Krooninen sairaus

tiivistelmä

Background

Onko ihmisen insuliini voi aiheuttaa virtsarakon syöpä on harvoin tutkittu.

Methods

takaisinsaanti tietokantoja kaikki taiwanilaiset diabeetikoilla 1996-2009 haettiin National Health Insurance. Merkintä päivämäärä asetettiin 1. tammikuuta 2004, ja kaikkiaan 785234 hoidettaessa tyypin 2 diabetesta seurattiin virtsarakon syövän ilmaantuvuus loppuun 2009 käyttäjät pioglitatsonin jätettiin ja kauden jälkeen aloittamisen glargininsuliinin (kaupan jälkeen alkamispäivää Taiwanissa) ei oteta huomioon laskettaessa seurannan. Ilmaantuvuudet ikuisesti-käyttäjille, ei-käyttäjiä ja alaryhmien ihmisen insuliinin altistumisen (käyttäen tertile cutoffs aika vuodesta alkaa insuliini, hoidon keston ja kumulatiivinen annos) laskettiin ja riskisuhteita arvioitiin Coxin.

tulokset

oli 87940 alati käyttäjille ja 697294 koskaan käyttäjät, joilla lukumäärät tapaus virtsarakon syöpään 454 (0,52%) ja 3330 (0,48%), ja vastaavat ilmaantuvuus 120,49 ja 94,74 per 100000 henki- vuotta. Yleinen riskisuhteita (95% luottamusvälit) osoitti merkittävää yhteyttä insuliinin iän sukupuolta korjattu mallit [1,238 (1,122-1,366)], mutta ei mallissa oikaistu kaikkien covariates [1,063 (0,951-1,187)] . Siellä oli myös merkittävä suuntaus vaaran suhdeluvut eri annos-vaste parametreja ikään sukupuoleen säädetty malleja, josta tuli merkityksetön, kun kaikki kovariaatit oikaistiin.

Johtopäätökset

tutkimus lievittää huolta virtsarakon syöpään liittyvän riskin ihmisen insuliini. Oikaistu asianmukaisesti sekoittavat tekijät on tärkeä arvioitaessa syövän riskejä lääkitys.

Citation: Tseng C-H (2014) Human insuliini ei lisää Virtsarakon syövän riski. PLoS ONE 9 (1): e86517. doi: 10,1371 /journal.pone.0086517

Editor: Zoran Culig, Innsbruck Medical University, Itävalta

vastaanotettu: 11 lokakuu 2013; Hyväksytty 15 joulukuuta 2013 mennessä; Julkaistu: 20 tammikuu 2014

Copyright: © 2014 Chin-Hsiao Tseng. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Rahoitus: Tutkimus tukivat National Science neuvosto (NSC102-2314-B-002-067) Taiwan. Rahoittajat ollut mitään roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen.

Kilpailevat edut: Tekijä on ilmoittanut, että ei kilpailevia etuja olemassa.

Johdanto

Diabeetikoilla on merkittävästi suurempi riski virtsarakon syöpään kannalta ilmaantuvuuden ja kuolleisuuden [1] – [3]. Kuitenkin myös insuliinin käyttö voi olla vastuussa diabetekseen liittyvistä virtsarakon syöpä ei ole tiedossa, ja tämä on harvoin tutkittu.

Äskettäisessä USA tapauskontrollitutkimuksessa, saavilla diabeetikoilla insuliinin oli merkityksetön 2.2 kertaa suurempi riski virtsarakon syöpään samalla verrattuna potilaisiin ilman diabetesta [4]. Tämä tutkimus kuitenkin oli rajoituksiin sen tapaus-verrokki muotoilu, ja oli alimitoitettu kanssa hyvin pieniä määriä diabeetikoilla sekä siinä tapauksessa ryhmässä virtsarakon syöpä (diabeetikoilla:

n

= 66, saaneilla insuliini:

n

= 7) ja kontrolliryhmässä ilman virtsarakon syöpä (diabeetikoilla:

n

= 25, ne hoidetaan insuliinilla:

n

= 7). Lisäksi tutkimuksessa ei erotella erityyppisten diabetes (tyypin 1 diabetes on riippuvainen insuliinihoidon) ja eri insuliinin (insuliinin tai insuliinianalogien) käytetään, eikä tutkinut mahdollisia hämmentävä vaikutus diabeteksen kesto ( insuliini käyttäjät voivat myös olla pidempi diabetes kesto).

