Krooninen sairaus

tiivistelmä

Johdanto

satunnaistettiin tutkimuksissa EGFR TKI vain pieni osa potilaista NSCLC ovat geneettisesti profiloitu koepaloja. Ohjeet todisteita suorittamaan EGFR ja KRAS mutaatio analyysi ei-levyepiteelikarsinooma NSCLC. Tutkimme Tuumorinäytteiden laatu tarjotaan mutaation testaus, erilaiset mutaatiot jakelu, ja lopputulos EGFR TKI.

Patient ja menetelmät

Kliiniset tiedot 8 aluesairaaloita tutkittiin potilaiden ja kasvainten ominaisuuksiin, hoito ja kokonaiselossaolo. Koepaloja lähetetään Keskuslaboratorioliiketoiminnan arvioitiin DNA laadun ja myöhemmin analysoitiin mutaatioiden eksonien 18-21 EGFR ja eksonin 2 KRAS kaksisuuntaisen sekvenssianalyysillä.

Tulokset

Kasvaimet alkaen 442 myöhemmistä potilaat analysoitiin. 74 potilasta (17%) kasvaimet olivat sopimattomia mutaation analyysi. Kolmekymmentä kahdeksan potilasta (10,9%) oli EGFR mutaatioita 79% tunnetaan aktivoivia mutaatioita. Sata kahdeksan potilasta (30%) oli toiminnallinen KRAS mutaatioita. Mutaatio spektri oli verrattavissa Cosmic tietokantaan. Käsittelyn ensimmäisessä tai toisen linjan kanssa EGFR-TKI mediaani potilaiden elinaikaa EGFR (n = 14), KRAS (n = 14) mutaatioita ja villityypin EGFR /KRAS (n = 31) ei saavutettu, 20 ja 9 kuukautta vastaavasti.

Johtopäätös

Yksi joka 6 kasvain näytteissä oli riittämätön mutaation analyysi. Potilaat, joilla on EGFR aktivoivia mutaatioita käsiteltiin EGFR-TKI on pisin selviytymisen.

Citation: Kerner GSMA, Schuuring E, Sietsma J, Hiltermann TJN, Pieterman RM, de Leede GPJ, et ai. (2013) yleisiä ja harvinaisia ​​EGFR ja KRAS Mutaatiot hollantilainen Non-Small-Cell Lung Cancer väestö- ja niiden kliinistä hyötyä. PLoS ONE 8 (7): e70346. doi: 10,1371 /journal.pone.0070346

Toimittaja: Surinder K. Batra, University of Nebraska Medical Center, Yhdysvallat

vastaanotettu: 08 maaliskuu 2013; Hyväksytty: 17 Kesäkuu 2013; Julkaistu: 29 heinäkuu 2013

Copyright: © 2013 Kerner et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Rahoitus: Tämä työ osittain rahoittama CTMM Air Force konsortio (https://www.ctmm.nl). CTMM maksaa GSMAK palkan ja ei ollut roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistelua käsikirjoituksen. Mikään muu ulkopuolinen rahoitus lähteinä tutkimuksessa.

Kilpailevat edut: Tällä CTMM Air Force Consortium on yksityinen /julkinen yhteenliittymä, jossa on mukana akateemisen, yksityiset yritykset, ja hallitus. Se ei ole kaupallinen rahoituslähde. Gerald Kerner rahoittaa CTMM konsortio suorittaa tutkimushankkeen (translationaalinen ja kuvantamisen tutkimus keuhkosyöpä), joka on osa hänen thesis. Kirjoittajat ovat oikeutettuja julkaisemaan kaikki hänen työnsä ja jakaa kaikki tietonsa julkisesti. Ei neuvonta, patentteja tai tuotteiden kehittäminen ovat mukana. Kaikki yhdessä, tämä ei ole vaikutusta tekijöiden noudattaminen kaikki PLoS ONE politiikan tietojen jakamista ja materiaaleja. Kaikki kirjoittajat julistettiin ei ole mitään kilpailevia intressejä.

