Krooninen sairaus

tiivistelmä

Johdanto

Heredity arvioidaan aiheuttavan vähintään 20% paksusuolen syöpä. Perinnöllisiä polypoottinen peräsuolen syöpä osajoukko on jaettu Lynch oireyhtymä ja familiaalinen peräsuolen syövän tyyppi X (FCCTX), joka perustuu läsnäolo mismatch korjaus (MMR) geenivirheitä.

Tarkoitus

osoitettu geenin ilmentymisen allekirjoitukset kolorektaalisyövässä liittyy Lynch oireyhtymä ja FCCTX, jonka tavoitteena on tunnistaa kandidaattigeenit ja kartoittaa signalointireittejä merkitystä perinnöllinen peräsuolen syövän syntymistä.

koesuunnittelu

18 k koko genomin c- DNA-välitteinen hehkutus, valinta, laajennus, ja ligaatio (WG-DASL) määritys sovellettiin 123 peräsuolen syöpiä, mukaan lukien 39 Lynch oireyhtymä kasvaimia ja 37 FCCTX kasvaimia. Kohdegeenien saatiin teknisesti validoitu käyttäen reaaliaikaista kvantitatiivinen RT-PCR (qRT-PCR) ja ilmaisu allekirjoitus validoitiin itsenäisissä aineistoja.

Tulokset

kolorektaalisyövissä liittyy Lynch oireyhtymä ja FCCTX osoittivat erilliset geeniekspressioprofiilien, joka merkityksen mukaan analyysi mikrosiruja (SAM) erosi 2188 geenejä. Toiminnalliset reittejä mukana liittyivät G-proteiiniin kytkeytynyt reseptori signalointi, oksidatiivinen fosforylaatio, ja solusyklin toiminta ja mitoosin. qRT-PCR todennettujen muuttunut ilmentyminen valitun geenien

NDUFA9, AXIN2, MYC, DNA2

ja

H2AFZ

. Soveltaminen 2188-geeni allekirjoituksen riippumattomille aineistoja osoitti vahvaa korrelaatiota MMR tila.

Johtopäätös

Erilliset geneettiset profiilit ja sääntelyn eri kanoninen reittejä koske Lynch oireyhtymä ja FCCTX ja keskeisiä tavoitteita tässä voi olla merkitystä jatkaa jalostettujen diagnostisia ja terapeuttisia strategioita perinnöllinen peräsuolen syövän.

Citation: Dominguez-Valentin M, Therkildsen C, Veerla S, Jönsson M, Bernstein I, Borg Å, et al. (2013) Distinct Gene Expression allekirjoitusten Lynch oireyhtymä ja familiaalinen peräsuolen syövän tyypin X. PLoS ONE 8 (8): e71755. doi: 10,1371 /journal.pone.0071755

Editor: Ramon Andrade de Mello, Lääketieteellinen tiedekunta, Porton yliopisto, Portugali

vastaanotettu: 29 huhtikuu 2013; Hyväksytty: 2. heinäkuuta 2013. Julkaistu: 12 elokuu 2013

Copyright: © 2013 Dominguez-Valentin et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Rahoitus: Tanskan ja Ruotsin Cancer rahastojen Ruotsin Research Council, Lundbeckin perusta, Nilsson Cancer Fund, Kamprad Cancer Fund ja Hvidovre University Hospital, Denmark. Rahoittajat ollut mitään roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen.

Kilpailevat edut: Kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.

