Krooninen sairaus

tiivistelmä

Tutkimus oli tutkia yhdistyksen välillä seerumin YKL-40 tason ja kliinisiä piirteitä, vastaus kemoterapiaa ja ennusteeseen pienisoluinen keuhkosyöpä (SCLC). Seerumin YKL-40 tasot havaittiin ja verrattiin 120 potilaalla, joilla SCLC ennen ja jälkeen kemoterapiaa ja 40 tervettä verrokkia. Vastaanotin käyttöominaisuudet (ROC) käyrät hyväksyttiin diagnosointiin ja laskettaessa ala ROC käyrä SCLC. Kaplan-Meier menetelmällä, yhden ja usean Coxin regressioanalyysiä käytettiin analysoimaan korrelaatiota ennalta kemoterapiaa seerumin YKL-40 tasoa ja ilman taudin etenemistä (PFS) ja kokonaiselossaoloaika (OS). Ennalta kemoterapiaa seerumin YKL-40-tasot olivat merkittävästi korkeammat kuin hallintalaitteiden (

p

0,001). Jälkeinen kemoterapia seerumin YKL-40 tasot SCLC tapauksissa olivat alhaisempia kuin ennalta kemoterapiaa seerumin YKL-40 tasoa näissä tapauksissa (

p

= 0,026). Potilaat, joilla on korkea seerumin YKL-40 osoitti huonompi vastaus kemoterapiaa kuin ne potilaat, joilla on alhainen serumYKL-40 (

p

= 0,031). Univariate analyysi paljasti, että SCLC potilailla, joilla on korkea seerumin YKL-40 oli lyhyempi PFS ja OS kuin heikosti seerumin YKL-40 (HR 1,74,

p

= 0,033; HR 1,33,

p

= 0,001). Cox monimuuttuja-analyysi osoitti, että YKL-40 oli itsenäinen prognostinen indikaattori PFS ja OS (HR 1,12,

p

= 0.029; HR 1,84,

p

= 0,025). Kaplan-Meier eloonjäämiskäyrien vahvistivat lisäksi, että potilaalla on matala seerumin YKL-40 on pidempi PFS ja OS (

p

= 0,016 ja

p

= 0,041, tässä järjestyksessä). Nämä tulokset viittaavat siihen, että YKL-40 on mahdollinen prognostinen markkeri kemoterapiaa vasteen SCLC.

Citation: Xu CH, Yu LK, Hao KK (2014) Serum YKL-40 taso liittyy Kemoterapia Response ja ennuste Potilaat, joiden pienisoluinen keuhkosyöpä. PLoS ONE 9 (5): e96384. doi: 10,1371 /journal.pone.0096384

editori: Christina Lynn Addison, Ottawa Hospital Research Institute, Kanada

vastaanotettu: 24 lokakuu 2013; Hyväksytty 7 huhtikuuta 2014; Julkaistu: 06 toukokuu 2014

Copyright: © 2014 Xu et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Rahoitus: Tämä työ tuettiin osittain avustusta ”Kaksitoista-Five Plan” Major Program Nanjing lääketieteen ja Technique Development Foundation (Molecular Mechanism tutkimus etäpesäke ja kliinisestä tehosta ennustaminen ei-pienisoluinen keuhkosyöpä) (LK-Yu). Ei lisärahoitusta vastaanotettiin tätä tutkimusta varten. Rahoittajat ollut mitään roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen.

Kilpailevat edut: Kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.

Johdanto

Keuhkosyöpä on johtava syy syövän liittyvät kuolemat maailmanlaajuisesti yli 1,2 miljoonaa kuolemantapausta vuosittain [1]. Pienisoluinen keuhkosyöpä (SCLC) osuus enintään 15% koko keuhkojen pahanlaatuisten kasvainten [2]. Huolimatta usein dramaattinen vaste kemoterapiaa ja sädehoitoa potilailla, joilla on SCLC, useimmat kuolevat uusiutuva sairaus [3]. Nopean kasvain kaksinkertaistaa määrä ja varhain etäpesäkkeitä, yli puolet SCLC potilailla esiintyy laaja tautiin [4]. Tämän seurauksena viiden vuoden selviytymisen kurssi SCLC on vain 10% -26% [5].

