Krooninen sairaus

tiivistelmä

Background

Äskettäin kemiallinen veriarvoja saada lisää vetovoima mahdollisina ennustetekijöiden parametrit haimasyövän (PC). Tässä tutkimuksessa selvitimme ennustetekijöiden merkitystä virtsahapon (UA) veren plasmassa aikaan diagnoosin kokonaiselinaika (OS) suuressa kohortin potilaista PC.

Potilaat ja menetelmät

tiedot 466 peräkkäisen potilailla, joilla adenokarsinooma haiman arvioitiin jälkikäteen. Kokonaiselinaika (OS) analysoitiin käyttämällä Kaplan-Meier-menetelmällä. Arvioitava edelleen ennustetekijöiden merkitys UA tason, yhden ja usean Coxin regressiomallit laskettiin.

Tulokset

Yhtään kliinis parametrien (kasvaimen, kliininen vaihe, ikä, CA19-9 tasolla, Karnofski Index (KI) tai kirurginen resektio) paitsi sukupuolten liittyi UA tasolla. Vuonna yhden muuttujan analyysiin, havaitsimme kohonnut UA taso ( 5,1 versus ≥5.1 mg /dl,

p

= 0,017) kuin huono ennustetekijä OS. Vuonna Monimuuttuja-analyysissä, joka sisälsi ikä, sukupuoli, kasvaimen, kasvain vaiheessa kirurginen resektio, CA19-9 tasolla KI ja UA tasolla varmistimme UA tasolla itsenäisinä ennustetekijä OS (HR = 1,373%, Cl = 1.077- 1.751;

p

= 0,011).

johtopäätös

Yhteenvetona olemme tunnistaneet UA tasolla diagnoosivaiheessa itsenäisenä ennustetekijä PC potilailla. Tuloksemme osoittavat, että UA taso saattaa merkitä uusia ja käyttökelpoisia merkkiaine potilaan kerrostuneisuus PC hallintaan.

Citation: Stotz M, Szkandera J, Seidel J, Stojakovic T, Samonigg H, Reitz D, et al. (2014) Evaluation virtsahapon kuin Prognostiset veripohjaisten Marker in suuren ikäluokan haimasyövän Potilaat. PLoS ONE 9 (8): e104730. doi: 10,1371 /journal.pone.0104730

Editor: Tšad Creighton, Baylor College of Medicine, Yhdysvallat

vastaanotettu: 18 huhtikuu 2014; Hyväksytty: 11 heinäkuu 2014; Julkaistu: 18 elokuu 2014

Copyright: © 2014 Stotz et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Data Saatavuus: Tällä kirjoittajat vahvistavat, että kaikki tiedot taustalla olevat havainnot ovat täysin saatavilla rajoituksetta. Kaikki tiedot on sisällä paperin.

Rahoitus: Kirjoittajat saanut mitään erityistä rahoitusta tähän työhön.

Kilpailevat edut: AG on Academic Editor Plos One. Tämä ei muuta tekijöiden noudattaminen Plos One politiikkaa jakaa tietoja ja materiaaleja.

Johdanto

Viime vuosina ilmaantuvuus ja kuolleisuus haimasyövän (PC) toiseksi yleisin syy syöpään liittyvän kuoleman kaikkien maha syöpäsairauksia on vain hieman muutettu [1], [2]. Yksityiskohtaisemmin, PC: n kuolleisuus jälkeen R0 resektio, joka on todellakin ainoa mittaus parannuskeino vielä alhainen, koskien 5 vuoden pysyvyys noin 25 prosentin, putoaa vain 8 prosenttiin 10 vuoden jälkeen [2]. Kuitenkin heti diagnoosin alle 20 prosenttia potilaista ovat kokoisen [3]. Synkkä ennuste PC potilaiden johtuu pitkän oire vapaa aika jolloin lausutaan paikallisella kasvainprogression ja perustamalla kaukaisia ​​etäpesäkkeitä. Huolimatta testaus neoadjuvant kemoterapiaohjelmat saavuttamiseksi korkeampi resectability, tämä hoitomuoto ei osoittautunut hyödylliseksi kannalta selviytymisen vielä [4], [5]. Toistaiseksi useat histopatologiset ennustetekijöitä, kuten kasvaimen koko, histologinen alatyyppi tai luokka, verisuonten invaasio ja imusolmukemetastaaseja tunnetaan [6] – [10]. Kuitenkin, prognostisia markkereita on toisaalta eivät ole optimaalisia, koska se seikka, että invasiivinen lähestymistapa kasvain on tarpeen saada suurin osa näistä ennustavia tekijöitä. Helpommin saatavilla ja edullisia parametrejä voisi olla mahdollista ja enemmän potilaan sopiva [11] – [13].

Virtsahappo on tuote metaboliittihajoamisen puriininukleotidien ja osoittaa myös suuremman liikevaihdon nukleiiniha- hapot solujen elementtejä. Se kehittyy nopeasti kataboliaa puriini-sisältävien nukleiinihappojen kasvainsoluista [14]. UA tasot voitaisiin äskettäin osoittaa olevan ennusteen kannalta merkittävä nenänielun karsinooma potilaiden ja paksusuolen syöpäpotilaiden [15], [16]. Tällä hetkellä ei ole tietoa PC koskien UA ennustetyövälineenä merkki.

tavoitteena läsnä oli tutkia kliinistä vaikutusta UA veriplasmassa aikaan diagnoosin kokonaiselinaika (OS ) suuressa kohortin potilaista PC.

