Krooninen sairaus

tiivistelmä

Tarkoitus

Kehitimme ehdoton riskimalli käyttää henkilöiden väestössä korotetussa haimasyövän riskiä.

Potilaat ja menetelmät

käyttäen tietoja 3349 tapauksissa ja 3654 tarkastuksia päässä PanScan Consortium kehitimme suhteellinen riski malli miehille ja naisille Euroopan syntyperä perustuvat ei-geneettinen ja geneettiset riskitekijät haimasyöpä. Arvioimme absoluuttinen riski perustuu näihin liittyvistä riskeistä ja väestön ilmaantuvuusluvuissa.

Tulokset

riskimalli mukana tupakointi (monen muuttujan odotusarvo (OR) ja 95%: n luottamusväli: 2,20 [1,84 -2,62]), runsas alkoholin käyttö ( 3 juomia /vrk) (OR: 1.45 [1,19-1,76]), lihavuus (painoindeksi 30 kg /m

2) (OR: 1.26 [1.09- 1,45]), diabetes 3 vuotta (sisäkkäisiä tapaus-verrokki OR: 1,57 [1,13-2,18], tapaus-verrokki OR: 1.80 [1,40-2,32]), suvussa haimasyöpä (OR: 1.60 [1,20-2,12] ), ei-O ABO genotyyppi (AO vs. OO genotyyppi) (OR: 1.23 [1,10-1,37]) ja (BB vs. OO genotyyppi) (OR 1,58 [0,97-2,59]), rs3790844 (chr1q32.1) (OR 1,29 [1,19-1,40]), rs401681 (5p15.33) (OR: 1.18 [1,10-1,26]) ja rs9543325 (13q22.1) (OR: 1.27 [1,18-1,36]). Kuuluvilla alueilla ROC käyrä riskimalleja myös ainoa ei-geneettiset tekijät, vain geneettiset tekijät, ja sekä ei-geneettisiä ja geneettiset tekijät olivat 58%, 57% ja 61%, vastaavasti. Arvioimme, että alle 3/1000 US ei latinalaisamerikkalainen valkoiset ovat enemmän kuin 5% ennustettu elinikä absoluuttinen riski.

Johtopäätös

Vaikka absoluuttinen riski mallintamiseen käyttäen vakiintuneita riskitekijöitä voivat auttaa tunnistamaan ryhmä yksilöitä on keskimääräistä suurempi riski haimasyövän, välitön kliininen hyöty mallimme on rajallinen. Kuitenkin riski malli voi lisätä tietoisuutta eri riskitekijät haimasyöpä, myös muunneltavia käyttäytymistä.

Citation: Klein AP, Lindström S, Mendelsohn JB, Steplowski E, Arslan AA, Bueno-de-Mesquita HB , et ai. (2013) absoluuttinen riski Malli käyttää henkilöiden korkeissa Riskin Haimasyöpä väestössä. PLoS ONE 8 (9): e72311. doi: 10,1371 /journal.pone.0072311

Editor: Francisco X. Real, Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), Espanja

vastaanotettu: 07 marraskuu 2012; Hyväksytty: 10. heinäkuuta 2013 mennessä; Julkaistu: 13 syyskuu 2013

Tämä on avoin-yhteys artikkeli, vapaa kaikki tekijänoikeudet, ja saa vapaasti jäljentää, levittää, välittää, modifioitu, rakennettu, tai muuten käyttää kuka tahansa laillista tarkoitusta. Teos on saatavilla Creative Commons CC0 public domain omistautumista.