Jotkut

in vitro

ja havaintotutkimuksista säädetty näyttöä riski virtsarakon syöpään liittyvät insuliinin käyttöön. Rajat talk insuliinipitoisuuden ja epidermaalisen kasvutekijän on osoitettu virtsarakon syövän solulinjoissa [5]. Toinen tuore

in vitro

tutkimuksessa todettiin, että suuri annos insuliinin tai glargininsuliinia voivat edistää virtsarakon syövän solujen lisääntymisen kautta fosfatidyyli 3-kinaasien riippumaton aktivointi Akt [6]. Virtsarakon syöpäsolut yli-ilmentävät insuliinin kaltainen kasvutekijä 1 (IGF-1) [5] ja tapaus-control tutkimus ihmisillä osoitti, että potilailla, joilla on virtsarakon syöpä on korkeampi IGF-1 ja alempi IGF sitova proteiini-3 kuin niiden valvonta [7].

Glargininsuliinilla, pitkävaikutteinen insuliini analoginen, on 6- 8 kertaa suurempi sitoutumisaffiniteetti IGF-1-reseptorin kuin ihmisen insuliini [8]. Tuoreessa sisäkkäisiä tapauskontrollitutkimuksessa ehdotti, että glargininsuliinille saattaa lisätä kaikkien syöpien, kun taas ihmisen insuliini ja muita insuliinianalogien eivät lisää syöpäriskiä [9]. Siksi glargininsuliinin ja ihmisinsuliinin voi olla erilaisia ​​vaikutuksia syövän kehittymisessä.

Glargininsuliinilla oli ensimmäinen insuliinianalogin tuotu markkinoille Taiwanin helmikuussa 2004, mutta ihmisen insuliini on edelleen yleisimmin käytetty insuliinia kliinisessä käytössä. Siksi on kliinisesti tärkeää selvittää, onko ihmisen insuliini liittyy virtsarakon syöpään. Tarkoituksena Tämän tutkimuksen tarkoituksena oli arvioida ihmisen insuliini käyttöön liittyy lisääntynyt riski virtsarakon syövän potilaille, joilla on tyypin 2 diabetes, käyttämällä National Health Insurance (NHI) tietokantoihin Taiwan.

Materiaalit ja menetelmät

Tämä on retrospektiivinen kohortti analysoinnin NHI tietokantoja myös kaikille potilaille, joiden diagnoosi diabetes vuosina 1996-2009 Taiwanissa.

Maaliskuussa 1995 pakollinen ja yleinen järjestelmä sairausvakuutuksen (ns NHI) toteutettiin Taiwanissa. Kaikki supistui lääketieteen laitokset pyydettiin esittämään tietokoneistettu ja standardi vaatimus asiakirjoja korvausta. Yli 99% kansalaisista kirjoilla NHI, ja 98% sairaaloiden valtakunnallinen on sopimus kanssa NHI. Keskimäärin vuotuinen lääkärikäyntiä Taiwanissa on yksi korkeimmista maailmassa, noin 15 käyntiä vuodessa henkeä kohti vuonna 2009.

National Health Research Institute on ainoa instituutti hyväksytty, koska paikallisten säännösten , käsittelyyn NHI korvaus tietokantoja akateemista tutkimusta. Tietokannat sisältävät yksityiskohtaista kirjaa joka käynnillä kullekin potilaalle, kuten avohoitokäyntien, poliklinikkakäyntien ja sairaalaan. Tietokannat myös pää- ja diagnostisten koodien reseptiä tilauksia, ja väitti kulut. Tämä hyväksyi tutkimuksen etiikkaa kistusneuvostolta National Health Research Institutes rekisteröity hyväksynnän numero 99274.

tunnistetiedot yksilöiden oli salattu varten yksityisyyden suojasta. Diabetes koodattiin 250,1-250,9 ja virtsarakon syövän 188, joka perustuu

kansainvälisen tautiluokituksen, yhdeksännen Versio, kliininen muuttaminen

(ICD-9-CM).