Johdanto

Vaikutus EGFR tyrosiinikinaasin estäjät (TKI) potilailla, joilla ei-pienisoluinen keuhkosyöpä (NSCLC) riippuu EGFR-mutaatio status. Siksi valitsemalla riittävä tuumorinäytesylinterin mutaatioanalyysiä varten on tärkeä asia tekemään hoitopäätöksiä NSCLC. Aiemmissa satunnaistetussa tutkimuksessa verrattiin EGFR TKI-terapialle säännöllisesti kemoterapia, niiden potilaiden osuus, joilla riittävä kasvainkudoksen analysoitavaksi vaihtelivat 10 ja 38% [1], [2], [3], [4], [5], [6 ]. Useimmat satunnaistettuja tutkimuksia käytetään eri EGFR mutaatio testit, tarkasteltiin vain hyvin rajallinen määrä hotspot mutaatioita kuten L858R ja eksonin 19 poistot [2], [7], [8], [9], [10]. Mitä tapahtui harvemmin mutaatioita ei ole aina itsestään selvää. Koska EGFR mutaatiot ovat läsnä vain ei-levyepiteelikarsinooma NSCLC [11], tarkka histologiset fenotyypitys on pakollista, jotta päätöksiä siitä, minkä tyyppistä kemoterapiaa ja ennustamiseksi a priori mutaatioiden läsnäolon. IASLC /ATS /ERS ohje suosittelee mutaatiostatuksesta testaus ei-levyepiteelikarsinooma NSCLC [12].

valkoihoinen joilla on ei-levyepiteelikarsinooma keuhkosyöpä, KRAS-mutaatio on yleisin (20-30% tapauksista) [13], [14], jonka jälkeen taajuudeltaan mutaatioita EGFR-geenin (10-20% tapauksista) [13], [15]. Sisällä histologinen fenotyyppejä, tiettyjä ominaisuuksia näyttävät liittyvän mutaatioita, esimerkiksi micropapillary näkökohta adenokarsinooma kanssa BRAF V600 mutaatioita [16]. Vaikka on edullista potilaille, joilla on aktivoivia EGFR mutaatioita vastaanottamaan EGFR-TKI [2], [3], [8], [17], [18], [19], jos potilaalla on muuntyyppisiä geneettisten poikkeavuuksien tämä hoito ei ole tehokkaita. Esimerkiksi tutkimus potilailla, joilla EML4-ALK translokaatiot puute kasvaimen vaste EGFR TKI ilmoitettiin [20]. Kuitenkin pienisoluista keuhkosyöpää, joilla KRAS mutaatioita näyttö on epäselvä. Useat tutkimukset osoittivat täydellinen puuttuminen hoitovasteen kanssa EGFR-TKI [17], [21], [22], yksi tutkimus osoitti, että NSCLC potilailla, joiden kasvaimet kätkeminen KRAS mutaatioita oli samanlainen tulos joko EGFR-TKI tai kemoterapiaa [3] . Kasvaimista KRAS mutaatioita on osoitettu olevan huonompi tulos verrattuna potilaisiin, joiden villityypin KRAS (WT) sekä silloin, kun käsitellään leikkaus [23] tai kemoterapiaa [24].

Tarkoituksena on tutkia jakelu yleisiä ja harvinaisia ​​EGFR ja KRAS mutaatiot lähetetään 8 aluesairaaloita yliopiston patologian osastolla. Laatu kasvainbiopsioissa lähetetty mutaatioanalyysiä varten arvioitiin ja mutaatiostatus liittyi hoidon EGFR TKI lopputulokseen.