Rahoitus: NYU Naisten Health Study tukee tutkimusapurahoja R01CA034588, R01CA098661, keskus avustusta P30CA016087 NCI ja keskustan avustuksen ES000260 National Institute of Environmental Health Sciences. WHI Ohjelma rahoittaa National Heart, Lung, and Blood Institute, NIH, kautta sopimusten N01WH22110, 24152, 32100-2, 32105-6, 32108-9, 32111-13, 32115, 32118-32119, 32122, 42107- 26, 42129-32, ja 44221. Mayo Clinic Molecular Epidemiology of Haimasyöpä tutkimus tukee Mayo Clinic SPORE in Haimasyöpä (P50 CA102701). Tekijät haluavat tunnustaa Traci Hammer, Jodi Cogswell, Hugues Sicotte, Ann Öberg, Janet Olson, Martha Matsumoto, ja Dennis Robinson. Yalen yliopiston tutkimus tukivat lupanumeroon 5R01CA098870 NCI, NIH. Yhteistyö 30 Connecticut sairaaloissa, kuten Stamford Hospital, sillä ne mahdollistavat potilaiden pääsyä, vilpittömät kiitokset. Tutkimus hyväksyttiin Connecticutin osavaltion Department of Public Health Human Investigation komitean. Tietyt tiedot Tässä tutkimuksessa käytetyt saatiin Connecticut Kasvain rekisterin Connecticut Department of Public Health. Kirjoittajat täyden vastuun analyysejä ja tulkita näitä tietoja. PHS, NHS, HPFS ja WHS Harvardin tuettiin NCI, NIH (Grants nro P01 CA87969, P01 CA55075, P50 CA127003, R01 CA124908, RO1 CA97193, RO1 CA34944, RO1 CA40360, RO1 HL26490, RO1 HL34595, RO1 CA047988 , RO1 HL043851, RO1 HL080467). Työ Johns Hopkins University tukivat NCI (Grants P50CA62924 ja R01CA97075) sekä Lustgarten säätiö Haimasyöpä Research. Shanghai Mens Health Study tukivat National Cancer Institute ulkopuolinen tutkimus avustusta [R01 CA82729]. Shanghai Naisten Health Study tukivat National Cancer Institute ulkopuolinen tutkimus avustusta [R37 CA70867] ja, osittain biologisen näytteen keräämistä, jonka Intramural tutkimusohjelma National Cancer Institute (Division of Cancer Epidemiology and Genetics). Kirjoittajat ovat velkaa panosta drakmaa. Yu-Tang Gao ja Yong-Bing Xiang näissä kahdessa kohorttitutkimuksiin. Tutkimuksissa ei olisi mahdollista ilman jatkuvaa tukea ja omistautumista tutkimuksesta osallistujien ja henkilökunnan SMHS ja swhs. Memorial Sloan Kettering Cancer Center tunnustaa työn Jennifer A. Simon ja Irene Orlow. Työ MD Anderson tukivat NIH avustuksen RO1 CA98380. UCSF Tutkimus tukee osittain National Cancer Institute myöntää CA59706, CA108370, CA109767, CA89726 (E. A. Holly, PI) ja CA98889 (E. J. Duell, PI) sekä ROMBAUER Haimasyöpä Research Fund. Toronton yliopiston tutkimuksessa tukivat avustusta NIH (R01 CA97075, osana PACGENE konsortio), The Lustgarten Foundation for Haimasyöpä Research ja Ontario Cancer Research Network. Kirjoittajat tunnustavat Haimasyöpä Kanada Foundation (www.pancreaticcancercanada.ca) jatkuvasta tuesta tutkimuksen varhaiseen toteamiseen haimasyövän, ja Haimasyöpä seulontatutkimuksesta Mount Sinai Hospital ja prinsessa Margaret Hospital. Tekijät myöntävät Ayelet Borgida ja Heidi Rothenmund heidän oma edistänyt tiedonkeruu ja tutkimus koordinointi. PLCO tukivat yksittäisiä sopimuksia NCI Coloradon yliopiston Denver NO1-CN-25514, Georgetown University NO1-CN-25522, Tyynenmeren Health Research Institute NO1-CN-25515, Henry Ford Health System NO1-CN-25512, University Minnesotan NO1-CN-25513, Washington University NO1-CN-25516, University of Pittsburgh NO1-CN-25511, University of Utah NO1-CN-25524, Marshfield Clinic Research Foundation NO1-CN-25518, University of Alabama at Birmingham NO1-CN-75022, Westat, Inc. NO1-CN-25476, University of California, Los Angeles NO1-CN-25404. ATBC Study tukivat rahoituksen tarjoamia Intramural tutkimusohjelma NCI, NIH, ja kautta US Public Health Service sopimukset (N01-CN-45165, N01-RC-45035, ja N01-RC-37004) NCI. Sillä EPIC ikäluokat, kaikki coauthors koordinoi alkuperäisen rekrytointi ja hallinta tutkimuksiin. Kirjoittajat kiittää kaikkia osallistujia, jotka osallistuivat tähän tutkimukseen ja rahoittajien sekä tukea ja teknistä henkilökuntaa, jotka tekivät tämän tutkimuksen mahdollista. Teos on kuvattu tässä paperissa toteutettiin tuella Euroopan komissio: terveys- ja kuluttaja 1993-2004; Tutkimuksen pääosasto 2005-. ”; Ligue contre le Cancer, Societé 3M, Mutuelle Générale de l’Education Nationale, Institut National de la Sante et de la Recherche médicale (INSERM) (Ranska); Saksan Syöpä Aid, saksa Cancer Research Center, liittovaltion opetus- ja tutkimusministeriö (Saksa); Tanskan Cancer Society (Tanska); ISCIII retic (RD06 /0020) Espanjan terveysministeriön Osallistuvien alue- ja laitokset (Espanja); Cancer Research UK, Medical Research Council, Stroke Association, British Heart Foundation, Department of Health, Food Standards Agency, Wellcome Trust (Iso-Britannia); Kreikan terveys- ja sosiaalisen yhteisvastuun, Hellenic Health Foundation ja Stavros Niarchos Foundation (Kreikka); Italian Association for Research Cancer (AIRC) (Italia); Alankomaiden Ministry of Public Health, Welfare ja Urheilu, Hollanti Prevention rahastojen LK Research Funds, Hollanti ZON (Zorg Onderzoek Nederland), Maailman Cancer Research Fund (WCRF) (Alankomaat); Ruotsalainen Cancer Society, Ruotsin tiedeneuvosto, aluehallitus Skane ja Västerbottenin (Ruotsi). CLUE II tukivat National Institute of Aging avustus (5U01AG018033) ja National Cancer Institute apurahat (CA105069, CA73790). Kirjoittajat ilmaisevat arvostavansa osallistujille CLUE II kohortti ja kiittää henkilökunta George W. Comstock Center for Public Health Research and Prevention omistautumisesta ja panoksensa tutkimukseen: Judy Hoffman-Bolton, Clara Krumpe, Kitty Spoonire ja betty Miner. Cancer Prevention Study II Nutrition kohortti tukee American Cancer Society. Kirjoittajat kiittää kaikkia miesten ja naisten Cancer Prevention Study II Nutrition kohortti niiden monien vuosien omistettu tutkimukseen osallistumisesta. Kirjoittajat haluavat kiittää Debbie Winn, Daniela Seminara ja Scott Rogers avustaa rahoitusta koordinointi hankkeen ja Donghui Li tukemiseksi tutkimuksessa täydentävää avustusta CA98380. Hanke on rahoitettu kokonaan tai osittain liittovaltion varoja National Cancer Institute, National Institutes of Health, alle sopimuksessa nro HHSN261200800001E. Pohjimmiltaan tämä julkaisu ei välttämättä edusta tai politiikan Department of Health and Human Services, eikä mainita kaupan nimiä, kaupallisia tuotteita, tai organisaatioiden merkitse, Yhdysvaltain hallituksen. Tekijät myöntävät panosta henkilöstön Core genotyypin Facility, erityisesti Zhaoming Wang, Chenwei Liu Xiang Deng, Laurie Burdett, Aurelie Vogt, ja belynda Hicks. Rahoittajat ollut mitään roolia tutkimuksen suunnittelu, tietojen keruun ja analysoinnin, päätös julkaista, tai valmisteen käsikirjoituksen.