Ensin haetaan tietokannoista kaikki potilaat, jotka oli diagnosoitu olevan diabetes ja oli ollut hoidon joko suun diabeteslääkkeiden tai insuliinin aikana 1996-2009 alkaen koko kansa (

n

= 1789776). Valittu merkintä päivämäärä oli 1. tammikuuta 2004 (ennen markkinointia glargininsuliinin, ensimmäinen insuliinianalogi markkinoille helmikuussa 2004 Taiwanissa, sulkemaan pois mahdollisuutta käyttää insuliinin analogien tutkimuksessa).

Kun ei oteta potilaalla oli diagnosoitu diabetes jälkeen vuonna 2004 (

n

= 534522), potilaat, jotka piti Vaikea sairastuvuus kortin olevan tyypin 1 diabetes (

n

= 5894, Taiwanissa, potilailla, joilla on tyypin 1 diabetes annettiin ns ”Vaikea sairastuvuus Card” jälkeen sertifioitu diagnoosin ja ne poiketa paljon Omavastuuosuuksien), potilaat, joilla on diagnosoitu virtsarakon syöpä ennen vuotta 2004 (

n

= 7264), kuolleista (

n

= 62176) tai vetäytynyt NHI (

n

= 9512) ennen alkamispäivää, monistaa tunnistenumero (

n

= 106), epäselvä tietoa syntymäaika tai sukupuoli (

n

= 5122), diabeetikoilla ilman korvausta kirjaa tultua päivämäärän (

n

= 232308), potilailla, jotka oli hoidettu pioglitatsonia (

n

= 235287, jättää mahdolliset sekoittava tämän lääkkeen, koska se on hiljattain altistettiin suurempi riski virtsarakon syöpään [10] – [12], ja potilailla, jotka oli määrätty insuliinin kanssa vain kerran (

n

= 70151), yhteensä 785234 potilaalla on diagnosoitu tyypin 2 diabetes ja alle oraalinen diabeteslääkkeiden tai insuliinin rekrytoitiin.

Ne, jotka olivat joskus määrätty kanssa insuliini (ihmisinsuliini) ennen alkamispäivää määriteltiin alati käyttäjät (

n

= 87940, 11,2%); ja koskaan-käyttäjille (

n

= 697294, 88,8%) määriteltiin ne, jotka eivät ole koskaan määrätty insuliinihoidossa ennen alkamispäivää. Sen arvioimiseksi, annos-vaste-suhde näkyi insuliinipitoisuuden ja virtsarakon syövän, tertile cutoffs seuraavien kolmen muuttujan käytettiin: kertaa sitten alkaa insuliini kuukausina, hoidon keston kuukausina ja kumulatiivinen annos yksiköissä, laskettiin tietokannoista ja analyyseihin käytettävät.

Kaikki komorbiditeetteja ja kovariaatit määritettiin asema /diagnoosi ennen alkamispäivää. ICD-9-CM koodit samanaikaisia ​​sairauksia olivat [3], [13], [14]: nefropatia 580-589, virtsateiden taudin 590-599, verenpainetauti 401-405, krooninen keuhkoahtaumatauti (korvikkeena tupakoinnin) 490-496, aivohalvaus 430-438, iskeeminen sydänsairaus 410-414, ääreisvaltimosairaus 250,7, 785,4, 443,81 ja 440-448, silmäsairaus 250,5, 362,0, 369, 366,41 ja 365,44, dyslipidemia 272,0-272,4, sydämen vajaatoiminta 398,91, 402,11, 402,91, 404,11, 404,13, 404,91, 404,93 ja 428, ja syöpä muut kuin virtsarakon syövän 140-208 (ilman 188). Lääkehoito sisältyvät rosiglitatsoni, sulfonyyliurea, meglitinidi, metformiini, akarboosi, insuliini, statiini, fibraatti, angiotensiinikonvertaasin estäjän ja /tai angiotensiinireseptorinsalpaajasta, kalsiumkanavan salpaaja ja steroideihin kuulumattomien tulehduskipulääkkeiden. Lähtötilanteen ominaisuudet välillä alati käyttäjien ja koskaan käyttäjien verrattiin Chi-square test.

