Krooninen sairaus

tiivistelmä

Immunity ja tulehduksellinen reitit ovat tärkeitä synnyssä ei-melanoomaihosyöpien (NMSC). Toiminnallinen geneettistä vaihtelua immuunimuokkaajat on potentiaalia vaikuttaa taudin etiologiaa. Olemme tutkineet yhdistysten välillä yhteistä variantteja kahdella tärkeällä sääntelyviranomaisten,

MIR146A

ja

RNASEL

, ja niiden suhde NMSCs. Käyttämällä suuri väestöpohjainen tapauskontrollitutkimuksessa tyvisolusyöpä (BCC) ja okasolusyöpä (SCC), tutkimme vaikutus

MIR146A

SNP rs2910164 syöpäriskiin, ja vuorovaikutus SNP jossakin oletetun tavoitteet (

RNASEL

, rs486907). Tarkastelemaan assosiaatiot genotyypin ja BCC: n ja SCC, esiintyminen kertoimet suhdeluvut (OR) ja 95%: n luottamusväli (95% CI) laskettiin käyttäen ehdoton logistista regressiota, jonka osuus oli useita sekoittavia tekijöitä. Emme havainneet yleistä muutosta kertoimet suhdeluvut SCC tai BCC yksilöiden kuljettaa jommankumman

RNASEL

tai

MIR146A

variantit verrattuna niihin, jotka olivat villityypin näissä loci. Oli kuitenkin sukupuoleen assosiaatio BCC ja

MIR146A

naisilla (OR

GC = 0,73, [95% CI = 0,52-1,03]; OR

CC = 0,29, [95 % CI = 0,14-0,61], p-suuntaus 0,001), ja vähentää riskiä, ​​vaikkakaan ei tilastollisesti merkitsevä, jotka liittyvät

RNASEL

ja SCC miehillä (OR

AG = 0,88, [95 % CI = 0,65-1,19]; OR

AA = 0,68, [95% CI = 0,43-1,08], p-trendi = 0,10). Silmiinpistävin oli vahva vuorovaikutus kahden geenin. Yksilöiden kuljettaa variantti alleelit sekä rs2910164 ja rs486907, havaitsimme käänteinen suhteita SCC (OR

SCC = 0,56, [95% CI = 0,38-0,81], p-vuorovaikutus = 0,012) ja BCC (OR

BCC = 0,57, [95% CI = ,40-+0,80], p-vuorovaikutus = 0,005). Tuloksemme viittaavat siihen, että geneettinen vaihtelu immuuni- ja tulehdussairauksien sääntelyviranomaiset voivat vaikuttaa alttiuteen NMSC, ja uusia SNP-SNP vuorovaikutusta varten microRNA ja sen tavoite. Nämä tiedot viittaavat siihen, että RNASEL, entsyymiä, joka osallistuu RNA liikevaihdon, ohjataan miR-146A ja voi olla tärkeä NMSC verestä.

Citation: Farzan SF, Karagas MR, Christensen BC, Li Z, Kuriger JK, Nelson HH, et ai. (2014)

RNASEL

ja

MIR146A

SNP-SNP Vuorovaikutus Alttius Factor ole melanoomaa ihosyöpä. PLoS ONE 9 (4): e93602. doi: 10,1371 /journal.pone.0093602

Editor: Balraj Mittal, Sanjay Gandhi Medical Institute, Intia

vastaanotettu: 07 marraskuu 2013; Hyväksytty: 06 maaliskuu 2014; Julkaistu: 03 huhtikuu 2014

Copyright: © 2014 Farzan et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Rahoitus: Tämä työ tukivat NIH R01 CA82354, NIH R01 CA057494, NIH R25 CA134286, ja NCI R21 CA175553. Rahoittajat ollut mitään roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen.

Kilpailevat edut: Kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.

Johdanto

Ei-melanoomaihosyöpien (NMSC) ovat yleisin maligniteetti Yhdysvalloissa, yli kaikkien muiden syöpien yhdistettynä arviolta 2 miljoonaa uutta diagnoosia vuodessa [1], [2]. Ilmaantuvuus NMSC, jotka sisältävät tyvisolusyöpä (BCC) ja okasolusyöpää (SCC), on jatkanut nousuaan. Sekä BCC: n ja SCC ovat suhteellisen hoidettavissa ja on alhainen kuolleisuus, mutta NMSCs voi olla korkea uusiutumisen ja voivat aiheuttaa merkittäviä disfiguration, erityisesti pään ja kaulan alueilla, joissa ne esiintyvät tavallisesti [2] – [4]. Vaikka BCC: n ja SCC molemmat syntyvät keratinosyyttien tai niiden esiasteita, on keskeinen eroja niiden todennäköisyyttä ja verestä. BCC taipumus olla yleisempiä ja ajatellaan syntyy

de novo

, kun taas SCC kehittyy monivaiheisessa etenemistä syöpää edeltävät esiasteleesioita kovenevaan ihokasvaimia ajan [2] – [4]. SCC myös näyttää olevan vahvasti sidoksissa kumulatiivinen elinikäinen altistumista auringolle ja on lisäkapasiteettia etäispesäkkeitä [5]. NMSCs ei yleensä sisälly syöpärekisterit, Suuria epidemiologisia tutkimuksia haastava.