Kilpailevat edut: Kirjoittajat lukenut lehden politiikan ja ovat seuraavat ristiriitoja ilmoittaa: Licensing saadaksesi geeni löytö (Myriad Genetics) yhteistyölle löytää palb2 mutaatioita haimasyövän (MG, AK). Konsultti tai neuvoa-antava rooli Genentech, Roche, Pfizer, Amgen, Genomic Heath, Metamark Genomics, Imclone, Sanofi (CF). Nämä konfliktit ei muuta tekijöiden noudattaminen kaikki PLoS ONE politiikan tietojen jakamista ja materiaaleja.

Johdanto

Haimasyöpä on 4

th johtava syy syövän kuolemaan United States [1]. Vaikka elinikäinen riski (ikä 85) haimasyövän Yhdysvaltain valkoihoiset on vain 1,5% [1], viiden vuoden eloonjäämisaste on alle 4,8%, köyhin merkittävistä kasvaintyypistä [1]. Ensisijainen syy köyhien eloonjäämisaste on korkea potilaiden osuus ( 80%), joilla havaitaan paikallisesti edennyt tai etäpesäkkeitä. Kuitenkin viiden vuoden eloonjäämisluvut potilaille, joilla on varhaisvaiheen kokoisen tauti voi ylittää 20% [1], [2], mikä korostaa tarvetta parantaa varhaisen havaitsemisen. Lukuisat tutkimukset ovat käynnissä tunnistaa ja vahvistaa lupaavia biomarkkerit [3], [4] varhaista havaitsemista. Lisäksi useat kliiniset tutkimukset ovat osoittaneet, että kuvantamisen sähköpostitse ndoscopic ultraääni, MRI tai CT voi havaita ennalta pahanlaatuisia muutoksia haimassa joukossa riskiryhmään kuuluvien henkilöiden [5] – [8].