ilmaantuvuus tiheys virtsarakon syövän laskettiin jatkuvasti käyttäjien ja koskaan käyttäjien ja eri alaryhmien altistuksen. Osoittaja ilmaantuvuus oli potilaiden määrä tapahtuman virtsarakon syöpä aikana 6-vuoden seurannassa (1. tammikuuta 2004 ja 31. joulukuuta 2009), ja nimittäjä oli henkilötyövuotta seurannan. Ikuisesti-käyttäjille, seurannan kesto oli joko sensuroitiin ajankohtana aloittamisesta glargininsuliinin, tai virtsarakon syövän diagnoosia tai ajankohtana viimeinen kirjaa saatavilla korvauksen tietokantojen yksilöille tapaus virtsarakon syöpään. Sillä ei-käyttäjille, seurannan sensuroitiin ajankohtana insuliinin aloittamisesta (myös ihmisen insuliinin tai insuliinianalogien) tai virtsarakon syövän diagnoosia tai viimeinen korvaus kirjaa, riippuen kumpi esiintyy ensin. Näin varmistettiin ole vastuita insuliinia kaikenlaisen koko seuranta-aika kunnes sensori on vertaisverkko ryhmässä koskaan käyttäjille; eikä altistumista glargininsuliinille ryhmässä yhä käyttäjät ihmisen insuliini.

Coxin suhteellista riskiregressioanalyysiä suoritettiin arvioida riskisuhteita virtsarakon syövän ikuisesti-käyttäjille versus koskaan käyttäjiä, ja eri alaryhmiä annos-vaste parametrien perusteella tertile cutoffs. Seuraavat kaksi mallia luotiin: 1) ikä- ja sukupuoli (ikä sukupuolta korjattu malli); ja 2) oikaistu kaikkien muuttujien verrattuna aiemmin kuin lähtötilanteesta välillä alati käyttäjien ja koskaan-käyttäjille (täydellinen malli). Välttämiseksi overfitting malleista, seuraavat herkkyys suoritettiin myös. Aluksi taaksepäin poistaminen mallia käytettiin tunnistamaan muuttujat kaikista lähtötilanteesta. Nämä valitut kovariaatit Sitten tuli arvioimiseksi oikaistu riskisuhteita yleisestä riskin ja eri annos-vaste parametrit ( ”malleja valittujen kovariaatit”).

Analyysit suoritettiin käyttäen SAS-tilasto-ohjelmalla, versio 9.1 (SAS Institute, Cary, NC).

P

0,05 katsottiin tilastollisesti merkitsevä.

Tulokset

Taulukossa 1 verrataan lähtötilanteen ominaisuudet välisen alati käyttäjät (

n

= 87940) ja koskaan-käyttäjät (

n

= 697294) ihmisen insuliinin. Kaikki muuttujat merkittävästi erilainen näiden kahden ryhmän välillä. Alati Käyttäjät ovat ominaista korkea ikä, suurempi osuus naispuoliseen suurempi osuus, joiden diabetes kesto ≥5 vuotta, korkeampi osuus kaikista komorbiditeetteja ja muu syöpä, ja suurempia osuuksia käyttää muita lääkkeitä.

taulukossa 2 esitetään ilmaantuvuus virtsarakon syövän välillä alati käyttäjien ja koskaan käyttäjien ihmisen insuliini, ja eri kolmannekseen annos-vaste parametrit ihmisinsuliinin altistumista. Yleinen riskisuhde (95% luottamusväli) ikuisesti-käyttäjille versus koskaan käyttäjiä insuliinin oli 1,238 (1,122-1,366) mallissa oikaistu ikä ja sukupuoli, ja oli 1,063 (0,951-1,187) mallissa säätämisen jälkeen kaikille kovariantteja. Ikä sukupuolta korjattu malleja, alati käyttäjillä oli huomattavasti suurempi riski virtsarakon syöpään kuin koskaan käyttäjiä, ja riski huomattavasti vastaten suuremman annoksen altistuksen. Kuitenkin yksikään riskisuhteita oli merkittävä koko malleissa joko kokonaisriskiä verrataan jatkuvasti käyttäjien versus koskaan käyttäjiä tai annos-vaste-analyysit verrataan erilaisia ​​kolmannekseen kolmesta parametrien ihmisinsuliinin altistumista ei-käyttäjille.