Vaikka ultraviolettivalolle altistuminen ja ihon herkkyys tunnetaan riskitekijöitä NMSC kehittämiseen, tulehduksen ja immuniteetin ovat myös avaintekijöitä NMSC verestä. Heikentyneiden henkilöiden on yleensä paljon korkeampi NMSC ilmaantuvuus kuin immunokompetentit henkilöt, mistä on osoituksena 65- 250-kertainen ilmaantuvuus SCC ja 10- 16-kertainen ilmaantuvuus BCC Elinsiirtopotilaista jotka ovat rutiininomaisesti käsitelty immunosuppressiivista aineet hylkimislääkkeiden, ja maltillisempaa kasvua NMSC ilmaantuvuuden yksilöiden kroonisesti hoidettu glukokortikoidien [6] – [9]. Edelleen, imikimodi, ajankohtainen kerma, joka on ajateltu aiheuttavan paikallinen immuunivaste, on ollut onnistunut hoito NMSC ja syöpää edeltävät iholeesiot [10]. Koska immuunijärjestelmän toimintaa on tiiviisti sidoksissa NMSC kehitykseen, on todennäköistä, että geneettinen vaihtelu keskeisten immuunijärjestelmän sääntelymekanismeja vaikutukset herkkyyden näille yleistä syöpäsairauksia.

MiR-146a on microRNA (miRNA) erityisen kiinnostuneita etiologia NMSCs, koska se on tärkeä säätelijä tulehduksellinen immuunivaste, koordinoida myelooinen ja lymfosyyttien toimintaan vaikuttaa näkökohtia sekä synnynnäisen ja adaptiivisen immuniteetin [11]. MiRNA ovat lyhyitä, ei-koodaavat RNA: t, jotka tukahduttavat erityiseksi kohde-mRNA: sitoutumalla epätäydellisesti sekvensseihin usein sijaitsevat 3′-alueet (UTR), ja niistä on tullut keskeinen säätelijöinä lähes kaikki solun prosesseja, sekä fysiologisia ja patogeeninen. Posttranskriptionaalisen sääntelyn miRNA ajatellaan vaikuttavan enemmistön mRNA-transkriptien ja toiminnallinen geneettistä vaihtelua miRNA on mahdollista laajasti vaikuttaa tautiprosessit, koska suuri joukko geenejä ja reittien kohteena kukin miRNA. On kuitenkin olemassa vain muutamia esimerkkejä toiminnallisten polymorfismien miRNA. Joukossa on rs2910164 sisältyvän ennalta miR-146a, joka vähentää miR-146a runsaus puolestaan ​​muuttaa solun transcriptome ja yltyviin tavoitteensa [12], [13]. rs2910164 voi olla rooli tietyissä tulehdustilojen, kuten nivelreuma ja tulehduksellinen suolistosairaus, ja on osoitettu lisätä alttiutta maksasolukarsinoomaan, ja kilpirauhasen syöpä [12], [14] – [16].

MiR-146a on 224 potentiaali mRNA sitovat tavoitteet, mukaan lukien syöpäalttiusgeeniksi

RNASEL

[17]. Ribonukleaasi L (RNASEL) on interferoni-aktivoitu ribonukleaasi, joka hajottaa solun ja viruksen RNA aktivoinnin. Tämä toiminta on kriittinen solun puolustus virusinfektiota vastaan, rajoittamalla virusten lisääntymistä ja apoptoosin indusoimiseksi infektoiduissa soluissa, ennen täyden immuunivasteen [18]. RNASEL pidetään hyvin pieninä määrinä solussa ja sen sääntely on epäselvä, mutta ne voivat sisältää miRNA tukahduttamista sen transkriptio ja kohdentamiseen RNASEL jonka miRNA, kuten miR-146a, auttaisi vähentämään solujen RNASEL tasoilla [19], [ ,,,0],20].

RNASEL

rs486907 Arg Gin variantti on 3-kertaisesti entsyymin aktiivisuutta, mikä voi parantaa virus alttius, vähennä ohjaus solun RNA-tasot, heikentää solustressiä vastauksen, tai apoptoosin [21]. Vaikka normaaleissa olosuhteissa RNASEL on tuumoria tukahduttavan ja anti-proliferatiivista toimintoja,

RNASEL

variantteja, mukaan lukien yhteinen rs486907 variantti, on yhdistetty riski on useita syöpiä, eli eturauhasen, peräsuolen ja haimasyövän, ja yleinen syöpäriskiä yksilöiden Afrikkalainen laskeutuminen [21] – [32].

vaikutuksen tutkimiseksi geneettisen vaihtelun keskeisten immuuni komponentteja NMSC alttiuteen. tutkimme vaikutus