Koska alhaisen ilmaantuvuus haimasyövän väestössä, laajalle levinnyt seulonta ei ehkä käytännössä toteutettavissa, vaikka erittäin herkkä ja spesifinen testi. Siksi tunnistaminen yksilöiden merkittävästi kohonnut riski on tärkeää onnistumisen varhaisen havaitsemisen tutkimuksissa. Haimasyövän yleensä varsinkin perheiden ja periytyvyys on arvioitu 0,36, mikä osoittaa vahvan geneettisen vaikutus [9]. Vaikka korkean penetrance ituradan mutaatioita on tunnistettu, ne selittävät vain pienen osan tapauksista (alle 5%), mikä osoittaa, että monet alttius variantteja (harvinainen ja yleinen) vielä tunnistettu. Ei näytä olevan mitään väestörakenteen eroja Satunnaista ja perinnöllistä haimasyöpä. Vaikka on ollut vihjannut, että familiaalinen haimasyöpä voi olla hieman aikaisemmin ikä-of-puhkeamista (noin 5 vuotta) tämä havainto on ollut epäjohdonmukaista [10], [11]. Mitään eroja patologian invasiivisen haimasyövistä potilailla, joilla on perinnöllinen vs ei-familiaalinen haimasyöpä on raportoitu [12] (A. Klein, julkaisematon). Kuitenkin ei-invasiivisia esiasteet ovat yleisempiä potilailla, joilla on perinnöllinen haimasyöpä ja nämä esiasteleesioita korkeamman asteen kuin vaurioita, joita esiintyy potilailla, joilla ei suvussa [12]

Haimasyöpä riski on liittynyt tupakointi [13], runsas alkoholin käyttö [14], [15], diabetes [16], lisääntynyt kehon painoindeksi [17], suvussa haimasyöpä [18] ja perinnöllinen geneettinen vaihtelu. Ituradan mutaatioita useita geenejä,

BRCA2

,

palb2

,

p16

,

ATM

,

STK11

,

PRSS1

,

SPINK1

ja DNA mis-ottelu korjaus, on liitetty suurentunut haimasyövän riski [19] – [26]. Lisäksi kaksi äskettäin valmistunut genomin laajuinen yhdistys tutkimukset (GWAS), PanScan1 ja PanScan2, ovat tunnistaneet variantit

ABO

(rs505922), 1q32.1 (rs3790844), 13q22.1 (rs9543325) ja 5p15. 3 (rs401681), jotka ovat yhteydessä hieman korkeampi riski haimasyövän [27], [28].

ABO

yhden emäksen monimuotoisuus (SNP) rs505922 on vahva kytkentäepätasapainossa O /ei-O veriryhmän alleelien osoittaa, että yksilöiden ei-O veriryhmien on lisääntynyt riski sairastua haimasyövän [29] , [30]. Lisäksi haplotyyppien SNP rs505922 ja rs8176746 ovat täysin korreloi O ja B-alleelien, vastaavasti [29], [30], ja arviointi sekä SNP mahdollistavat täydellisen syrjiä veriryhmät.

Tavoitteena tämän tutkimuksen tarkoituksena oli johtaa ehdoton riskimalli haimasyövän väestössä. Käyttämällä tietoja molemmista tulevaisuuteen kohorttitutkimuksessa ja retrospektiivinen tapausverrokkitutkimukset kehitimme suhteellinen riski malli ovat perustaneet riskitekijät haimasyöpä. Sitten arvioidaan osallistujien absoluuttinen riski sairastua haimasyövän yhdistämällä saatu riski malli esiintyvyys tietoja näkijä rekistereistä.

Methods

Tutkimus Väestö

PanScan Consortium kattaa 12 tapausverrokkitutkimukset sisäkkäin mahdollisille kohortteja ja 8 retrospektiivinen tapausverrokkitutkimukset joka osallistui kahteen GWAS haimasyövän [27], [28]. Ikäluokat ovat: alfatokoferoli beetakaroteenia Prevention Study (ATBC), Anna meille vihjeen syöpää ja sydänsairauksia Study (CLUEII), Cancer Prevention Study (CPSII), Euroopan tulevaisuuden tutkimus syövästä ja ravitsemuksesta Study (EPIC), Ammattilaisille seurantatutkimus (HPFS), Hoitajien Health Study (NHS), The New York University, Naisten Health Study (NYU-WHS), Physicians Health Study (PHS), Prostate, Lung, peräsuolen munasarjasyöpä seulonta Trial (PLCO ), Shanghai miesten ja naisten Health Study (SMWHS), naisten Health Initiative (WHI), ja naisten Health Study (WHS). Retrospektiivinen tapausverrokkitutkimukset tehtiin Mayo Clinic, Yale University (Connecticut Haimasyöpä Case ohjaus Study), Group Health (Seattle Puget Sound) ja Kaiser Permanente Pohjois-Kaliforniassa (PACIFIC Study), Memorial Sloan Kettering Cancer Center, MD Anderson Cancer Center, University of California San Francisco, Johns Hopkins Medical School, ja Mount Sinai Toronto.