kasvainmerkkiaineet keskeisessä asemassa potilaan hoitoon monille syöpäsairauksia. Hyödyntämismahdollisuuksista seerumin kasvainmerkkiaineet kuuluu avustaminen varhaisdiagnoosia ennusteen määrittämiseksi, ennustamiseen vaste tai vastustuskykyä tiettyjä hoitoja ja seurantaan potilailla, joilla on edennyt sairaus. Kasvain markkereita, jotka ovat tällä hetkellä käytettävissä keuhkosyöpä, kuten progastriini vapauttavan peptidin (ProGRP), karsinoembryonaalinen antigeeni (CEA), ja neuroni-enolaasin (NSE), eivät ole tyydyttäviä diagnoosin varhaisessa vaiheessa tai taudin seurantaa varten, koska niiden suhteellisen alhaisen herkkyyden ja spesifisyyden läsnäolon havaitsemiseksi syöpäsolujen [6] – [8]. Siksi enemmän tutkimuksia edellytetään löytää uusien biomarkkereiden jotta ennustaa kemoterapian vaste ja parantaa ennustetta potilaille, joilla on SCLC.

YKL-40 tuotetaan syöpäsoluja ja se voi olla rooli syövän solujen lisääntymisen ja angiogeneesi [9]. Viimeaikaiset tutkimukset ovat osoittaneet, että seerumin YKL-40 on raportoitu eri pahanlaatuisia kudoksissa, mukaan lukien rintasyövän, mahasyövän, ja munasarjasyöpä [10] – [13]. Yhdistyksen välinen lisääntynyt YKL-40 ja huono ennuste on hyvin dokumentoitu [11] – [17], mukaan lukien keuhkosyöpä [18] – [20]. Kuitenkin yhdistyksen välillä seerumin YKL-40 tason ja kliinisiä piirteitä, erityisesti vastaus kemoterapiaa ja ennusteeseen SCLC edelleen suureksi osaksi tuntemattomia.

Tämän tutkimuksen tarkoituksena oli tutkia kliininen merkitys seerumin YKL-40 in SCLC potilailla. Tavoitteena on arvioida mahdollisuutta seerumin YKL-40 biomarkkerina vuonna SCLC.

Materiaalit ja menetelmät

Potilaat

Tutkimus käsitti 120 SCLC potilasta, joilla oli diagnosoitu at Nanjing Chest Hospital tammi 2007 joulukuun 2011 keski-ikä potilailla oli 64,5 ± 5,6 vuotta, 95 mies- ja 25 naisia. Kaikki potilaat kävivät kliininen tutkimus, TT rinnassa ja aivot, CT ja ultraäänitutkimus ylävatsassa, fibreoptic bronkoskopia, luu skannaus, ja positroniemissiotomografia. Staging suoritettiin mukaisesti veteraanien hallinnon keuhkosyöpä ryhmä (valg) pysähdyspaikan järjestelmä [21]: Limited tauti (LD) määriteltiin tauti rajoittuu yhteen hemithorax lukien välikarsinan imusolmukkeiden ja /tai supraclavicular imusolmukkeiden laaja tauti (ED) määriteltiin heikkolahjaisina tauti tai pahanlaatuinen pleuraeffuusio. Tupakointi historia saatiin terveyshaastatteluvälineiden kyselyyn. Nykyiset ja entiset tupakoitsijat luokiteltiin ”tupakoitsija” ja tupakoimattomia kuin ”nonsmoker”. Ohjaus aiheet koostui 40 tervettä vapaaehtoista (31 miestä ja 9 naista, joiden keski-ikä oli 57,6 ± 10,8 vuotta), minkä osoittivat yleisenä terveystarkastuksen samana aikana. He eivät olleet mitään lääkitystä, ja ei ollut kliinisiä merkkejä tai oireita syövän, maksa-, munuais- tai hormonaalinen sairaus. Demografiset ominaisuudet ja kliiniset ominaisuudet tutkittiin ryhmien on kuvattu taulukossa 1.