Johdanto

Heredity on merkittävä riskitekijä peräsuolen syövän. Tunnistaminen yksilöiden ja perheiden lisääntynyt riski mahdollistaa kohdennetusti, joka on osoitettu vähentää sairastuvuutta ja kuolleisuutta peräsuolen syöpä [1], [2]. Perinnöllinen polypoottinen peräsuolen syöpä (HNPCC) osuus 3-6% kolorektaalisyövän. Oireyhtymä on kliinisesti luokiteltu Amsterdamin kriteerit, jotka vaativat vähintään kolme HNPCC liittyvän syöpien, kaksi vaikutti ensimmäisen asteen sukulaiset ja ainakin yksi yksittäinen diagnosoitu ennen ikää 50 [3], [4]. Välillä kolmasosa ja puolet perheitä, jotka täyttävät Amsterdam kriteerit kuljettaa ituradan mismatch korjaus (MMR) geenimutaatioita

MLH1, MSH2, MSH6

tai

PMS2

ja kutsutaan ottaa Lynch oireyhtymä [5] – [7]. Loput perheet vielä tunnistamattomia geneettinen tausta näyttää vallitsevana peräsuolen syöpä, usein synkronoitu ja metachronous adenomatoottisten polyyppien ja muutama extracolonic kasvaimet ja kutsutaan familiaalinen peräsuolen syövän tyyppi X (FCCTX) [8], [9]. Verrattuna Lynch oireyhtymä, paksusuolen ja peräsuolen syöpiä liittyy FCCTX kehittää myöhemmin, pääasiassa esiintyy distaalisessa paksusuolessa ja harvemmin näyttää erottuva morfologisia piirteitä kasvaimeen tunkeutuvia lymfosyyttejä, huono erilaistumista ja musiinituoton ominaisuus Lynch oireyhtymä kasvaimia [8], [10], [11].

tiedot geneettiset ominaisuudet ja syntyreitit of FCCTX ovat niukat, vaikka genomista tutkimukset ovat osoittaneet keskiarvo 6-8 kopioluvun muutoksia, joilla on uusiutuva voitot 7p, 7q, 8q, 13q, 20p ja 20q ja tappiot 17p, 18p ja 18q [9], [12], [13]. Kahdessa tutkimuksessa on osoitettu geeniekspressioprofiilien ja mutaatio malleja FCCTX kasvaimia ja ovat kuvattu yhtäläisyyksiä FCCTX ja satunnaista MMR vakaa kasvaimissa [14], [15]. Satunnaista kolorektaalisyövän, on viallinen MMR kasvaimia osoittavat erillisiä geenin ilmentymisen profiilien säätely ylöspäin immunomodulatorinen geenien, kuten chaperones, sytokiinien ja sytotoksisten välittäjien lämpöshokkigeenit, major histocompatibility complex geenejä ja apoptoosiin liittyvien geenien [16] – [18] . Käytimme globaali geeniekspressioprofilointi jotta hahmotella kandidaattigeenit ja ero osallistuminen etenemistapa HNPCC osajoukko perinnöllisen peräsuolen syövän vertailu peräsuolen syövän liittyy Lynch oireyhtymä ja FCCTX.

Materiaalit ja menetelmät

etiikka lausunto

hanke eettisesti tarkasteli Kööpenhaminassa, jossa poikkeuslupa kudosten keräämisen ja kliinisten tietojen myönnettiin. Kaikki potilaat tarjosi tietoisen suostumuksen sisällytettäviksi Tanskan HNPCC rekisteriä aikana perinnöllisyysneuvonta istunnoissa. Eettinen hyväksyntä Tutkimuksen myönnetty tieteellisen ja eettisen lautakunnan The Pääkaupunkialue Kööpenhamina, Tanska (HD-2007-0032).

Sample valinta ja RNA

Kansallinen Tanskan HNPCC rekisteriä käytettiin tunnistamaan kolorektaalisyövissä yksilöistä, joilla Lynch oireyhtymä ja FCCTX. Lynch oireyhtymä määriteltiin perheet /yksilöiden taudista altistavia ituradan MMR geenimutaatioita (n = 16