Methods

Potilaat

Tutkimus koskee kaikkia NSCLC kasvain näytteet kahdeksan alueellista Dutch sairaaloissa aikana marraskuussa 2008 vasta huhtikuussa 2011, että testattiin mutaatioanalyysiä tilan keskeinen patologian osastolla. Tiedot sukupuolten, tupakoinnista, ikä diagnoosin, vaiheessa diagnoosi, lokalisointi etäpesäkkeitä, aloitusajankohta ja (eri) linjat annetun hoidon kerättiin. Kasvaimen näytteet saatiin joko bronkoskopia, rintakehän keuhko biopsiat ja /tai keuhkojen asemointia ja lähetettiin vastaaviin patologian osaston histologista tutkimusta. Histologia oli mukaisesti 2004 WHO: n kriteerien [25]. Hoitovaste suoritettiin RECIST kriteerien [26].

Sample keruumenettelyssä ja DNA: n eristämiseksi

Kustakin formaliinilla kiinnitetyt ja parafiiniin (FFPE) kasvainkudoksen lohko, joka lähetettiin patologian osaston 4 um: n leikkeitä leikattiin. Sen jälkeen hematoksyliinillä ja eosiinilla, objektilasit arvioitiin kokenut keuhkojen patologi varten on riittävästi kasvainkudoksen ja arvioimalla prosenttiosuus syöpäsoluja. Näytteitä, joiden selvästi alle 50% kasvainsoluja määriteltiin riitä EGFR /KRAS mutaatio testaus. Alueet, joilla on 50% kasvainsoluja merkitty patologi diassa. Tämä alue on kaavittu dia käyttäen veitsellä ja liuotettiin TE-4 ja 20 mg /ml proteinaasi K: ta (Life Technologies, Grand Island, NY, USA). DNA uutettiin inkuboimalla yli yön 55 ° C: ssa, jota seurasi kuumennus 100 ° C: ssa 5 minuuttia inaktivoimiseksi proteinaasi K ja sentrifugoitiin huoneenlämpötilassa 13000 rpm. Vesipitoinen liuos käytettiin suoraan PCR-analyysiä tai säilytettiin -20 ° C: ssa. DNA: n konsentraatio mitattiin ND1000 spektrofotometrillä (Nanodrop, Wilmington, DE, USA). DNA isolaatit asetettu 10 ng /ul TE-4 ennen käyttöä. Laadunvalvontaan, genomista DNA: ta monistettiin multiplex-PCR, jossa on ohjattu geenin alukesarja johtaa tuotteisiin 100, 200, 300, 400 ja 600 bp: n mukaan BIOMED-2-protokollaa [27]. Vain DNA-näytteet PCR tuotteet 300 emäsparin ja suurempia käytettiin mutaation analyysi. Kaikki näytteet testattiin DNA: ta kahden toisistaan ​​riippumattoman dioja (kaksoiskappaleet). Kaikki vakio varotoimista saastumisen estämiseksi vahvistus tuotteita käyttämällä erillisiä laboratorioita ennen ja jälkeen PCR käsittelyä. Välttämiseksi ristikontaminaation, uusi mikrotomin terä käytettiin aina kun uusi näyte leikattiin.

Joko suoraan sekvensointiin tai korkean resoluution sulattamalla (HRM) ja uudistetun suora sekvensointi suoritettiin protokollan mukaisesti. Identtiset mutaatiot eteenpäin ja taaksepäin sekvensoinnin oli tarpeen ennen positiivinen tulos raportoidaan. Protokolla: n liitteessä S1. Käytetyt alukkeet suoraan sekvensointiin tai HRM on kuvattu täydentäviä taulukossa 1.

tietoinen suostumus ja eettisen

Kun potilaat ensimmäisen kävi poliklinikalla, kirjallinen lupa veren ja kasvainkudoksen saatiin mutaatioanalyysin. EGFR ja KRAS suoritettiin osana rutiinidiagnoosimenetelmää lähestymistavan ja lopputulos näiden testien dokumentoitiin potilaan tiedostoon ja kommunikoivat potilaiden. Koska tämä on retrospektiivinen tutkimus kerätä ja analysoida kliininen potilastiedot, Hollannin lain ihmisen lääketieteellisen tutkimuksen (WMO), ei suostumus oli tarpeen lääketieteen eettisen komitean. Tiedot koodattiin eikä jäljitettävissä potilaan yksilöllisen.