MIR146A

SNP rs2910164 on NMSC riskejä ja mahdollinen vuorovaikutus yksi oletetun tavoitteiden

RNASEL

(rs486907) osana suuri väestö-pohjainen, tapaus-verrokki tutkimus BCC: n ja SCC New Hampshire.

materiaalit ja menetelmät

Ethics lausunto

Kaikki tutkimuksessa protokollia ja materiaalit hyväksynyt Dartmouth College Institutional Review Board (liittovaltion varmuus numero 00003095). Kaikki osallistujat toimitti kirjallisen, tietoon perustuva suostumus aikaan ilmoittautuminen. Kaikki lupamenettelyjä ja materiaalit hyväksynyt Dartmouth College Institutional Review Board mukaisesti komitean koehenkilöiden suojelemiseen Dartmouth College.

Tutkimus Väestö

Tutkittavat mukana ne kuvattu aiemmat raportit [33] – [36]. Lyhyesti, tunnistaa tapaukset pyysimme yhteistyössä ihotautilääkäreistä ja patologian laboratorioiden kaikkialla New Hampshire ja ympäröivillä alueilla [34]. Vasta diagnosoitujen histologisesti vahvisti BCC: n ja SCC New Hampshire tunnistettiin 1. heinäkuuta 1993 30 kesäkuu 1995 alkuperäisen rekisteröintivaiheessa ja 01 heinäkuu 1997 maaliskuun 30. päivään 2000 toisessa rekisteröintivaiheessa. Hyväksyttävät aiheita mukana New Hampshire asukkaat, aikaan diagnoosi, 1) olivat välillä 25 ja 74-vuotiaat, 2) oli pörssiyhtiö puhelinnumero ja 3) puhui Englanti. BCC tapausta pistokokein varmistaakseen edustavuuden ikä, sukupuoli, ja anatominen sivusto kaikille tapahtuman BCC sisällä New Hampshire. Havaitsimme 1084 mahdollisten osallistujien. Näistä caess, otimme yhteyttä ja vahvisti kelpoisuuden 1036 (96%), joista 80% suostunut osallistumaan. Yksilöiden leesioita sukupuolielinten sivustoja suljettiin pois johtuen todennäköisesti eroista verestä.

Controls vuotiaista 25-64 vuotta tunnistettiin New Hampshire State Department of Transportation tiedostoja ja vuotiaista 65-74 vuotta saatiin ilmoittautuminen luetteloista Center for Medicaid ja Medicare Services. Mahdolliset kontrollit olivat taajuus-Hyväksytty ikä (25-34, 35-44, 45-54, 55-64, 65-69 ja 70-74 vuotta) ja sukupuoli yhdistetyn jakelun tapauksessa ryhmien (karkeasti kahden tai suhde yhteen tapauksiin ensimmäisessä vaiheessa ja yksi suhde yhteen toisessa vaiheessa) [33], [34]. Kuten tapauksissa valvonta vaadittiin puhua Englanti ja on pörssiyhtiö puhelinnumero. Haastattelemalla varten, valvonta satunnaistettiin viitepäivämäärät vastaavat tapaukset ”diagnoosi päivämääriä. Niistä 1527 mahdollisia tarkastuksia, 1462 (96%) otettiin yhteyttä ja vahvistettiin tukikelpoisia, ja 1066 (73%) näistä haastateltiin.

Henkilökohtainen haastattelu

Tutkittavat valmiiksi strukturoitua henkilökohtainen haastattelu , yleensä kotinsa. Minimoida raportoinnin bias, emme paljasta erityisiä hypoteeseja kiinnostaa joko haastattelijan tai osallistujan, eikä kertonut haastattelijat tapauksen-valvonta-asema osallistujia. Haastattelun mukana sosiodemografisista tiedot (koulutustaso), tupakointi, pitkäaikainen käyttö glukokortikoidien lääkkeiden (yhden kuukauden tai kauemmin) ja syyt sen käyttämiseen, arviointi pigmentary ominaisuuksien ja luomet, ja kysymykset, jotka liittyvät ihon herkkyys auringon ja auringonoton standardoituun väline kehitetty tapaus-control tutkimus Australiassa [37], [38].

genotyypin

Keräsimme laskimoveren (20-30 ml) heparinisoituihin putkiin ja erotetaan plasma, valkosolujen ja punasolujen sentrifugoimalla 3000 rpm 20 minuutin ajan 4 ° C: ssa. Solut pestiin kahdesti suolaliuoksella, jaettiin osiin ja säilytettiin -80 ° C: ssa analyysiin asti. Jokainen yksilö merkittiin ja annettava yksilöllinen tunniste, joka ei paljastanut kohteen tapaus-verrokki tila. DNA uutettiin käyttäen Qiagen Genominen DNA uutto sarjat (Valencia, CA). Laadunvalvontaa varten, 10% verta ja poskeen näytteitä käytettiin integroitu kaksoiskappaleet. Genotyping varten

MIR146A

SNP (rs2910164) tehtiin käyttäen alleelinen syrjintää määritystä.