MLH1

, n = 13

MSH2

ja n = 10

MSH6

). Immunohistokemiallinen MMR-proteiinin värjäys ja mikrosatelliitti epävakaus (MSI) analyysi suoritettiin, kuten aiemmin on kuvattu [11], [13]. FCCTX kasvaimet määriteltiin kasvaimia, jotka kehitetty perheiden täyttämisessä Amsterdamin kriteerit, mutta ei todettu sairautta altistavia MMR geenimutaatioita ja oli säilyttänyt MMR toiminto. Satunnaista kolorektaalisyövissä valittiin edustamaan MMR puutteellinen ja MMR asiantunteva kasvaimia yksilöille suvussa syöpä. Kliiniset tiedot on koottu taulukkoon 1. verrattuna Lynch oireyhtymä kasvaimia, FCCTX kasvaimet olivat useammin sijaitsee vasemmalla puolella paksusuolen (p 0,00001, Fisherin tarkka testi) ja osoitti korkea tai kohtalainen erilaistumiseen (p 0,00001, Fisherin tarkka testi ). Lynch oireyhtymä ja FCCTX eivät eroa toisistaan ​​ikä puhkeamista (keskiarvo 53 vuotta vs. 58 vuotta) tai kasvain vaiheessa.

Ei-nekroottista kasvain alueet makrotason leikeltiin ja RNA uutettiin kolmesta 5 –

μ

m osissa parafinoidut kasvainkudoksen [11], [13] käyttämällä High Pure RNA parafiini Kit (Roche, Castle Hill, Australia) mukaan valmistajan ohjeiden. RNA-pitoisuus määritettiin käyttäen NanoDrop Spektrofotometri (NanoDrop Technologies, Wilmington, DE) ja näytteet, jolloin saatiin riittävän RNA: ta (200 ng) ja suhde 260/280 1,8 valittiin.

geeniekspressioprofilointi

Geenien ilmentyminen analyysit tehtiin klo SCIBLU Genomics keskus, Lundin yliopisto, Ruotsi. Illumina Bead-array (HumanWG-6 v4 Expression BeadChip, Illumina järjestelmä) on käytetty mukaisesti valmistajan ohjeiden mukaisesti. Lyhyesti, kokonais-RNA muutettiin cDNA: ksi käyttäen biotinyloitua oligo-dT

18 ja satunnaisia ​​nonameeri alukkeita. Kaksi määritystä-spesifisiä oligonukleotideja suunniteltiin kysellä yksi yhtenäinen 50 nt sekvenssi kustakin cDNA. Kukin näistä oligonukleotidien koostui kahdesta osasta: ylävirran oligonukleotidi (USO), joka sisältää 3 ’geenin-spesifinen sekvenssi ja 5 ”universaali-PCR-aluke-sekvenssi (P1), kun taas alavirran oligonukleotidi (DSO) sisälsi 5’ geeni-spesifinen sekvenssi ja toinen 3 ”universaali-PCR-aluke-sekvenssi (P2). Tätä lähestymistapaa käyttäen yhteensä 24526 oligonukleotidiparien (koettimia) suunniteltiin ja yhdistettiin, jotka yhdessä muodostivat koko genomista (WG) DASL määritys allas (DAP), joka vastaa 18626 ainutlaatuinen geenejä, jotka perustuvat hyvin selityksin sisältöä peräisin National center for Biotechnology Information (NCBI) Reference Sequence Database (Build 36,2, Release 22). DAP hehkutettiin sen jälkeen kohteena olevaan cDNA, jota seuraa entsymaattinen laajennus ja ligaatiota vaiheet, kuten aiemmin on kuvattu [19]. Ligoidut tuotteet PCR-monistettujen ja leimattujen universaali Cy3-kytketty aluke, jonka jälkeen yksijuosteinen leimattu saostettiin ja hybridisoitiin WG geenin ilmentymisen BeadChips kuten aikaisemmin on kuvattu [20]. BeadChips sitten skannattu on BeadArray ™ Reader käyttäen BeadScan ohjelmistoa (v4.2), jonka aikana fluoresenssivoimakkuudet luettiin ja kuvien uutetaan.