Tilastot

Tarkempi tilastot tehtiin potilaan ja kasvainten ominaisuuksiin. Taajuudet yleisiä ja harvinaisia ​​mutaatioita taulukoitu. Taajuus EGFR ja KRAS mutaatioita verrattiin saatavilla tietoa keuhkokudosanalyysin katalogi somaattisten mutaatioiden Cancer tietokannan (Cosmic DB; https://www.sanger.ac.uk/genetics/CGP/cosmic/). Suhde läsnäolo tai puuttuminen mutaatioiden ja esiintyminen yleisin kasvainetäispesäkkeiden määritettiin käyttäen kaksipuolinen Fisherin tarkkaa testiä. Tässä erityisessä analyysissä potilailla, joilla on joko EGFR tai KRAS-mutaatio verrattiin potilaisiin, jotka pisteytettiin olevan sekä EGFR ja KRAS WT. Kokonaiselinaika (OS) laskettiin alkaen diagnosoinnissa vaiheen IV sairaus, kunnes sensuuria tai kuoleman. Vain potilaalla, joiden kliiniset tiedot, jotka oli edennyt vaiheeseen IV sairaus ja sittemmin hoidettiin olivat mukana hengissä analyysiin. Kaikkia potilaita hoidettiin EGFR-TKI riippumatta mutaatiostatuksesta riippumatta arvioitiin eloonjäämiseen.

Univariate Coxin regressioanalyysi suoritettiin kovariaatit iän, sukupuolen, histologia (läsnäolo adenokarsinooma, levyepiteelisyöpä ja suuri karsinooma) , KRAS ja EGFR-mutaatio asema, metastaattinen sivuston (aivot, luu, keuhko) analysoitiin myös. Muuttujia

p

-arvo alle 0,20 käytettiin monimuuttujamenetelmin.

Kaikki tilastollinen analyysi suoritettiin käyttäen SPSS versio 18.0. Nimellinen

P

-arvot alle 0,05 pidettiin merkittävinä.

Tulokset

EGFR ja KRAS mutaatiot

Marraskuusta 2008 ja huhtikuu 2011 474 näytettä 442 potilaat lähetettiin Keski patologian osastolta mutaation analyysi. Yleisin histologinen luokitus oli adenokarsinooma (80%), 8% näytteistä oli peräisin histologisia alatyyppejä ei liity EGFR mutaatioita (taulukko 1).

kaksi sata kaksikymmentä potilasta (60,1% kaikkien testattujen potilaiden , 50% kaikista potilaista) olivat EGFR ja KRAS WT. Kolmekymmentä kahdeksan potilasta (10,9% kaikkien testattujen potilaiden, 8,6% kaikista potilaista) oli EGFR-mutaatio (taulukko 2). 5 potilaalla, 2 eri EGFR mutaatioita samaan aikaan samassa kasvainkudoksessa tuloksena yhteensä 43 mutaatioita. Kolmekymmentä 38 potilaasta, joilla EGFR mutaatioita (79%) oli aktivoivia EGFR mutaatioita. Vain yksi potilas oli T790M mutaatio primaarikasvaimen. TTF-1 positiivisia adenokarsinooman osoitti EGFR-mutaatio useammin kuin ne, jotka olivat TTF-1 negatiivinen (26/150 vs 1/50, Fisherin 2-puoleinen testi,

p

= 0,01).

yhteensä 110 potilasta (30% kaikkien testattujen potilaiden, 24% kaikista potilaista) oli KRAS mutaatiota G12C (41%) ja G12V (18%) on yleisin mutaatioiden ja osoittaa samanlaista jakelussa kosmisessa tietokannassa (taulukko 3). Olemme myös löytäneet 1 (1%) harvinainen KRAS-mutaatio kodonissa 13, (p.G13Y). Lisäksi 2 potilaalla oli KRAS mutaatioita ulkopuolelle hotspot (p.V14L ja p.L19F), nämä ovat toimimattomia. Tämä tarkoittaa, että kaikkiaan 108 potilasta toiminnallinen KRAS mutaatio havaittiin meidän kohortissa. Vertailu mutaation tuloksia eri alatyyppejä NSCLC meidän väestö on esitetty taulukossa 4.