RNASEL

SNP (rs486907) oli genotyyppi yliopistossa Minnesotan Biomedical Genomics Centerin avulla Sequenom alustalla.

Tilastollinen analyysi

luokiteltu tapauksissa niiden asemaa vuoden jona ensimmäisen ihosyöpä diagnosoitu tutkimuksen aikana, tai tarkastuksia, koska niiden viitepäivämäärä. Tämä aihe luokittelu suunnitelma johtaa suhteellisen riskin arvioita ilmaantuvuudesta tiheyden suhde [39]. Tutkimme riski sekä BCC: n ja SCC mukaan

MIR146A

ja

RNASEL

genotyyppejä, verrattuna tutkittaviin. Tutkimme tärkeimmät vaikutukset kunkin genotyypin, sekä tilastollinen vuorovaikutusta genotyyppien, laskemalla odotusarvo suhteet (OR) ja 95% luottamusvälit (CI) SCC ja BCC liittyvät

MIR146A

ja

RNASEL

genotyypit. Jokaisessa näistä analyyseistä, käytimme ehdoton logistinen regressio, jossa otetaan huomioon useita sekoittavia tekijöitä [40]. Nämä covariates sisältyvät ikä diagnoosin, sukupuoli (paitsi analyyseissä ositettiin sukupuolen), koulutustaso, ihon herkkyys auringonvalolle, ja käyttöikä useita kivuliaita sunburns. Analyysit SCC lisäksi mukana oikaisua tupakointi tila 1 vuosi ennen viitepäivämäärää, kuten tupakointi todettu lisäävän riskiä SCC, mutta ei BCC [41]. Tilastolliset analyysit tehtiin SAS 9,2 (SAS Institute, Cary, NC). Kaikki

P

arvot ovat kaksipuolisia.

Tulokset

Tutkimuksessa oli mukana 920 BCC tapauksissa 682 SCC tapauksissa ja 824 valvonta, miesten käsittää suurimman osan kaikista ryhmistä ( Pöytä 1). Keskimääräinen ikä tutkimusväestö 61,4 vuotta. Yli kaksi kolmasosaa osallistujat olivat nykyisiä tai entisiä tupakoitsijoita (n = 1524), jossa BCC tapauksissa todennäköisemmin tupakoimattomia (p = 0,002) kuin kontrolleilla. Noin puolet kaikista osallistujista (n = 1164) osoitti, jossa on kolme tai useampia vakavia sunburns elinaikanaan, jossa suurempi määrä eliniän sunburns raportoitu keskuudessa BCC: n ja SCC tapauksissa verrattuna kontrolleihin (BCC: p 0,001, SCC: p 0,001). Suurempi ihon herkkyys, kuten on osoitettu taipumus polttaa, on myös raportoitu useammin sekä BCC (p 0,001) ja SCC (p 0,001), verrattuna kontrolleihin.

Main Effects

testattiin ensin itsenäisen yhdistysten

RNASEL

(rs486907) ja

MIR146A

(rs2910164) kanssa vaara SCC tai BCC (taulukko 2). Yli puolet kaikista osallistujista suorittaa vähintään yhden kopion

RNASEL

variantti A-alleeli, kun taas

MIR146A

variantti C-alleeli harvinaisempi ja esittää noin kolmasosa osallistujista . Emme havainneet yleistä nousu tai lasku syrjäisimmillä alueilla SCC tai BCC yksilöiden kuljettaa jommankumman

RNASEL

tai

MIR146A

variantteja verrattuna niihin, jotka olivat villityypin näissä loci. Kuitenkin analyysi tärkeimmistä vaikutuksista ositettu sukupuolen, naiset, jotka kantoivat

MIR146A

variantti C-alleeli oli alennettu kerroinsuhde BCC (OR

GC = 0,73, [95% CI = 0.52- 1,03]; OR

CC = 0,29, [95% CI = 0,14-0,61], p suuntaus 0,001), mutta yhdistys ei havaittu miehillä (taulukko 3). Lisäksi havaitsimme pienempi, mutta ei tilastollisesti merkitsevä, kertoimet suhdeluvut SCC miesten kuljettavat

RNASEL

variantti A- alleelin (OR

AG = 0,88, [95% CI = 0,65-1,19]; TAI

AA = 0,68, [95% CI = 0,43-1,08], p trendi = 0,10) verrattuna miehiin, jotka olivat villityypin; mutta tämä ei havaittu naisilla (taulukko 3).