Ethics lausunto

Institutional Review Boards hyväksyntää, mukaan lukien hyväksynnän lupamenettely, saatiin kunkin opintojen seuraavasti: ATBC ja Ag.Health (National Cancer Institute erityistutkielmat Institutional Review Board (SSIRB)), CLUE (Johns Hopkins School of Public Health (JHSPH) Institutional Review Board Office), CPS II (Emory University Institutional Review Board ), EPIC (International Agency for Research Cancer (IARC) Institutional Review Board Office), HPFS- WHS, NHS ja PHS (Partners Healthcare System, Human tutkimuskomitean Partners Human Research Office), PLCO (National Cancer Institute erityistutkielmat Institutional Review Board (SSIRB)), SMWHS (Vanderbilt University Institutional Review Board), WHI (Fred Hutchinson Cancer Research Centerissä Institutional Review Board), Group Health – PACIFIC (Group Health Research Institute, ihmiseen kohdistuvan Review Office), JHU (Johns Hopkins Medicine, Office of ihmiskoe, Institutional Review Board), MAYO (Mayo Clinic Institutional Review Board), MDA (MD Anderson Cancer Center, Office of Protocol Research, Institutional Review Board), MSKCC (Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, Institutional Review Board /Privacy Board), Toronto (University Health Network, tutkimuseettiseltä), (UCSF) University of California San Francisco, Human Research Protection Program, komitea tutkijavoimavarojen, Yale (Yale University, Human Investigation komitea). Kirjallinen suostumus saatiin kaikilta TET. Lisäksi, koska National Cancer Institute on koordinoiva keskus PanScan I ja II tutkimuksissa, National Cancer Institute erityistutkielmat Institutional Review Board (SSIRB) tarkastellut ja hyväksynyt PanScan protokollaa kokonaisuudessaan.

Lyhyt kuvaus kustakin tutkimuksesta toimitetaan taulukoissa S1 ja S2. Genotyyppi ja kovariaattina oli saatavilla 3851 tapauksia ja 3924 tarkastuksia. Analyysit rajoitettu ei-latinalaisamerikkalainen valkoiset kuin neljä prosenttia tutkimukseen osallistuneista raportoitu Euroopan ulkopuolisia syntyperää (n = 493), esteenä mielekkäitä analyysejä tämän alaryhmän. Osallistujat, joilla on diabetes diagnosoidaan (n = 467) 3 vuoden kuluessa haimasyövän diagnoosi jätettiin vuoksi mahdollista kääntää syy. Sen varmistamiseksi mahdollisten sekoittavien vaikutusten diabetes lähelle haimasyövän diagnosointiin, teimme herkkyys analyyseissä /ilman näitä osallistujia sekä mallinnus indikaattorimuuttujana ilmaiseva diabetesdiagnoosi kolmen vuoden aikana ennen haimasyöpä diagnoosin. Kohta arvioita muiden keskeisten riskitekijöitä, eivät oleellisesti muuttuneet joukossa malleja. Kaikkiaan 3349 tapausta ja 3654 kontrolleja mukana meidän analyyseihin.

kuvaus kovariaatin ja SNP tietojen

Jokaisessa tutkimuksessa keräsimme tiedot iästä, sukupuolesta, etnisyys, tupakointi historia ( koskaan /entinen /nykyinen), diabetes mellitus (ei koskaan / 3 vuotta kestänyt), painoindeksi (BMI, ≤30 / 30), runsas alkoholin kulutus (≤3 annosta päivässä / 3 juomat kohti päivä), ja suvussa haimasyöpä (kyllä ​​/ei). Ikä määriteltiin ikä diagnoosin tapauksissa ja ikä haastattelu kontrollille (taulukko 1). Seuraavia kriteereitä käytettiin valita riskitekijöitä sisällytettäväksi malli 1) tekijä on johdonmukaisesti liittynyt haimasyövän riskeistä ja 2) tiedot olivat saatavilla sekä tapaus-verrokki ja kohorttitutkimukset. Puuttuvat kovariaattina tiedot mallinnettiin puuttuvat indikaattorimenetelmä jossa erillinen ”puuttuva” taso luodaan kussakin kovariaatin. Tiedot tiedonkeruuseen eri kovariaatit on kuvattu aikaisemmin julkaistu [15], [17], [31], [32] genotyypin vuonna PanScan on kuvattu aiemmin [27], [28]. ABO alleelit olivat peräisin genotyyppien osalta rs505922 ja rs8176746 kuten aiemmin on kuvattu [30]. Täydellinen tapaus analyysi suoritettiin genotyypin tietojen pieni määrä osallistujia, joille tiedot puuttuivat ainakin yhden geenimerkit (n = 6) jätettiin pois analyysien jotka sisältyvät geneettisiä riskitekijöitä.

tilastolliset menetelmät

Ennen kokoamalla tietoja kohortti ja tapausverrokkitutkimukset, logistinen regressio mallien sopivat erikseen sekä tapaus-verrokki ja kohortti tiedot. Vertasimme OR arvioi kunkin riskitekijä asiakirja-ohjaus ja kohorttitutkimukset ja etsin asiasisällön eroja. Lukuun ottamatta historian diabetes, mitään merkittäviä eroja ei havaittu. Tiedot yhdistettiin myöhemmissä analyysissä.