Laatu kasvaimen näytteiden mutaation analyysi

Seitsemänkymmentä viisi kasvaimen näytettä ( (16%) ei ollut riittävä mutaatiota varten. vuonna 59 näytettä kudos sisälsi alle 50% tuumorisolujen (lähinnä siksi laaja sekoittuminen tulehdus) ja 16 laadun DNA esiintyi sovi mutaation testaus. Kun 4 näistä potilaista riittävä kudosnäyte tuotti uudelleen koepala. In 3 kasvaimia pidemmältä mutaation analyysi suoritettiin (SCC /karsinoidioireyhtymän). Tämä tarkoittaa, että 74 (75 + 3-4) (17%) potilaalla ei ole tuloksia saatiin mutaatioanalyysin. In yhteensä 345 potilasta kasvaimen näytteet olivat riittävät sekä EGFR ja KRAS analyysi. yksittäinen KRAS tai EGFR-mutaatio-analyysi suoritettiin tuumorin näytteissä 18 ja 5 potilasta, vastaavasti (kuvio 1).

* 2 KRAS mutaatiot ulkopuolella hotspot, nämä ovat luultavasti ei ole toiminnallinen.

EGFR ja KRAS mutaatioiden ja metastaasit jakelu

Käyttämällä kliiniset tiedot 303 potilasta, pystyimme analysoimaan mieltymys tunnetun yhteisen metastaattisen alueilla potilaille NSCLC joilla KRAS ja EGFR mutaatiostatuksesta riippumatta. Keuhkonoduluksia

(p

= 0,01), nikaman (

p

= 0,03) ja muut luun etäpesäke (

p

= 0,04) havaittiin olevan merkitsevästi yhteydessä EGFR mutaatioita . Ei assosioitunut EGFR mutaatioita ja keuhkopussin (

p

= 0,15), aivojen (

p

= 1,0), maksan (

p

= 0,46) tai lisämunuaisen (

p

= 0,37) metastaattinen lokalisointi. Mikään näistä sivustoista liittyivät KRAS mutaatioita.

Survival analyysi

yhden muuttujan analyysissä päässä kliiniset tiedot, suuri solu histologia (HR 1,8, 95% CI., 1,2-2,8,

p

0,01) ja selkärangan luun etäpesäke (HR 1,5, 95% CI., 1,0-2,2,

p

= 0,05) olivat yhteydessä elinajan taas EGFR-mutaatio (HR 0,4, 95 % CI., 0,2-0,7,

p

0,01) liittyi parempi eloonjääminen. Monimuuttuja malli, histologia (suuri karsinooma, HR 2,2, 95% CI., 1,4-3,4,

p

0,01), selkärangan luun etäpesäke (HR 1,7, 95% CI., 1,2-2,6

p

0,01), ja mutaatiostatuksesta riippumatta (EGFR-mutaatio, HR 0,3, 95% CI., 0,1-0,6

p

0,01) olivat merkitsevästi yhteydessä selviytymistä. (Taulukko 5).

Valittaessa potilaista, jotka saivat EGFR-TKI hoitoa ensimmäisellä tai toisella rivillä, kokonaiselinajan mediaani jälkeen aloittaa tämän hoidon ei saavutettu potilailla, joilla EGFR-mutaatio (n = 14 ), 20 kuukautta (95% CI., 0-46, n = 14) potilailla, joilla KRAS-mutaatio, ja 9 kuukautta (95% CI., 0-28, n = 31) ja potilailla, joilla on EGFR /KRAS WT. (Kuvio 2A ja 2B).