Kaikki SCLC potilaat saivat chemotherapies enintään kuusi jaksoa. Solunsalpaajahoitojen on esitetty taulukossa 2. Tietokonetomografia (CT) skannaa tehtiin sen jälkeen, kun 2 solunsalpaajahoitojaksoa. Kaikilla potilailla oli mitattavissa oleva tauti. Vastausluokkia määriteltiin mukaan Response arviointiperusteet kiinteitä kasvaimia (RECIST) kuin täydellinen vaste (CR), osittainen vaste (PR), vakaa tauti (SD) ja etenevä sairaus (PD) [22]. Tietojen analysointiin, CR ja PR yhdistettiin vasteen, joka oli herkkä kemoterapia, vaikka SD ja PD ryhmiteltiin kato. Seurantatiedot saatiin puhelimitse tutkimuksia. Mediaani seuranta elossa olevien potilaiden aikaan analyysi oli 14 kuukautta (vaihteluväli, 5-36 kuukautta). Jona viimeinen seuranta-aika oli 21 maaliskuu 2013. etenemisestä vapaa elinaika (PFS) määriteltiin aikaväli välinen aika diagnoosista ja päivämäärä sairauden etenemisen tai Viimeisimmässä seurannassa. Kokonaiselinaika (OS) määriteltiin välinen aika, jona diagnoosin ja kuolinpäivästä tai viimeinen seurantaan.

Protokolla hyväksyi eettisen komitean Nanjing Chest Hospital , ja kirjallinen suostumus saatiin kaikilta potilailta ja terveillä verrokeilla ennen tutkimusta. Lääkärit kirjattu hankkimista kirjallisen suostumuksen potilaiden kliininen tiedostoja. Kun hoitoon solmittiin mutta ennen kemoterapiaa, potilaat merkille myös kohdella sopimus, että hän /hän sai tiedon ja suostui osallistumaan tähän tutkimukseen. Eettinen komitea hyväksyi tämän kirjallisen suostumuksen menettelyä ja oli suunnittelematon tarkastus asiakirjoja ja rekistereitä vakuuttaa tutkimus oli yhteensopiva.

Serum Collection

Oheislaitteet verinäytteitä saatiin terveillä verrokeilla ja potilailta diagnoosin jälkeen, mutta ennen mitään hoitoja. Sillä 120 SCLC potilailla kemoterapiaa, seeruminäytteet saatiin 3 viikkoa päätyttyä toisen hoitojakson. Kokoverinäytteet otettiin nopeasti sentrifugoitiin 3000 rpm: llä 15 minuutin ajan ja supernatantti varastoitiin -80 ° C: ssa käyttöön asti.

Detection of Serum YKL-40-tasot

seerumin YKL- 40 mitattiin käyttämällä YKL-40 ELISA-kitillä ((Quidel, San Diego, CA, USA). tilavuus 50 ui 2-kertaisesti laimennettua näytettä lisättiin 96-kuoppaisen levyn peitetty YKL-40 monoklonaalista vasta-ainetta ja inkuboitiin 2 tuntia huoneenlämpötilassa. sen jälkeen imemällä ja pesty kukin hyvin neljä kertaa, 50 ui YKL-40-konjugaattia lisättiin ja kuoppia inkuboitiin 2 tuntia huoneen lämpötilassa. kukin kuoppa pestiin vielä neljä kertaa jäljelle jääneen nesteen ja 200 ui substraattiliuosta lisättiin kuhunkin kuoppaan ja kuopat inkuboitiin 30 min pimeässä. Kun oli lisätty luukulla, absorbanssi mitattiin 450 nm: ssä Biotek-elx800 mikrolevynlukijaa (Roche, USA), ja YKL-40 pitoisuuden määritetään. herkkyys ELISA oli 20 ng /ml. Kaikki näytteet mitattiin kahtena kappaleena kaksi erillistä levyä. Kaksoiskappaleita näytteiden määrityksen sisäinen variaatiokerroin 5% ja määritysten välisessä variaatiokerroin 6% hyväksyttiin.