Rakentaa suhteellinen riski mallin haimasyövän, sovimme logistinen regressiomalli tapaus-verrokki aseman funktiona tupakoinnin historia, diabetes, suvussa haiman syöpä, alkoholin kulutus, lihavuuteen ja GWAS-tunnistetun riskin markkereita myös ABO veriryhmä, oikaistu sukupuolen, iän ja tutkimus. Erityisesti olemme sopivat seuraavat logistiikkaregressiomallin:

Termit X

ikä

, X

tutkimus

, X

tupakointi jne

ovat vektoreita kategorisen indikaattorimuuttujien, joka vastaa luokkia taulukoissa 1 ja 2. esimerkiksi entinen tupakoitsija olisi X

tupakoitsija

= (1,0,0)

T, kun taas ei koskaan tupakoitsija olisi X

tupakoitsija

= (0,0,0)

T. SNP

X

1q32

,

X

5p15 ja X

13q22

koodattiin laskee riskin alleelien, ja

X

sex

oli indikaattorina naispuoliseen. Me mallinnettu vaikutus diabetes mellituksen erikseen jälkikäteen tapaus-verrokki ja mahdollisille sisäkkäisiä tapaus-verrokki tutkimuksissa.

Koska arvioita tukin kertoimet suhdeluvut, laskimme suhteellinen riski yksilön kanssa erityinen riski seuraavasti:

Tämä suhteellinen riski mallia käytettiin sitten laskea toimivan vastaanottimen (ROC) käyriä (vertaamalla jakelu syrjäisimpien tapauksissa vastaan ​​kontrollit) ja ikäspesifisiä ilmaantuvuus (kuvattu alla) . Olemme myös sopivat suhteellinen riski malleissa a) ilman geneettiset tekijät ja b) sisältää pelkästään geneettiset tekijät, jotta verrata suhteellinen osuus geneettisten ja ei-geneettisten tekijöiden riski ennusteen.

Laskimme viljelyala ROC käyrät käyttäen Mann-Whitney tilastotieto ja verrattiin alueet eri malleja käyttäen menetelmää, jonka DeLong et ai. [33] toteutettuna SAS PROC LOGISTIC. Nämä laskelmat tehtiin osajoukon tietoja ei puuttuvia geneettisiä tai ei-geneettinen kovariaattina data (435 tapausta ja 458 säätimet kohorttitutkimuksessa ja 885 tapausta ja 1093 tarkastuksia päässä tapausverrokkitutkimukset).

Ikä erityisiä esiintymistiheys yksilön riskitekijä profiili X laskettiin

ρ

SEX

(

t

) RR (X), jossa sukupuoleen erityinen lähtötilanteessa esiintyvyys

ρ

SEX

(

t

) laskettiin sopivan sukupuolen ja iän erityinen keskimääräinen esiintyvyys jaettuna keskimääräisellä suhteellinen riski kontrolleissa ilman puuttuvia kovariaattina tietoja [34]. Keskimääräinen ilmaantuvuus iän mukaan valkoiset miehet ja naiset perustuivat SEER (Surveillance, epidemiologia ja Lopputulokset, https://seer.cancer.gov/) tiedot vuosien 2000-2008 (SEER17). Perustaso ilmaantuvuus oli esiintyvyys joukossa osallistujat, jotka eivät olleet koskaan tupakoineet, ei ollut koskaan diagnosoitu diabetes, ei ollut suvussa haimasyöpä, joi keskimäärin ≤3 alkoholijuomien /päivä, oli aikuisten BMI välillä 18,5 ja 25, ja teki kanna mitään riskien alleeleissa neljästä tiedossa riski loci. Lifetime riskejä laskettiin integroimalla ikävakioidun esiintymistiheys, jonka osuus kuolleisuus johtuu muista syistä [34], [35].

tarkastella arvon lisääminen genotyypin tietojen klassinen ei-geneettinen riski ennustus työkalu, me piirretään arvioitu käyttöikä riski tapauksissa ja tarkastukset, jotka perustuvat malliin ilman geneettiset tekijät ja malli geneettisiä tekijöitä. Olemme myös bruttoavustusekvivalentin uudelleenluokittelu indeksi (NRI) miehille ja naisille erikseen käyttäen kaksi kertaa keskimääräinen elinikäinen riski määritellä korkean ja matalan riskin luokkiin [36], [37].