Gene-geenin yhteisvaikutus

sitten arvioi läsnäolo molemmat versiot vaikuttivat riskiä BCC tai SCC (taulukko 4). Joukossa villityypin varten

MIR146A

, emme tarkkailla muutosta riskiä henkilöille, jotka kuljetti

RNASEL

variantti A-alleelin (OR

BCC = 1,07, [95% CI = ,82-+1,41]; OR

SCC = 1,02, [95% CI = 0,75-1,39]), verrattuna niihin, jotka olivat villityypin, kun taas, joukossa, jotka kuljetti

MIR146A

versio C -allele, joilla on muunnos alleelin in

RNASEL

oli vähentänyt kertoimet sekä BCC (OR = 0,57, [95% CI = 0,40-0,80], p vuorovaikutukseen = 0,005) ja SCC (OR = 0,56 , [95% CI = ,38-,81], p vuorovaikutukseen = 0,012), verrattuna niihin, jotka olivat villityypin varten

RNASEL

.

keskustelu

meidän väestöpohjainen, tapauskontrollitutkimuksessa BCC: n ja SCC, löysimme todisteita vuorovaikutuksessa vaikutuksista yhteisten varianttien kahdessa osallistuvien geenien näkökohtiin tulehduksen ja immuniteetin,

RNASEL

ja

MIR146A

, on riski NMSCs. Vaikka kumpikaan näistä variantteja näytti vaikuttavan riskiä BCC tai SCC tarkasteltuina yksinään koko väestössä, sukupuoleen liittyviä yhdistyksiä havaittiin eli vähennetään merkittävästi riskiä BCC naisilla, jotka kantoivat

MIR146A

variantti C- alleeli, ja rajatapaus riskin väheneminen SCC miehiä, jotka kantoivat

RNASEL

variantti A-alleeli. Tämä on sopusoinnussa meidän edeltävästä työstä osoittaa sukupuoleen liittyviä immunogenetic riskin vaikutuksia NMSCs, joka ilmoitti, että vaikka ihotyyppi ja käyttöikä useita sunburns olivat tärkeitä riskitekijöitä SCC ja BCC sekä miehillä että naisilla, suhteellinen osuus geneettisiä variantteja osallistuvien UV aiheuttama immunosuppressio riskille SCC ja BCC vaihtelevat sukupuolen [42], [43].

rs486907

RNASEL

variantti on liitetty suurentunut riski useiden syöpien [21], [25] – [32]. Tämä Arg Gln muunnos on osoitettu estävän dimeroinnin RNASEL aktiiviseen muotoonsa, jolloin tuloksena on 3-kertainen väheneminen entsyymin aktiivisuus, joka voimakkaasti vaikuttaa sen endonukleaasilla kapasiteettia ja näin ollen sen pro-apoptoottista aktiivisuutta [21]. On kuitenkin olemassa epäjohdonmukaisuuksia eri tutkimuksissa osalta riski suuntaan rs486907. Tutkimukset Satunnaista eturauhasen syöpiä ovat osoittaneet, että vaihtoehto A alleelin rs486907 voi liittyä alemman luokan kasvaimia, joka arvioidaan Gleason maalin [28], [44]. On mahdollista, että toiminnan supistamiseen liittyvä rs486907 voi olla ero vaikutuksia eri kudosten yhteyksissä, kuten kasvain tyypit, ja kun ne on todettu yhdessä muiden geneettisiä variantteja, kuten

MIR146A

rs2910164.

RNASEL on merkittävä rooli viruspuhdistuma ja on ehdotettu, että vaihtelu

RNASEL

voivat muuttaa riski viruksen liittyvien syöpien, kuten pään ja kaulan okasolusyöpä ja kohdunkaulan syöpä, samoin kuin ei- virus syöpien, kuten rintasyövän [45], [46]. Eroja suuri tutkimuksissa perinnöllisen eturauhassyövän viittaavat siihen, että ympäristötekijät, kuten virusinfektio, voi moduloida vaikutusta

RNASEL

muunnelma karsinogeneesin [18]. Todellakin, virusinfektion ksenotrooppiset hiiren leukemiaviruksen liittyvä virus (XMRV) on havaittu olevan yleisempiä eturauhassyövissä yksilöiden homotsygoottisia

RNASEL

rs486907 variantti [47]. Vaikka

RNASEL

voi olla hieman yleisempi markkeri syövän riskiä, ​​on mahdollista, että

RNASEL

variantit voivat myös vaikuttaa viruksen herkkyyttä, mikä lisää riskiä sairastua pysyvä infektio potentiaalisesti onkogeenisia virusten, ihmisen papilloomavirus (HPV). Koska ihon HPV on aikaisemmin liittynyt esiintyvyys SCC, tulevaisuuden ala tutkimus olisi tutkia tätä suhdetta mukaan

RNASEL

genotyyppejä tutkimuksessamme väestöstä [48] – [51].

immuunijärjestelmä asettaa erittäin säännelty monitasoinen tarkastukset kun sen vastauksia taudinaiheuttajien ja miR-146a on avainasemassa moduloinnissa näitä toimintoja. Vaikka tulehdusreaktio on olennaista clearing patogeenisten infektio, on tarkoin säädeltyä, rooli, joka täyttyy osittain miR-146a vasteena TLR4 aktivointi [52]. Kuten osoitettiin

MIR146A

hiirten, miR-146a vaikutukset sekä synnynnäisen ja adaptiivisen immuniteetin menetys miR-146a johtaa yliherkkyys LPS haaste, aktivoitunut T-solu fenotyyppi, ylitarjonta pro- tulehdusta edistävien sytokiinien, ja lopulta hematopoieettisten maligniteetin [53]. Mielenkiintoista, kohonnut tyypillinen immuunivaste miR-146a hiirten tekee niistä vastustuskykyisiä bakteeri-infektio kuin villityypin eläinten [54].