Data Analysis

Expression data ladattiin ja käsitellään GenomeStudio ohjelmisto (Illumina, San Diego, CA). Data normalisoitiin käyttäen taustakorjausta, cubic spline menetelmä [21] ja levy skaalaus. RefSeq ominaisuuksia havaitseminen

P

arvo ≤0.01 vähintään 80%: n näytteitä käytettiin, jolloin 9218 ominaisuuksia tarkempaa analysointia varten. Tiedot ladattiin MeV v4 [22], jossa he olivat log2 muunnetaan ja mediaani-keskitetty poikki määrityksissä. Valvomatta ryhmittely suoritettiin yhteensä joukon CRC näytteitä keskimäärin sidos klusterointi kanssa Pearsonin korrelaatio kuin samankaltaisuutta metristä. Merkitys analyysin microarray (SAM) [23] saatiin selville merkittävästi differentiaalisesti ilmentyvien geenien kanssa väärien löytö määrä (FDR)

≤

5% [24]. Geenien ilmentyminen tiedot ovat saatavilla NCBI Gene Expression Omnibus (GEO) (Liittymisnumero GSE36335). Biologiset polut tunnistettiin käyttämällä web-pohjainen DAVID ohjelmistoa FDR

≤

5% [25].

Real Time kvantitatiivinen Käänteinen transkriptio-PCR (qRT-PCR) B

qRT-PCR: ää käytettiin teknisesti vahvistamaan lisääntynyt /vähentynyt ilmentyminen 5 syöpään liittyvien geenien kanssa differentiaalikaavojen välillä 4 peräsuolen syöpä osajoukot. Geenit valittiin edustamaan suuria vapautettu reittejä ja ekspressiotasoja tutkittiin 3 näytteet jokaisesta alatyyppi.

rRNA18S

käytettiin sisäisenä vertailuna geeni ja normaalin paksusuolen näyte kalibroijana. Gene-spesifisiä alukkeita ja TaqMan-koetin asetetaan kullekin geenille saatiin Applied Biosystems (Applied Biosystems, Foster City, CA). Käänteistranskriptio ja PCR suoritettiin käyttäen Quantitect käänteistranskriptiolle kit ja koetin PCR kit, tässä järjestyksessä (Qiagen, Heidelberg, Saksa).

Validation External Data

perinnöllinen geeniekspressiota allekirjoituksen validoitiin käyttäen GSE4554 tietoaineiston ja neljä suurinta eriä Cancer Genome Atlas Network (TCGA) RNAseqv2 [26], [27]. Jotta muistuttavat microarray tietojen RPKM arvot TCGA olivat kvantiili-normalisoitu, offset 32 ​​lisättiin, enimmillään 65000, ja geenit olivat keskittyneet. Tämän jälkeen tiedot oikaistiin erän muuttuja. Kaikki tiedot tuotiin MeV v4, log2 muuttaneet, geenit olivat mediaani keskittyvää poikki määrityksissä ja 50% pienimmän vaihtelevia geenejä poistettiin. Valvomatta hierarkkinen klusterointi suoritettiin kuten edellä on kuvattu. Geeniekspressiovektoria Guldinin rakennettiin keskimäärin ilmaus arvot näytteiden Lynch oireyhtymä ja FCCTX kunkin geenin luomiseksi allekirjoituksen luokittelija lähin Guldinin luokitusta. Näyte ulkoisesta aineistoja siirrettiin jompaankumpaan perinnöllinen subsets perustuu suurimpaan Pearsonin korrelaatio sen Guldinin ilmaisun perinnöllisen Guldinin arvot.

Tilastollinen analyysi

Clinical yhdistys (kasvain sijainti , erilaistuminen, ikä puhkeamista ja vaihe) in Lynch oireyhtymä ja FCCTX määritettiin käyttämällä Fisherin testiä (jossa merkitys asetettu

P

0,05). Tilastolliset analyysit suoritettiin käyttäen tilastollista ohjelmistopakettia IBM SPSS Statistics 20 (SPSS, Chicago, IL, USA).