Tilastollinen analyysi

Tilastollinen analyysi suoritettiin SPSS 17.0 ohjelmistolla. Data ilmaistiin keskiarvona ± keskihajonta (SD). Jatkuvia muuttujia verrattiin käyttämällä

t

testiä. Survival käyrät piirrettiin Kaplan-Meier menetelmällä ja verrattiin käyttäen log-rank-testi. Survival tiedot arvioitiin käyttämällä yhden ja usean Coxin regressioanalyysiä. Vastaanotin toimii ominaisuudet käyrät (ROC) hyväksyttiin määrittämiseksi diagnostista arvoa YKL-40 syövässä. Kunkin ROC, optimaalinen rajakohta määritettiin parametrin arvo, joka maksimoi summa spesifisyys ja herkkyys. Arvo

p

0,05 pidettiin merkittävänä.

Tulokset

Pre-kemoterapian Serum YKL-40-pitoisuudet SCLC Potilaat ja Controls

Kuten kuviossa 1 on esitetty, keskimääräinen taso YKL-40 pre-kemoterapian seerumia SCLC potilailla (n = 120) oli (72,06 ± 27,48 ng /ml), joka oli merkittävästi suurempi kuin kontrolleilla (n = 40, 48.41 ± 13.63 ng /ml,

p

0,001).

Niistä 120 SCLC potilaiden seerumin YKL-40 oli (72,06 ± 27,48) ng /ml, jotka olivat merkittävästi korkeampi (48,41 ± 13,63) ng /ml terveillä verrokeilla (

p

0,001,

t

-testi).

suhde Pre-Kemoterapia seerumin YKL-40 tasot ja kliinis ominaisuudet

Taulukko 2 osoitti ennalta kemoterapiaa seerumin YKL-40 tasot SCLC eri kliinis ominaisuuksia. Seerumin YKL-40 tasot olivat merkitsevästi korreloivat sairauden vaiheessa (

p

= 0,024), kun taas ei ollut eroa iän (

p

= 0,209), sukupuoli (

p

= 0,541), tupakoinnista (

p

= 0,118), suorituskyky tila (

p

= 0,265), ja kemoterapiaa (

p

= 0,376).

Diagnostic arvo seerumin YKL-40 SCLC

ROC käyrät laskettiin perustuen seerumin YKL-40 tasot 120 SCLC potilaiden ja 40 ohjaa (kuva 2). Arvioitu alue ROC-käyrän alla oli 0,96 (95% CI (luottamusväli), 0,93-0,99). Optimaalinen raja-arvo seerumin YKL-40 taso oli 65,7 ng /ml (matala vs. korkea), joka perustuu maksimointia summan spesifisyys ja herkkyys, jolloin 67,5% herkkyys, 95,0% tarkkuus, ja 74,4% tarkkuutta diagnoosi SCLC.

Seerumin YKL-40 joukossa 120 SCLC potilaiden ja 40 tervettä verrokkia määritettiin. Diagnostinen potentiaalit YKL-40 arvioitiin ROC käyrät. AUC-arvo oli 0,96.

Serum YKL-40 ja vastaus Kemoterapia

Voit selvittää korrelaatio seerumin YKL-40 tasoa ja kemoterapiaa vastausta, YKL-40: n välillä pre – ja post-kemoterapian analysoitiin SCLC potilailla, jotka saivat 2 solunsalpaajahoitojaksoa. Yleensä seerumin YL-40 tasoa merkittävästi vähentynyt kemoterapian jälkeen (

p

= 0,026) (kuvio 3A). Niistä 120 potilasta, 32 (26,67%) potilaista saavutti CR, 33 (27,5%) potilaista saavutti PR, 35 (29,17%) potilaista saavutti SD, ja 20 (16,67%) potilaista saavutti PD. Niistä 81 potilailla, joilla on korkea seerumin YKL-40, 38 (46,91%) vastasi kemoterapiaa joko täydellinen vaste tai osittainen remissio. 39 alhainen serumYKL-40 potilasta, 27 (69,23%) oli vastaus kemoterapiaa. Ero vastauksena kemoterapiaa korkean ja matalan seerumin YKL-40 potilasta oli tilastollisesti merkitsevä (p = 0,031) (taulukko 3).