Tulokset

väestörakenteen ja riskitekijä ominaispiirteet tutkimukseen osallistuneista on esitetty taulukossa 1. Monimuuttujalähettimet odotusarvo suhteet (OR) esitetään taulukossa 2 assosiaatiota riskitekijöitä mukana meidän malli ja haimasyöpä. Tutkimuksessamme väestö, tupakointi liittyi suurentunut haimasyövän (OR: 2,21, 95% luottamusväli [CI] 1,85, 2,64) kuin oli runsas alkoholin käyttö (OR 1,37, 95% CI 1,12, 1,68), BMI 30 (OR 1,20, 95% CI 1,04, 1,40), diabetes on 3 vuotta kesto (kohortti OR 1,62, 95% CI 1,15, 2,28, tapaus-verrokki OR: 1,77, 95% CI: 1,37, 2,31) ja suvussa haimasyöpä (OR 1,58, 95% CI: 1,19, 2,11). Lisäksi kaikki neljä geneettisiä variantteja testattiin liittyivät haimasyöpä (OR ei-O ABO genotyyppien vaihteli 1,25-1,58, ja per-alleeli kertoimet suhdeluvut kolmen muun riski SNP vaihteli 1,18-1,49).

ala ROC-käyrän (AUROC) on riskimallin lukien vain geneettiset tekijät oli 57% (95% CI 0,55-0,59), kun taas AUROC varten mallina myös ainoa ei-geneettiset tekijät oli 58% (95% CI 0,56-0,60). AUROC varten mallin mukaan lukien sekä geneettiset ja ei-geneettiset tekijät oli 61% (95% CI ,58-,63), mikä oli tilastollisesti merkitsevästi suurempi kuin sekä sisältävä malli ainoa ei-geneettiset tekijät ja malli myös ainoa geneettiset tekijät (p 0,0001).

Kuva 1 näyttää kymmenen vuoden riskit haimasyövän miesten ja naisten eri ikäryhmissä (51-60, 61-65, 66-70, 71-75, ja 76-80) funktiona riskin prosenttipiste perustuu malliin lukien kaikki riskitekijät (katso menetelmät). Tämä luku osoittaa, kuinka tärkeää ikäiset ennustaja haimasyövän riski, jossa riski kasvaa iän myötä. Vain harvat yksilöt oli 10 vuoden absoluuttinen riski on suurempi kuin 2%, vaikka kaikki geneettiset ja ei-geneettisiä riskitekijöitä olivat läsnä.

Riski pisteet sisältää tupakointitavoista, runsas alkoholin nauttiminen, BMI, diabetes, suvussa haimasyöpä, ABO genotyyppi ja kolme yhteistä geneettisiä variantteja liittyy haimasyöpä.

Kuva 2 esittää jakauma arvioitu käyttöikä riskien malleja, jotka sisältävät tai eivät sisällä geneettiset tekijät. Yksittäiset riskit vaihtelivat hieman riippuen siitä, mitä mallia käytettiin niitä voidaan arvioida. Mediaani ero elinikäinen riski arvioita malliin genetiikan mallin ilman genetiikka oli 0,0% (inter-neljänneksessä alueella -0,2%: sta 0,2%) sekä miesten ja naisten valvontaa. NRI verrataan riskimalli genetiikan riskin malliin ilman geneettisiä tekijöitä oli -0,010 ± 0.0.008 ja -0,020 ± 0,011 miehille ja naisille (taulukko 3). Kumpikaan näistä arvioista oli tilastollisesti merkitsevä (yksipuolinen

p

= 0,89 ja

p

= 0,97, vastaavasti), mikä viittaa siihen, että lisäämällä geneettiset tekijät riskin malliin eivät parantaneet kliinistä hyötyä (määritelty kykynä oikein luokitella yksilöt kahdesti keskimääräinen riski).

kuten odotettua, ottaen huomioon, että olemme mukana vahvistettu riskitekijät haimasyövän meidän ei-geneettinen riski malli, tämä malli parantaa luokittelun suhteessa nolla malli, joka on luokiteltu yksilöt niiden sukupuolesta riippuvaa keskimääräistä. NRI verrataan malliin ei-geneettisiä riskitekijöitä yksin tämä null malli oli 0,025 ± 0,010 (yksipuolinen

p

=

0,009

) miesten ja 0,026 ± 0,010 (yksipuolinen

p = 0,0004

) naisille. Koska arvioimme mallin tehokkuuden samalla tietojoukko rakentamiseen käytetty riskienhallintamallissa nämä NRIs voidaan hieman liian suuriksi. Lisäksi on epäselvää, onko kaksi kertaa keskimääräinen elinikäinen riski on kliinisen toiminnan kynnys: vain 8,4% miehistä tapauksista (3,5% naisia) on enemmän kuin kaksi kertaa keskimääräinen elinikäinen riski. Useimmat todetuista suuri riski ei siirry kehittämään haimasyöpä, koska keskimääräinen käyttöikä riskit sekä miehillä että naisilla ovat alhaiset. Kahdesti keskimääräinen elinikäinen riski on 2 x 1,47% = 2,94% miehillä ja 2 x 1,31% = 2,62% naisilla ja 96,3% miehistä ja 96,6% naisista yli näiden riskien kynnykset

ei

kehittää haiman syöpä niiden vaikutusaikaa.