Herkkyysanalyyseissä, ikä, sukupuoli, nefropatia, virtsateiden tauti, sulfonyyliurea, metformiini ja muiden syöpien olivat merkittäviä taaksepäin poistaminen mallia, ja ne valittiin säätö kovariantteja in ”malleja, joissa valitut kovariantteja ”. Yleinen riskisuhde (1,107, 95%: n luottamusväli: 0,995-1,232) ja riskisuhteita eri tertile cutoffs (tuloksia ei ole esitetty), jotka ovat peräisin näiden mallien olivat samanlaisia, jotka ovat peräisin koko malleja ja ne olivat kaikki ei ole merkittävä. Tämän vuoksi päätelmät näissä herkkyysanalyyseja olivat yhdenmukaisia ​​löydökset koko malleissa (taulukko 2).

Keskustelu

havainnot suurten väestöpohjaisen tutkimuksessa todettiin, että altistuminen ihmisen insuliini saattaa näyttää liittyvän virtsarakon syövän annos-vaste kuvio, jos malleja ainoa ikä- ja sukupuoli (ikä sukupuolta korjattu mallien taulukko 2). Tällainen yhdistys voidaan todennäköisesti selittää muut tärkeät sekoittavien tekijöiden, jotka voivat liittyä sekä insuliinin käytön ja virtsarakon syövän riskiä (täysi mallien taulukko 2).

Teoreettisesti sekoitin tulisi korreloida samanaikaisesti sekä altistus (insuliini käyttö) ja lopputulos (virtsarakon syöpä), ja sen ei pitäisi olla välimuoto altistumisen ja tuloksista [15]. Paitsi ikä ja miessukupuoli, olemme aiemmin tunnistettu useita tärkeitä riskitekijöitä virtsarakon syöpään. Näihin sisältyvät nefropatia, virtsateiden tautien ja statiinin käyttö [3]. Kaikki nämä voivat käyttää vaikuttavat sekoittavat koska ne tunnistetaan riskitekijöitä tulos virtsarakon syövän ja ovat myös korreloi voimakkaasti insuliinin käyttöä (taulukko 1). Siksi puute säätö näitä tärkeitä riskitekijöitä ikä sukupuolen-oikaistu malleissa (taulukko 2) seuraisi varmasti puolueellinen arvioiden osoittaa huomattavasti suurempi riski virtsarakon syöpään liittyvät insuliinin käyttöön.

Tärkeä kliininen seuraus tämän tutkimuksen on, että vaikka arvioidaan riski virtsarakon syöpään liittyy tiettyjä lääkkeitä, säätö vain ikä ja sukupuoli eivät ehkä riitä päätellä syy-seuraussuhde. Komorbiditeetteja kuten nefropatia ja virtsateiden sairaudet on aina otettava huomioon säätöä varten, koska nämä ovat tärkeitä riskitekijöitä virtsarakon syöpään ja ovat yleisesti nähtävissä diabeetikoilla, joilla voi olla pitkäaikainen diabetes ja satu käyttämään insuliinia. Vaikka

in vitro

tutkimuksessa todettiin, että suuri annos ihmisen insuliini voi edistää virtsarakon syöpä soluproliferaatiota [6], tässä tutkimuksessa ei tue, että käyttö ihmisen insuliini kliinisessä käytännössä todellisessa maailmassa lisäisi virtsarakon syöpä.

Insuliinia käytetään aina myöhäisessä vaiheessa diabeteksen kun haiman β-solujen loppumiseen ja useimmat suun diabeteslääkkeiden eivät hallita asianmukaisesti verensokerin. Siksi maininta bias voi olla, kun sitä on käytetty potilailla enemmän samanaikaisia ​​sairauksia, jotka voivat myös olla yhteydessä virtsarakon syöpään. Esillä olevassa tutkimuksessa olemme pidetään useimmat tärkeät komorbiditeetteja ja lääkitys mahdollisina sekoittavien tekijöiden. Me ulkopuolelle käyttäjiä pioglitatsonin ja glargininsuliinin koska pioglitatsoni oli altistettiin riski virtsarakon syöpään [10] – [12] ja glargininsuliinilla voi liittyä suurempi syöpäriski [9]. Jäljellä sekoittavia ei ehkä ole täysin sulkea pois, vaikka häiritsevien tekijöiden otettiin huomioon säädön regressiomalleista. On kuitenkin syytä huomauttaa, että onko glargininsuliinille lisäisi riskiä virtsarakon syöpä ei voida vastata täällä ja tämä on tutkittava tulevissa tutkimuksissa.