Serum YL-40 tasot SCLC potilailla merkittävästi vähentynyt kemoterapian jälkeen (

p

= 0,026) (A). Ennalta kemoterapiaa seerumin YKL-40 tasot olivat alhaisemmat herkkä kemoterapia ryhmässä kuin resistenttejä kemoterapiaa ryhmään (

p

= 0,004) (B). Seerumin YKL-40 reagoivien kemoterapian jälkeen merkittävästi vähentynyt (

p

= 0,029), kun taas YKL-40 ei-vastetta ei muuttunut merkittävästi (

p

= 0,256) (C).

Pre-kemoterapian seerumin YKL-40 potilaista, jotka olivat herkkiä kemoterapiaa olivat huomattavasti alhaisemmat kuin ei-vastetta (

p

= 0,004) (kuvio 3B) . Seerumin YKL-40 reagoivien kemoterapian jälkeen merkittävästi vähentynyt (

p

= 0,029), kun taas YKL-40 ei-vastetta ei muuttunut merkittävästi (

p

= 0,256) (kuvio 3C) (taulukko 4).

Association of Serum YKL-40 Levels kanssa Survival

Low seerumin YKL-40 potilailla oli merkitsevästi pidempi PFS ja OS kuin korkea seerumin YKL-40 potilasta (kuva 4 ja 5). Mediaani PFS ja OS olivat 6 ja 10 kuukauden korkea seerumin YKL-40 potilasta verrattuna 9 ja 18 kuukautta matalan seerumin YKL-40 potilaista. 1 vuoden elossaolo oli 40,7% vuonna 81 tapausta korkean serumYKL-40, ja 51,3% vuonna 39 tapausta matalan seerumin YKL-40, tilastollisesti merkitsevä ero (

p

= 0,041).

Log-rank testi määrittää, että PFS matalan seerumin YKL-40 ryhmä oli huomattavasti pidempi kuin korkea seerumin YKL-40 ryhmä (

p

= 0,016).

Log-rank testi osoitti, että selviytyminen ajat olivat merkitsevästi pidempi potilailla, joilla on alhainen seerumin YKL-40 kuin korkea seerumin YKL-40 (

p

= 0,041).

univariate Cox analyysi, ennen kemoterapiaa seerumin YKL-40 tason (kaksijakoinen kuin 65,7 ng /ml vs. ≤65.7 ng /ml), jotka liittyvät PFS (HR = 1,74,

p

= 0,033) ja OS (HR = 1,33,

p

= 0,001) (taulukko 5 ja taulukko 6). Univariate analyysi prognoosi- merkitys osoitti myös, että tauti vaiheessa merkitsevästi yhteydessä huonoon säilymiseen. Ei kuitenkaan yhdessä potilaan ennuste todettiin iän, sukupuolen, tupakoinnin, suorituskyky ja joilla solunsalpaajahoito.

Coxin monimuuttuja-analyysi, ennen kemoterapiaa seerumin YKL-40 oli itsenäinen ennustetekijä OS ja PFS että potilailla, joilla on SCLC (taulukko 5 ja taulukko 6).

keskustelu

YKL-40 on kitinaasi kaltainen proteiini. Biologinen toiminnot YKL-40 syöpäsoluissa ei tunneta, ja hyvin harvat tutkimukset ovat arvioineet toiminnallista roolia YKL-40 ilmentyminen syöpäsoluissa. On ehdotettu, että YKL-40 on tärkeä rooli leviämisen ja pahanlaatuisten solujen erilaistumisen, suojaa soluja apoptoosin, stimuloi angiogeneesiä, on vaikutusta solunulkoisen kudoksen uudelleen, ja stimuloi fibroblastien toimintaa tai lisääntymistä ympäröivä syöpäsoluja [23 ], [24].

tavoitteena tutkimuksessa oli tutkia yhdistyksen välillä ennen kemoterapiaa seerumin YKL-40 tason ja kemoterapia vaste ja kliinisiä tuloksia potilailla, joilla on SCLC. Esillä olevassa tutkimuksessa seerumin YKL-40-tasot olivat korkeammat SCLC potilailla mukaisesti tasoja on raportoitu suurimmassa muiden syöpien [25] – [27]. Lisäksi joiden cut-off-arvo 65,7 ng /ml, YKL-40 herkkyys oli 67,5% ja spesifisyys 95,0% ennustamiseen SCLC, joten se potentiaalinen täydennyshoidot välineenä diagnoosi SCLC. Tärkeää on, että seerumin YKL-40 oli merkitsevästi korreloivat sairauden vaiheessa, vaikka ei ollut eroa iän, sukupuolen, tupakoinnista ja suorituskyky tila.