Tulokset

valvomaton hierarkkinen klusterointi analyysi koko sarja (mukaan lukien 39 Lynch oireyhtymä kasvaimet, 37 FCCTX kasvaimia, 21 satunnaista MMR taitavia kasvaimia ja 26 satunnaista MMR puutteellinen kasvaimet) tunnisti kaksi tärkeää alaryhmään liittyvien MMR tila (kuva S1). Luontainen MMR allekirjoitus oli vahva 3873 ilmentyvät eri geenejä, joista 2159 (56%) oli säädellään ylöspäin MMR viallinen kasvaimia ja ne liittyivät 5 signalointireittien (taulukko S1).

perinnöllinen kasvain osajoukko, SAM-analyysi tunnistaa 2188 differentiaalisesti ilmentyvien geenien välillä FCCTX ja Lynch oireyhtymä kasvaimia (kuvio 1). Vuonna FCCTX kasvaimia, G-proteiiniin kytkettyjen signalointireitistä oli säädelty (FDR = 0,6%), kun taas Lynch oireyhtymä kasvaimia osoitti säätely ylöspäin 2 polkuja liittyvät solusyklin ja mitoosin (FDR = 1,4%) ja oksidatiivisen fosforylaatio (FDR = 3,5%) (taulukko 2).

Tässä kuvassa ylhäältä 360 ilmentyvät eri geenit. Näytteet on järjestetty pitkin x-akselia ja osoittaa FCCTX kasvaimet (vihreä) ja Lynch oireyhtymä kasvaimet (sininen).

geeniekspressioprofiilien of FCCTX kasvainten liittyvän läheisesti satunnaisissa MMR taitavia kolorektaalisyövissä kanssa geenien peptidyyli-aminohapon muutos, entsyymi-reseptoriproteiinin signalointi ja kasvun säätelyssä. Samoin Lynch oireyhtymä ja satunnaista viallinen MMR kasvaimia jaettu osallistuvien geenien solusyklin etenemisen ja immuunivastetta. Vertailu FCCTX ja satunnaista MMR asiantunteva kasvaimia paljasti 4 ilmentyvät eri geenejä, kun taas vertailu FCCTX ja satunnaista MMR puutteellinen kasvaimia tunnistettu 3906 ilmentyvät eri geenit. Lynch oireyhtymä kasvaimet poikkesi satunnaista MMR vakaa kasvaimia 415 differentiaalisesti ilmentyvien geenien ja satunnaista MMR puutteellinen kasvaimia 91 geenejä. Joukossa satunnaista kasvaimet, 1384 geenit erosivat MMR taitavia ja puutteellinen kasvaimia.

geneettiset profiilit validoitu itsenäisissä aineistoja, eli GSE4554 (Affymetrix microarray) ja TCGA (RNA sekvensointi) [26], [27]. Molemmat aineistot ovat pääasiassa satunnaisia ​​peräsuolen tapauksissa myös 51 MMR vakaa kasvaimia ja 33 viallinen MMR kasvaimia GSE4554 tietojoukon ja 91 MMR vakaa, 19 viallinen MMR ja 28 MMR-alhainen vakaa kasvaimia TCGA keräämiseen. Valvomatta hierarkkinen klusterointi perustuvat 2188 geeni allekirjoituksen tunnistaa meidät, johti kahteen pääryhmään liittyvää MMR asemaan. Perinnöllinen allekirjoitus oikein luokiteltujen 82% ja 80% MMR vakaa kasvainten FCCTX ja 100% ja 94% on viallinen MMR kasvainten Lynch oireyhtymä, vastaavasti (kuvio 2).

a) klusterointi, joka perustuu GSE4554 ja b) Clustering perustuu neljään suurimpaan eriä TCGA RNAseqv2 aineistoja. MMR taitavia kasvaimet (vihreä), mikrosatelliitti-low kasvaimet (sininen) ja MMR puutteellinen kasvaimet (punainen) pitkin x-akselin.

qRT-PCR: ään perustuva tekninen validointi suoritettiin käyttäen 5 syöpään liittyviä geenit edustavat vapautuneilla reittejä havaittu MMR vakaa ja puutteellinen kasvaimia, vastaavasti (kuva 3). Tulokset vahvistivat lisääntyneen ilmentymisen

MYC

ja

AXIN2

vuonna FCCTX kasvaimia, väheni ilmaus

NDUFA9

vuonna FCCTX kasvaimissa ja satunnaista MMR taitavia kasvaimia ja lisääntyneen ilmentymisen

H2AFZ

MMR puutteellinen kasvaimia. Ei suuria eroja havaittiin

DNA2

.