Tupakointi on myös tärkeä riskitekijä virtsarakon syöpään [ ,,,0],16], mutta meillä ei ollut tietoa tupakoinnin säätö ja voi vain katsoa korvikkeita, jotka ovat erittäin liittyvät tupakoinnin, kuten keuhkoahtaumatauti, iskeeminen sydänsairaus, aivohalvaus ja perifeerinen valtimotauti. Uskotaan, että havainnot tässä tutkimuksessa ei vääristy ilman varsinaista säätö tupakoinnin, koska ei ole mitään syytä uskoa, että tupakointi on merkittävä tekijä insuliinin käyttöä.

Animal [17] ja

in vitro

[18] tutkimukset tukevat rooli IGF virtsarakon syövän synnyn. Tutkimukset ihmisillä toteutettiin Yhdysvalloissa [7] ja Irlannissa [19] myös näyttöä tällaisen yhteyden välillä IGF ja virtsarakon syöpä. Potilailla, joilla on tyypin 2 diabetes ja insuliiniresistenssi, hyperinsulinemia seurauksena endogeenisen liikaeritystä voi aktivoida IGF reitin, joka stimuloi solujen lisääntymistä ja estää apoptoosin [20]. Kuitenkin yhdessä endogeenisen insuliinin liikaeritystä ei saa helposti käännetty skenaario käytön ulkoisen insuliinin valvontaa varten verensokeria diabeetikoilla.

Vaikka Luokitteluvirheillä virtsarakon syövän saattaa esiintyä, niin todennäköisyys oli pieni, koska leimattu diagnooseja tulee tulostaa kaikilla reseptiä luovutetaan potilaille. Väärän etiketöinnin syöpädiagnoosin ei voisi hyväksyä potilaille, kun he näkivät diagnoosi. Koska tietokannat olivat peräisin koko väestöä, ei ollut huolissaan mahdollisista valikoitumisharhalle liittyviä otantavirhe.

Tämä tutkimus on useita vahvuuksia. Tietokannat sisältyvät kaikki vaatimuksen kirjaa avohoitokäyntien, poliklinikkakäyntien ja sairaalaan, ja saimme diagnoosit kaikista lähteistä. Syöpä pidetään vakavan sairastuvuuden NHI ja useimpien lääketieteellisten omavastuukertoja voidaan luopua. Lisäksi on alhainen huume kustannusten jakamista vaatimat NHI ja potilailla, joilla on tietyt ehdot, kuten pienituloisten kotitalouksien, veteraanit tai potilaille, joilla reseptiä täyttöpakkauksia krooninen sairaus on vapautettu lääkeaine kustannusten jakamista [21]. Siksi paljastumisaste virtsarakon syöpä ei yleensä eroa eri yhteiskuntaluokkiin. Käyttö sairauskertomus vähensi myös mahdollinen harha liittyvät itse raportointiin.

Tutkimus rajoitukset sisältyi puute todellisista mittaustietoja sekoittavat tekijät, kuten lihavuus, tupakointi, alkoholin juominen, veden saanti, suvussa, elämäntapa , ruokavalio, hiusvärin käyttöä, ja jotkut työperäinen altistuminen ja geneettisten parametrien. Lisäksi meillä ei ollut biokemiallisia tietoja arvioidaan niiden vaikutuksia. Toinen rajoitus on puute tietojen luokittelu ja lavastus virtsarakon syöpään.

Yhteenvetona tämän tutkimuksen lievittää huolta virtsarakon syöpään liittyvä riski yleisesti käytetty ihmisen insuliini. Se huomauttaa myös, että on tärkeää sopiva säätö mahdollisten sekoittavien tekijöiden, jotka voivat korreloida sekä insuliinin käytön ja virtsarakon syövän. Kuitenkin myös glargininsuliini saattaa lisätä riskiä virtsarakon syöpä on kysymys odottaa lisätutkimuksia.