riskimallit kanssa ja ilman geneettistä muuttujat eivät tunnista alaryhmiä yksilöiden erittäin suuren elinikäisen riskejä. Sellaisten ohjainten jakautumisen arvioimiseksi riskien US ei latinalaisamerikkalainen valkoiset, 4/1000 miestä ja 2/1000 naisella luokiteltaisiin ottaa elinikäinen riski on suurempi kuin 5%, eikä kukaan olisi luokiteltiin yli 7% elinikäinen riski.

keskustelu

tässä tutkimuksessa olemme tuottaneet haimasyövän riski malli perustuu vakiintuneisiin ei-geneettinen ja geneettisiä riskitekijöitä ja laskettu absoluuttinen riski perustuu suhteellisen riskin arvioihin ja Yhdysvaltojen esiintymistä. Riski tekijöiden olivat tupakointi, runsas alkoholin nauttiminen, korkea painoindeksi, diabetes, suvussa haimasyöpä, ABO ei-O veriryhmän ja kolme yhteistä geneettisiä variantteja tunnistettiin GWAS. Huomasimme, että vaikka kaikki nämä tunnetut riskitekijät ovat mukana mallissa, useimmat ihmiset vain olla hieman korkeampi riskejä, koska suhteellisen harvat yksilöt ovat paljon riskitekijöitä. Lisäksi olemme havainneet, että geneettiset tekijät eivät lisää aineellisesti riskille perustuvan mallin elämäntapaa tekijät vain, koska useimmat yksilöt pysynyt samassa riski kerrostumista.

pieni absoluuttinen riskejä havaittu täällä useimmat ihmiset yhdessä nykyisen puute ei-invasiivisia ja edullisia seulonta työkaluja, vastustavat seulontaohjelmiin väestössä ja korostettaisiin tutkimuksen tunnistaa uusia riskin markkereita. Koska hyvin suuri kuolleisuus haimasyövän, pysyy avoimena kysymys siitä tulevaisuudessa seulonta välineitä voitaisiin toteuttaa yksilöiden populaatiossa, jotka ovat korkeimmalla riskejä, esimerkiksi yksilöiden arvioitu käyttöikä riskit yli 5%. On tärkeää huomata, että meidän malli ei huomioi tiedetä korkean penetrant geneettisiä variantteja tai vahvoja familiaalinen riski. Yksilöt, joilla on suvussa syöpä voi hyötyä perinnöllisyysneuvontaa. Tällaisille henkilöille perinnöllisyysneuvontaan yhdessä PancPRO [38] malli voi tarjota yksilötason riski arvioita.

Tutkimus perustuu tietoihin sarjasta kohortti ja tapausverrokkitutkimukset ja muodostaa suurimman riskin mallin analyysi haimasyövän tasalla. Se on myös ensimmäinen riskimallin haimasyöpä, joka sisältää ei-geneettisiä riskitekijöitä. Meidän mallia voidaan helposti muuttaa sisältämään uusia löydetty riskitekijöitä.

Tutkimuksemme on useita rajoituksia. Kuten kaikki riski tulokset, jotka sisältävät geneettisiä variantteja tunnistettiin GWAS, olemme todennäköisesti myös likiarvoina aiheuttajaa geneettisiä variantteja. Tunnistetiedot syy alleelien saattaisi johtaa parempaan suorituskykyyn mallissamme. Lisäksi keskittymällä genominlaajuisten merkittävä markkereita, emme myös markkereita, jotka ovat todella liittyy haimasyöpä riskiä mutta ei saavuttanut tilastollista merkittävyyttä. Kehittyneempiä monimuuttujasäätöjen mallintamistekniikat voisivat käyttää näitä piilevä riski markkereita parantaa ennustavan kykyä, mutta nämä menetelmät huomattavasti lisätä riskiä overfitting ja vaativat näytekokoa kertaluokkaa suurempi kuin tapausten lukumäärän ja valvonnan tässä tutkimuksessa käytetyt [39 ], [40].

Olemme vain mitata muunneltavissa riskitekijöitä jonakin ajankohtana. Koska nämä riskitekijät voivat muuttua ajan mittaan, meidän arviointi ei ole täysin vangita kumulatiivinen elinikäinen altistuminen. Olemme luokiteltu jatkuvia muuttujia, jotta tasapaino mallin parsimony ja joustavuus; Tämä lähestymistapa saattanut johtaa menetykseen hienon mittakaavan tietoa altistumisesta jakeluun. Luettelo ei-geneettisiä riskitekijöitä mukana tässä ei ole täydellinen ja tulevissa tutkimuksissa tulisi harkita muita riskitekijöitä.