Differential ilmaus

MYC, NDUFA9

,

H2AFZ

,

AXIN2

, ja

DNA2

tehtiin 12 edustavia näytteitä (3 kustakin ryhmästä) ja qRT-PCR suhteet normalisoituivat rRNA18S ja mediaani keskitetty.

keskustelu

sisällä HNPCC alaryhmä perinnöllinen peräsuolen syöpä, osoitimme selvästi erilaista geeniekspression allekirjoitusta FCCTX ja Lynch oireyhtymä kasvaimia, jotka eroavat 2188 geenejä. Näiden pohjalta geeniekspression eroja, meidän tiedot viittaavat siihen, että MMR asema vaikuttaa voimakkaasti geneettinen allekirjoitukset, myös sisällä fenotyypiltään samanlaisia ​​perheitä, mikä on yhtäpitävä aiempien tutkimusten satunnaista peräsuolen syöpä [16] – [18], [27], [36] . FCCTX ja Lynch oireyhtymä profiilit erosivat 3 tärkeimmistä syöpään liittyvistä kulkuväylillä ensisijaisesti liittyy solusyklin etenemisen andmitosis, oksidatiivisen fosforylaation ja G-proteiiniin kytketyn reseptorin signalointi, jotka ovat korreloineet peräsuolen syövän synnyn [18], [28], [29] , [36].

FCCTX kasvaimia osoitti säätely ylöspäin 1059 geenien useita (n = 16) oli liittyvät G-proteiiniin kytkeytynyt reseptori reitin (taulukko 2). Ehdokas tavoite kuuluvat tässä

Gnas

geeni, joka koodaa G

α-alayksikköä, ja sijaitsee 20q13.32 alueella, jonka on todettu olevan saadut FCCTX kasvaimissa [9], [12], [13]. Aktivoivat mutaatiot

Gnas

on kuvattu CRC ja ehdotetaan edistää kasvaimien syntyyn aktivoimalla Wnt ja ERK1 /2 MAPK signalointipolkujen [28], [29]. Mahdollinen tuumorigeenistä mekanismi on tuntematon ja hot-spot mutaatio

Gnas

c.601G T ei ole havaittu FCCTX kasvaimissa [12]. Myös muut ehdokas geenien proliferaatio ja migraatio, esim.

CDH26, SRC

ja

ASIP

sijaitsevat 20q [30], [31]. FCCTX kasvaimia osoitti myös säätely ylöspäin

PTGER1,

joka koodaa EP1- reseptoria, jotka voivat edistää lisääntymistä ja peräsuolen kasvainten kehitystä muuttunut toiminta prostaglandiini E2 (PGE

2) [32] – [34 ].

Lynch oireyhtymä kasvaimia osoitti säätely ylöspäin 1129 geenien, esimerkiksi geenien G

1 /S siirtymä (

CCNE

,

CCNH

,

E2F2

ja

CDK2

), DNA: n replikaatiota (

CDC45

,

RPA1

,

RFC5

,

MCM4

ja

POLD3

) ja kromosomi organisaatio ja mitoosin (

CCNB2

,

MLF1IP

,

CASC5

,

KIF2C

ja

PLK4

), joka on linjassa aiempien havaintojen (taulukko 2) [16], [18], [35], [36]. Up-regulation esim