MIR146A

transkription indusoi pro-inflammatorinen immuunivaste, ja NF-kB aktivaation ja puolestaan ​​miR-146a on suunnattu NF-kB signalointi komponentti IRAK-1 ja TRAF, luodaan negatiivinen takaisinkytkentäsilmukka säätelevät vaimentaen immuunijärjestelmän vaste ja estää tulehduksellisten vahingot [55]. Toisin sanoen, tehoton sitoutumisen miR-146a sen tavoitteet NF-kB signalointireitin, kuten IRAK-1, tai vähentynyt endogeenisten tasojen miR-146a voi sekä edistää immuunijärjestelmän yliaktivaatio ja tulehduksen [11], [56], [57]. Tällaisia ​​vaikutuksia on osoitettu esiintyvän, kun läsnä on rs2910164, mikä johtaa vähentynyt tasot kypsän miR-146a, joka puolestaan ​​vapauttaa inhibition tavoitteensa solussa [12], [13]. Siksi

MIR146A

rs2910164 muunnos olisi oletettu vaikuttaa immuunijärjestelmää lisäämällä immuuni hyperresponsiivisuus.

keskeinen säätelijä tulehdus, ei ole yllättävää, että

MIR146A

vaihtelu on myös liitetty onkogeneesiin ja verisuonten endoteelin aktivoitumisen, sekä muut tulehdus- ja autoimmuunisairauksissa, mukaan lukien nivelreuma, psoriaattinen niveltulehdus ja systeeminen lupus erythematosus (SLE) [52], [56] – [59]. Erityisesti rs2910164 on liittynyt lisääntynyt esiintyvyys kilpirauhasen kasvaimia [12], [13], [16]. Tuore tutkimus on unkarilaisväestö Yhdistyksen välillä rs2910164 ja lisääntynyt alttius pään ja kaulan okasolusyöpä [60]. Toiset ovat raportoineet vastaavia yhteyksiä välillä rs2910164 ja syövät eturauhasen, kohdunkaulan, rinta- ja ruoansulatuskanavan [15], [61] – [64]. Kuitenkin pieni ruumis työtä on alkanut näkyä, että rs2910164 voi olla suojaava joissakin populaatioissa ja tietyissä syöpätyypeissä. Yksi tapaus-verrokki tutkimuksessa todettiin, että rs2910164 variantti todella vähentää paksusuolisyövän riskin kiinalaisessa väestöstä [65]. Meta-analyysi 29 tutkimukset osoittivat merkitsevästi pienempi syöpäriski keskuudessa aasialaiset liittyvät rs2910164, kun kasvain-tyyppinen alaryhmä analyysi osoitti, että rs2910164 C-alleelin liittyy pienentynyt riski Maksasolusyövän ja kohdunkaulan okasolusyöpä [66]. Toinen meta-analyysi kertoi, että rs2910164 nähtiin lisääntynyt syöpäriski valkoihoisista, mutta lisääntynyt riski tietyissä alaryhmissä kuten aasialaiset, miehet, ja tupakoitsijat [67]. Samoin on mahdollista, että alla oleva molekyyli fenotyyppi ja etiologia SCC ja BCC voi vaikuttaa toimintaan näiden immunosäätelyvaikutuksia SNP, mahdollisesti osuus riskien vähentämiseksi, jotka havaitsimme näiden kasvainten tyypit tutkimuksessamme. Lisätyötä on otettava esiin erityisiä tekijöitä, jotka voivat lisäksi vaikuttaa sairauden riskin yhteydessä rs2910164 geneettinen vaihtelu.

Tässä tutkimuksessa laskua ihosyövän vaaraa havaittiin vasta, kun molemmat vaihtoehdot, rs486907

RNASEL

ja

MIR146A

rs2910164, olivat läsnä. RNASEL on ennustettu kohteena miR-146a [17], mutta tällä hetkellä, tietojemme mukaan suoraa näyttöä varten miR-146a transkription säätelijänä

RNASEL

mRNA puuttuu. Tuleva työtä tarvitaan edelleen selkeyttää sääntelyä suhdetta miR-146A ja

RNASEL.