Raportit koskevat yhdistys YKL-40 ilmaisutapoja vaste kemoterapia ovat harvat ja monipuolinen. Grönlund ym todettu, että korkeat seerumitasot YKL-40 liittyi suurentunut toisen linjan chemoresistance in munasarjasyöpäpotilaalle [28]. Kuitenkin Thom et al havaitsivat, että esikäsittely seerumin YKL-40 tason ollut vaikutusta vastausta kemoterapiaa ei-pienisoluinen keuhkosyöpä (NSCLC) [20]. Tutkimuksemme osoitti selvästi, että korkea seerumin YKL-40 potilasta vaste kemoterapialle olivat huonommat kuin matalan seerumin YKL-40 potilasta. Nämä tulokset heijastavat todennäköisesti eri mekanismeja syövän synnyn välillä SCLC ja NSCLC. Lisäksi havaitsimme, että ennen kemoterapiaa seerumin YKL-40 tasot vastaaja ryhmiä, jotka olivat herkkiä kemoterapiaa olivat merkittävästi alhaisemmat kuin ei-vastaaja ryhmiä, jotka olivat resistenttejä kemoterapiaa. Lisäksi seerumin YKL-40 tasot olivat merkittävästi vähentynyt kemoterapian jälkeen, etenkin myönteisen vastauksen ryhmä. Tähän mennessä mekanismi YKL-40 mukana vastustuskyky kemoterapia on vielä epäselvä.

Useat tutkimukset ovat osoittaneet, että seerumin YKL-40 oli tärkeä tekijä ennustaa ennuste useiden syöpätyyppien [11] – [17]. Äskettäin Choi et ai raportoi, että korkeat esikäsittely seerumin YKL-40 tason potilailla, joilla on NSCLC oli itsenäinen ennustetekijöiden muuttuja huonon ennusteen [18]. Vuonna SCLC potilailla, korkea seerumin YKL-40 aikaan diagnoosi ja ennen kemoterapiaa oli riippumaton prognoosi- muuttujien selviytymisen ensimmäisten 6 kuukauden iästä, potilaan toimintakyvystä, ja seerumin laktaattidehydrogenaasin [19]. Tutkimuksessamme olemme osoittaneet, että seerumin YKL-40 tason potilailla, joilla on SCLC liittyi niiden erittäin huono ennuste, mistä on osoituksena lyhyt PFS ja OS SCLC potilailla, joilla oli korkeimmat seerumin YKL-40 tasoa. On huomionarvoista, että korkea seerumin YKL-40 taso oli itsenäinen ennustetekijöiden biomarkkereiden köyhien selviytymistä tässä potilasryhmässä. Mekanismi mukana yhdistyksen välillä YKL-40 ja huono ennuste ymmärretään huonosti. Aiemmat tutkimukset ehdotti, että huono selviytyminen syöpäpotilailla, joilla on kohonnut YKL-40 saattaa johtua angiogeneesin edistäminen [17], [29].

Yhteenvetona seerumin YKL-40 SCLC potilailla oli huomattavasti suurempi kuin terveillä verrokeilla. Seerumin YKL-40 positiivisissa kemoterapeuttisten vasteen ryhmässä oli merkitsevästi alempi kemoterapian jälkeen. Tulokset paitsi lisätukea, että seerumin YKL-40 liittyy kemoterapiaa vastausta, vaan myös antaa vihjeitä että YKL-40 hallussaan potentiaalia olla seerumin ja ennustavia merkkiaine SCLC. Lisäksi tältä työ on käynnissä sekä jäljitellä nämä havainnot tutkimuksessa suuremmalla kohortti keuhkosyöpä.