Rare EGFR ja KRAS mutaatioiden ja hoitovastetta

Mutaatiot, joita ei aiemmin kuvattu COSMIC DB on kuvattu taulukossa 6. Käsittely EGFR TKI potilailla nämä harvinaiset EGFR mutaatioita ei aiheuttanut kliinistä hyötyä paitsi yhtä potilasta, oli myös ylimääräinen aktivoiva EGFR-mutaatio.

keskustelu

EGFR on solun pinnan proteiini, joka johtaa aktivoitumiseen leviämisen ja invaasion kautta eri signaalintransduktioreitteihin [28]. KRAS on myötävirtaan kohde EGFR. Aktivointi tai herkistäviä mutaatiot aiheuttavat konstitutiivisen aktivaation tyrosiinikinaasidomeeniin EGFR-proteiinin, destabiloimalla autoinhibiting konformaatiota [29]. EGFR-TKI kuten gefitinibi kasvanut sitovia kykyjä näitä mutantti proteiineja. Suhteet Tämän lisääntynyt sitomiskyky jopa 100-kertaisesti verrattuna villityypin EGFR-proteiini [29].

Kaksi yleisintä herkistäviä EGFR mutaatioita EGFR-TKI kehyksessä deleetiot eksonin 19 ja L858R mutaatio , [19], [30], [31], [32], [33] edusti yli puolet kaikista EGFR mutaatio potilaille. Muut herkistävä poikkeamia havaittiin kolmella potilaalla, joilla on G719X mutaatio, ja toisessa potilaalle L861R-mutaation [33], [34], [35]. Havaitsimme 5 harvinaisia ​​tai aikaisemmin kuvaamattoman mutaatioita (taulukko 2) ja ovat ominaista niiden reaktio TKI hoitoon (taulukko 6). Erityisten huomautus on p.D770GY mutaatio, joka löydettiin kahdella potilaalla, joilla on eri vastauksen. Ensimmäinen näistä potilaista oli yhdistelmä p.D770GY ja p.G719C mutaatio, kun taas toinen oli vain p.D770GY mutaatio. Ensimmäinen potilas vastasi EGFR TKI ja pysyy taudista vapaa 15 kuukauden kuluttua, kun potilas ilman toissijainen mutaatio oli etenevä tauti diagnosoidaan 4 viikkoa. Aiemmin 2 tapausta tämän mutaation kuvattiin ilman tietoa tuumorivaste [36], [37]. Tuloksemme viittaavat siihen, että p.G770GY mutaatio ei ole hyötyä EGFR-TKI hoitoon. Lisäksi olemme osoittaneet, että myös potilailla, joilla on jonkin muun 4 harvinaisen EGFR mutaatioita (p.K708N, p.G709_T710 M, p.L833F ja p.A840T) ei ollut hyötyä EGFR-TKI.

Pieni kasvainnäytteestä pääasiassa bronkoskooppiset tai rintakehän ydin koepaloja voi olla ongelma riittävän mutaation testaus. Havaitsimme syitä miksi mutaatioanalyysiin meidän lab ei ollut mahdollista 17%: lla potilaista. Tämä oli joko riittämättömän määrän tuumorisoluja (12%) tai riittämättömän DNA laatu (4%) korostetaan, että tarvitaan asianmukaisia ​​kasvainkudoksen valinta mutaatioanalyysiä varten. Takautuva tutkimuksia, joissa pitkän aikavälin arkistoidut parafiiniin kudosta käytettiin määrittämään EGFR tila osoitti pientä osuutta riittävästi kasvainkudoksen saatavilla [1], [2], [3], [4], [5], [6]. Yksi tapa saada lisää kasvainsolujen on toistuvasti koepaloja tai cryobiopsies [38]. Uusi teknologinen kehitys ovat paljon herkempiä kuin aikaisemmin, jolloin vähemmän kasvainsoluja sekä laadullisesti (%) ja kvantitatiivisesti (absoluuttinen määrä) tarvitaan mutaatioiden tunnistamiseksi. Kun tarkastellaan kasvain heterogeenisyys, tämä lisääntynyt herkkyys satamat lisääntynyt riski otantavirheiden ja havaitseminen pieniä klooneja, jotka voivat olla vähemmän merkitystä terapiassa. Tutkimus osoitti, että noin kaksi kolmasosaa kaikista somaattiset mutaatiot eivät ilmeisesti ole havaittavissa kaikkialla jokaisen kasvaimen alueelle [39].