Jos RNASEL todellakin kohdistetaan miR-146a, alennettua tasot miR-146a johtuen rs2910164 muunnos alleeli johtaisi todennäköisesti tuotantoa enemmän RNASEL, vaikkakin vähemmän aktiivisessa muodossa, kun läsnä on rs486907, koska tämä muunnos tuottaa typistetty muoto RNASEL, joilla on alentunut toimivuus. Tässä tilanteessa voisi ennustaa vähentynyt tai muuttumaton riski sairastua syöpään. Ottaen kuitenkin huomioon tuloksemme osoittavat, että kaksi vaihtoehtoa yhdessä vähentävät NMSC riskiä, ​​se on enemmän todennäköistä, että nämä kaksi immuunimuokkaajat voidaan vaikuttaessa toisiinsa vähemmän suoralla tavalla ja että havaitut väheneminen ihosyövän riskiä tutkimuksessamme voi johtua riippumaton muutoksista, joita ennustettu kaikkien näiden variantit (eli muuttaa immuunitoimintaa tai heikentynyt apoptoosin). Tässä vaihtoehtoisessa skenaariossa epäsuora suhde, vuorovaikutus miR-146a ja

RNASEL

, ei ole pelkästään riippuvainen niiden ekspressiotasot, mutta myös ekspressiotasot muiden miR-146a tavoite transkriptien. Vähentäminen RNASEL aktiivisuuden läsnä ollessa rs486907 voidaan ennustaa lisätä alttiutta viruksia ja heikentää apoptoosin, ja lopulta lisätä solujen stressiä ja kohdistamista immuunijärjestelmää. Samanaikaisesti

MIR146A

rs2910164 variantti todennäköisesti muuttaa yleistä immuunijärjestelmän toimintaa ja lisää immuunijärjestelmän hyperresponsiivisuus. Vähän tiedetään siitä, miten nämä kaksi immuunivälittäjäaineiden voivat vaikuttaa toisiinsa yhteydessä NMSC, mutta on mahdollista, että vuorovaikutus RNASEL ja miR-146a saattaa heijastaa vuorovaikutuksen tärkeä solutyyppejä ihon epiteelin, kuten välillä T- solut, joissa miR-146a on kriittinen suppressorigeenien toiminto, ja keratinosyytit, jossa RNASEL voi olla rooli viruksen puolustukseen tai säätelevät solujen stressiä vastausta. Yksilön immuunivaste tai valvontaa voidaan kohonnut läsnäollessa

MIR146A

rs2910164 ja voi paremmin kohdistaa soluja, jotka ovat stressaantuneita takia muuttunut RNA-tasot tai jotka ovat sairastuneet kanssa ihon virus, vähäisemmän RNASEL toimintaa.

Havaitsimme joidenkin sukupuoleen liittyviä eroja alttius, mukaan lukien merkittävä väheneminen riskin BCC naisilla, jotka kantoivat

MIR146A

variantti C-alleeli, ja rajatapaus riskin väheneminen SCC miehillä joka kantoi

RNASEL

variantti A-alleeli. Emme voineet tutkia SNP-SNP vuorovaikutus miehille ja naisille erikseen, koska otoskoko rajoituksia. Aikaisemmissa työtä, havaitsimme sukupuoli erot alttius SCC ja BCC, suhteessa muihin immuuni liittyviä geneettisiä variantteja [42], [43]. Erityisesti kun taas yhteiset riskitekijät SCC ja BCC, kuten ihotyyppi ja käyttöikä useita sunburns, olivat tärkeitä sekä miehillä että naisilla, löysimme sukupuoleen liittyviä eroja suhteellinen osuus geneettisiä variantteja mukana UV-indusoi immunosuppressiota riski SCC ja BCC [42], [43]. On mahdollista, että estrogeeni voisi jotenkin olla rooli näissä havaitut erot NMSC riskiä. Estrogeenireseptoreihin, erityisesti estrogeenireseptori-β, ilmaistaan ​​ihmisen keratinosyyteissä, ja estrogeeni voi vaikuttaa keratinosyyttien, haavan paranemisen ja verisuonittumisen ihon [68]. Mielenkiintoista on, että interferoni-stimuloitu eksonukleaasi-geenin 20 kDa (ISG20), joka on jäsen, 3 ’5’ eksonukleaasi perhe, joka sisältää myös RNASEL, voidaan saada aikaan sekä interferoni ja estrogeenin [69], [70]. Vaikka hyvin spekulatiivisia, voisi kuvitella mekanismia, jossa on mahdollista, että RNASEL voitaisiin dually-säätelee interferoni ja estrogeenin signalointia, joka tarjoaa yhteyden sukupuolen ja RNASEL SNP.

Vahvuus Tutkimuksen valheiden sen väestöpohjainen, tapaus-verrokki muotoilu, suuri määrä histologisesti varmistettua SCC ja BCC, jotka oli valittu valvontaverkosto ihotautilääkäreistä, dermopathologists ja patologeja sekä saatavuuden kovariaattina tietoja elämäntapaan liittyvien tekijöiden ja ihon ominaisuudet, kuten kuten auringolle altistumisen ja ihon herkkyydestä. Vaikka tämä väestö-pohjainen suunnittelu on tyypillinen väestön ja vähemmän alttiita valikoitumisharhalle kuin sairaalassa ja klinikalla perustuvat tutkimukset, emme voi sulkea pois mahdollisuutta, että osallistumattomuus käyttöön valinta bias tai jäljellä sekoittavia voisi olla. Lisäksi tutkimuksemme on potentiaalia puutteessa yleistettävyyttä johtuu siitä, että se sijaitsee korkeammalla leveyttä suhteessa muihin Riskiryhmät.