WEE1-

,

CDKN1A

ja

FANCD2

havaittiin myös tutkimuksessamme ja on myös raportoitu toiset tutkijat, jotka voivat ehdottaa osallistumista solusyklin Checkpoint koneet [37 ], [38]. Yliekspressio tarkistuspiste proteiineja on aiemmin yhdistetty Lynch oireyhtymä ja kumoamisesta tarkistuspisteen koneiden on osoitettu herkistää MMR puutteellisia tuumorisoluissa kohti kemoterapiaa [39], [40]. Myös geenien hapettavan fosforylaatioreitti, esim. ATP syntaasia alayksikön geenit ja monimutkainen I ja III alayksikkögeenit olivat niitä säädellään ylöspäin Lynch oireyhtymä kasvaimia. Down-regulation ATP nopaliinisyntaasin subnit geenejä ja monimutkainen I, III ja V-geenit on verrannollinen metastasoituneen kolorektaalisyövän hoitoon ja voi selittää aggressiivisempia kasvaimen kehitystä ja huonon ennusteen havaittu MMR taitavia kasvaimissa [11], [18], [41] .

kolorektaalisyövän, MMR tila on merkittävä diskriminaattorin liittyvän selvästi erilaista geeniekspressioprofiilien, joka tukee 3873 differentiaalisesti ilmentyvien geenien meidän sarjassa MMR puutteellisia ja asiantunteva kasvaimissa [15], [16] , [27]. Tärkeys MMR aseman havaittiin myös, kun sovellettiin 2188-geeni allekirjoitus, joka syrji Lynch oireyhtymä ja FCCTX kaksi riippumatonta tietoa sarjaa, joka koostuu lähinnä satunnaista kasvaimia. Allekirjoitus määritelty oikein 80-82% MMR taitavia ja 94-100% MMR puutteellinen kasvainten (kuva 2). Useat lämpöshokkiproteiineiksi ja immuunivasteen geenejä (taulukko S1) oli säädellään ylöspäin MMR viallinen kasvaimia, joka tukee osallistumista immuuni-vasteen mekanismeja, riippumatta siitä, onko kasvain aiheutti ituradan tai somaattiset MMR geenin toiminnan lopettamisesta [16] – [ ,,,0],18], [42], [43]. Yksittäisissä sekä perinnöllinen MMR taitavia kasvaimia useita geenejä

Wnt

signalointi oli säädelty, joka sopii hyvin keskeisesti peräsuolen kasvainten synnyssä (taulukko S1) [44], [45].

Yhteenvetona perinnöllinen paksusuolen ja peräsuolen syöpiä sisällä HNPCC osajoukon osoittavat distict geneettiset profiilit 2188 ilmentyvät eri geenien välillä Lynch oireyhtymä ja FCCTX. Nämä tiedot paikantaa geenejä ja väyliä asiaa edelleen jatkaa jalostettujen diagnostiikan ja terapeuttisia perinnöllinen peräsuolen syövän.

tukeminen Information

Kuva S1.

valvomaton hierarkkinen klusterointi koko aineisto. Dendogram osoittaa spontaani kasautumiseen 123 peräsuolen syöpien kahteen suureen klustereihin liittyvää MMR asemaan. MMR taitavia kasvaimet (vihreä), mukaan lukien FCCTX kasvaimet ja satunnaista MMR asiantunteva kasvaimet ja MMR puutteellinen kasvaimet (sininen), mukaan lukien Lynch oireyhtymä kasvaimet ja satunnaista MMR puutteellinen kasvaimia.

Doi: 10,1371 /journal.pone.0071755.s001

(TIF) B Taulukko S1.

signalointipolkujen säädellään ylöspäin MMR taitavia ja MMR puutteellinen kasvaimia.

doi: 10,1371 /journal.pone.0071755.s002

(XLS) B

Kiitokset

kiitos Eva Rambech ja Martin Lauss, Syöpätautien, Institute of Clinical Sciences, Lundin yliopisto ja Anja Nissen, Clinical Research Centre, Kööpenhamina University Hospital, Hvidovre teknistä apua ja tukea sekä Sabrina Da Silva, Sisätautien ja Oncology, Sir Mortimer B Davis-Jewish General Hospital, McGill University, Montreal, Canada tilastollisia tukea.