EGFR mutaatioita esiintyi useimmin TTF-1 positiivisia adenokarsinooma. Kahdessa tuoreessa tutkimukset osoittivat tämän solulinjaan yhdistys [40], [41]. Toiminnallisesti TTF-1 aiheuttama ROR-1 on tarpeen ylläpitää EGFR signalointireitin keuhkojen adenokarsinooman solulinjoja [42].

tunnistaneet mieltymys EGFR mutantti kasvaimia levitä keuhkonsisäistä ja sekä nikama ja muut luu lokalisointi. Tämä poikkeaa tekemä tutkimus Doebele et al, joka havaittiin vain mieluummin maksan metastaaseja EGFR mutantti kasvaimissa [43] .Vuonna sijaan havaitsimme tyypillisen miliary mallia kasvainten EGFR eksonin 19 deleetio kuten aiemmin on kuvattu [44]. Tuloksemme KRAS mutantti kasvainten (71 potilasta) olivat kuvanneet aiemmin Doebele et al (49 potilasta) [43].

Väestön lopputulos potilaalla on KRAS mutaatio vastasi samalla KRAS WT sekä suhteen kemoterapiaa ja EGFR-TKI. Aikaisemmin on osoitettu, että potilailla, joilla KRAS villityypin on parempi tulos kuin potilailla, joilla KRAS mutaatioita hoidetuilla EGFR-TKI [22]. Muut tutkimukset osoittivat läsnäolon KRAS mutaatioita keuhkosyöpä on osoitus huonompi tulos riippumatta hoitoa he saivat [45], [46]. Titan tutkimuksessa oli jonkin verran näyttöä on suurempi riski kuoleman KRAS mutantti kasvain saaneilla potilailla erlotinibin kemoterapiaan verrattuna, mutta ei ollut kohonnut syövän etenemisen riskiä [4]. Tutkimuksessamme emme allas EGFR-mutaatio positiivisilla potilailla, joilla EGFR /KRAS WT verrattaessa näitä potilaita, joilla KRAS mutantti potilaita. Koska potilaita, joilla EGFR mutaatioita yleensä parempia tuloksia niin EGFR WT potilaat, tämä voi selittää tuloksia.

Yhteenvetona löysimme 10,9% ja 30% kaikista testatuista potilaista EGFR tai KRAS-mutaatio, vastaavasti . Havaitsimme myös 5 uusia tai harvinaisia ​​EGFR mutaatioita ja 2 novel KRAS mutaatiota väestöstä. Seitsemäntoista prosenttia potilaista oli riittämätön kasvainkudoksen suorittaa mutaatio analyysi, lähinnä riittämättömän kasvaimen tilavuus ja /tai prosenttiosuus. Ei ollut eroa kokonaiselossaoloaikaa käynnistyksen jälkeen EGFR-TKI potilailla, joilla KRAS-mutaatio ja EGFR /KRAS WT.

tukeminen Information

Liite S1.

doi: 10,1371 /journal.pone.0070346.s001

(DOC) B

Kiitokset

Olemme kiitollisia Klaas Kooistra, Erik Nijhuis, Anke van de Berg heidän panoksestaan EGFR mutaatio analyysin ja Roel Soesbeek varten auttamassa tietojen kokoaminen.