Tietääksemme, meidän tutkimus on ensimmäinen vaikutusten tutkimiseksi

RNASEL

ja

MIR146A

geneettisiä variantteja ei-melanooma ihosyöpä alttius. Tulosten perusteella näyttää että polymorfismit näissä immuuni- ja tulehdussairauksien sääntelyviranomaiset voivat vaikuttaa alttiuteen kuin melanoomaihosyöpien. Lisäksi työmme on ensimmäisten joukossa ehdottaa SNP-SNP vuorovaikutusta varten miRNA ja sen kohdegeenin. Nämä tiedot merkitsevät sitä, että RNASEL, entsyymiä, joka osallistuu solu- ja virus-RNA liikevaihdon, ohjataan miR-146A ja että tämä prosessi voi olla tärkeä ihosyöpä verestä.

Kiitokset

Kirjoittajat ovat kiitollisuudenvelassa dermatologit käsittää New Hampshire Skin Cancer Study Group. Seuraavat lääkärit ovat jäseniä: Duane R Anderson, MD; Robert W Averill, MD; Anthony J Aversa, MD; Stephen Brady, MD; Bruce Bairstow, MD; Richard D Baughman, MD; Lawrence G Blasik, MD; James Campbell, MD; Carolyn Carroll, MD; M. Shane Chapman, MD; William E Clendenning, MD; Daniel W Collison, MD; Jorge L Crespo, MD; Frederick W Danby, MD; Stephen M Del Guidice, MD; Robert L Dimond, MD; James G.H. Dinulos, MD; Wilmot S Draper, MD; Jeremy P Finkle, MD; Judith Fisher, MD; Jacqueline Fournier, PA; William E Frank, MD; John L Fromer, MD; Norman C Goldberg, MD; David Goldminz, MD; Robert Gordon, MD; David S Greenstein, MD; Thomas P Habif, MD; Charles Hammer, MD; Tom Hokanson, PA; Steve Joselow, MD; George Lewis, PA; Michael D Lichter, MD; Maritza O Liranzo, MD; Lynette Margesson, MD; Michael Mittleman, MD; Jose Peraza, MD; Robert B Posnick, MD; Warren M Pringle, MD; Mark Quitadamo, MD; Pauline B Reohr, MD; N. Chester Reynolds, MD; Anna Ryan, MD; Peter Sands, MD; Mitchell E Schwartz, MD; Gregory Seymour, MD; Lisa D. Sherman, MD; Joan A. Sisto, MD; Steven K Spencer, MD; James C Starke, MD; Margaret I. Stewart, MD; Susan Sullivan, MD; N. Hakan Thyresson, MD; Andrew P Truhan, MD; Mauray J Tye, MD; John Watson, MD, K. William Waterson, MD; Robert Willer, MD; Kathryn Zug, MD.

osallistujien

Seuraavat lääkärit ovat jäseniä: Duane R Anderson, MD; Robert W Averill, MD; Anthony J Aversa, MD; Stephen Brady, MD; Bruce Bairstow, MD; Richard D Baughman, MD; Lawrence G Blasik, MD; James Campbell, MD; Carolyn Carroll, MD; M. Shane Chapman, MD; William E Clendenning, MD; Daniel W Collison, MD; Jorge L Crespo, MD; Frederick W Danby, MD; Stephen M Del Guidice, MD; Robert L Dimond, MD; James G.H. Dinulos, MD; Wilmot S Draper, MD; Jeremy P Finkle, MD; Judith Fisher, MD; Jacqueline Fournier, PA; William E Frank, MD; John L Fromer, MD; Norman C Goldberg, MD; David Goldminz, MD; Robert Gordon, MD; David S Greenstein, MD; Thomas P Habif, MD; Charles Hammer, MD; Tom Hokanson, PA; Steve Joselow, MD; George Lewis, PA; Michael D Lichter, MD; Maritza O Liranzo, MD; Lynette Margesson, MD; Michael Mittleman, MD; Jose Peraza, MD; Robert B Posnick, MD; Warren M Pringle, MD; Mark Quitadamo, MD; Pauline B Reohr, MD; N. Chester Reynolds, MD; Anna Ryan, MD; Peter Sands, MD; Mitchell E Schwartz, MD; Gregory Seymour, MD; Lisa D. Sherman, MD; Joan A. Sisto, MD; Steven K Spencer, MD; James C Starke, MD; Margaret I. Stewart, MD; Susan Sullivan, MD; N. Hakan Thyresson, MD; Andrew P Truhan, MD; Mauray J Tye, MD; John Watson, MD, K. William Waterson, MD; Robert Willer, MD;