittyä huumeisiin liittyvien myrkyllisyys, lähinnä hematologinen toksisuus, ja yhdistyksen välillä myrkyllisyys ja COX-2 polymorfismien, ei COX-2: n ilmentymisen. Edelleen mahdollisille validointitutkimusten tulisi suorittaa jäljitellä havainnot.

Tutkimuksemme on myös useita vahvuuksia. Arvioimme luokittelu toksisuuksien mukaan National Cancer Institute Common Toxicity Criteria versio 3.0 keskuudessa kliinikot kattavasti. Suhteellisen suuri määrä potilaita, joilla on edennyt NSCLC vastaanottaa platinapohjaisen kemoterapian tehtiin itsenäisesti tietämättä polymorfismin aseman ilmoittautunut tässä tutkimuksessa. Kaikki potilaat hoidettiin samassa sairaalassa. Näyttää siltä, ​​että meidän toteamus ei todennäköisesti ole saatu sattumalta.

Parhaan tietomme mukaan tämä on ensimmäinen tutkimus osoittaa, että COX-2 polymorfismi voisi ennustaa myrkyllisyys tuloksia potilailla, joilla on pitkälle edennyt ei-pienisoluinen keuhkosyöpä käsitelty platinapohjaiseen kemoterapiaan. Huomasimme, että rs689466 polymorfismi liittyy vakavia hematologinen ja leukopeniaa toksisuusriskin.

Johtopäätös

Tutkimus ensimmäistä kertaa ehdotti, että polymorfismi COX-2 rs689466 voi olla voimakas biomarkkerimenetelmin ennustettaessa vaikea hematologinen toksisuus pienisoluista keuhkosyöpää jälkeen platinapohjaisen kemoterapian.

Kiitokset

Kiitämme vapaaehtoisia luovuttavat verta ja yhteistyökumppanit keräämistä varten verinäytteen ja tietoa.