Materiaalit ja menetelmät

Tämä retrospektiivinen analyysi sisältyi tietoja 466 peräkkäisen potilailla, jotka hoidettiin osastolla of Clinical Oncology, Medical University of Graz, välillä 2004 ja 2012. Kaikilla potilailla oli histologinen vahvisti adenokarsinooma haiman ja käytettävissä UA tasoilla aikaan diagnoosin. Kaikki kliinis-patologisten tietoja haettiin potilastiedot osastolla of Clinical Oncology, samoin kuin patologian levyjä Institute of Pathology samaan organisaatioon. Koska TNM luokittelujärjestelmän PC muuttunut tutkimusjakson aikana, kasvainten vaiheet olivat tasaisesti säädettävä 7

painos tätä järjestelmää. Muut dokumentoitu kliinis-patologisten parametrejä olivat kemoterapian gemsitabiinihoidon, sukupuoli ja ikä. UA tasot saatiin etsintä alle 1 3 vrk ennen histologinen todistettu diagnoosia. Seuranta arvioinnit tehtiin kolmen kuukauden välein kolmen ensimmäisen vuoden aikana kuusi kuukautta viiden vuoden ajan ja sen jälkeen vuosittain hoidollisista resekoituun kasvain vaiheissa. Jatkotutkimusten sisältyi kliinisen check-up, laboratorio lukien CEA ja CA 19-9, ja radiologisten arviointi. Kuolleiden potilaiden, päivämäärät kuoleman saatiin keskusrekisteri Itävallan tilastokeskus. Potilastietoja olivat anonymisoituja ja de-tunnistettu ennen analyysiä. Tutkimuksen hyväksyi paikallinen eettinen komitea lääketieteellinen yliopisto Grazin (nro 26-196 entinen 13/14).

Tilastolliset analyysit

Kokonaiselossaoloaika määriteltiin aika ( kk) päivämäärästä leikkauksen tai päivämäärä histologisia todistettu diagnoosi kuolemaan tahansa syystä. Optimaalinen katkaista tasolla CA19-9 ja UA erottamaan selviytymisen ja kuoleman määritettiin vastaanottimen toiminta käyräanalyysi, kuten aiemmin on kuvattu [17]. Yhdistys välinen UA ja kliinis-patologisten parametrit arvioitiin non-parametriset testit (Mann-Whitney U ja chi neliö testi). Potilaiden kliininen päätepiste laskettiin käyttämällä Kaplan-Meier menetelmällä ja verrattiin log rank-testi. Taaksepäin vaiheittainen Coxin monimuuttuja osuus analyysi suoritettiin määrittämään vaikutuksen eri kliinis-patologisten parametrit ja UA OS. Hazard suhde (t) arvioituna Coxin analyysit ilmoitettu liittyvistä riskeistä vastaavilla 95%: n luottamusväli. Kaikki tilastolliset analyysit suoritettiin käyttämällä Statistical Package for Social Sciences versio 21.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, USA). Kaksipuolinen

p

0,05 katsottiin tilastollisesti merkitsevä.

Tulokset

Kaiken 252 mies- ja 214 naispotilaiden PC sisällytettiin tutkimuskohortissa. Keskimääräinen ikä diagnoosin oli 64,6 ± 10,4 vuotta. Mediaani seuranta-aika oli 36 kuukautta (vaihteluväli, 0-162kuukausi). Eloonjäämismediaani oli 7 kuukautta (vaihteluväli, 0-59 kuukautta) ja 292 (92,4%) potilaista oli kuollut heidän viimeisimmät seurantakäynti. Kasvain vaiheessa määriteltiin vaiheen I tai II 108 potilaalla (23,2%), vaiheen III 31 potilaalla (6,7%) ja vaihe IV 327 potilaalla (70,2%). Baseline potilasryhmät ja kasvaimen biologiset tekijät on esitetty taulukossa 1. hakeminen vastaanottimen toiminta käyräanalyysi, laskimme optimaalinen raja-tasolla UA kuin 5,1 mg /dl. (Normaali alue 3,4-7,0 mg /dl).

Tutkimuksessamme kohortin yksikään kliinis-patologinen parametrit (kasvaimen, kliininen vaihe, ikä, CA19-9 tasolla, Karnofski Index (KI) tai kirurginen resektio) paitsi sukupuolten liittyi UA tasolla (taulukko 1). Tutkia, onko UA ja muut kliinis-patologisia tekijöitä liittyy kliininen tulos PC potilaiden, yhden ja usean Coxin suhteellisen malleja OS laskettiin.

Niistä 466 PC potilaille, kuolema tapahtui vuonna 256 304 ( 84,2%) potilailla, joiden UA tasolla 5,1 ja 143 162 (88,3%) potilaista, joilla on UA ​​level≥5.1 (

p

= 0,013). Kuvio 1 esittää Kaplan-Meier -käyrät OS ja paljastaa, että UA korkeampi kuin 5.1 on johdonmukainen tekijä huonon ennusteen PC potilailla (

p

= 0,013, log-rank-testi).

univariate analyysi tunnistaa korkean kasvain vaiheessa (vaihe I, II, III vs. IV,

p

0,001), korkea kasvaimen (G1, G2 vs. G3, G4,

p

= 0,013), kirurginen resektio (kirurginen resektio versus kirurginen resektio,

p

0,001), The CA19-9 taso ( 750 U /l versus 750 Ul

p

0,001), KI (80% ≤versus 80%,

p

= 0,047) ja UA taso ( 5,1 versus ≥5.1 mg /dl,

p

= 0,017) kuin huono ennustavat tekijät OS tässä tutkimuksessa kohortissa. Sukupuoli ei merkittävästi liittynyt kliiniseen tulokseen (taulukko 2). UA taso korreloi kreatiniinipitoisuus (R = 0,435, p 0,001, Spearmanin korrelaatio) ja korreloi käänteisesti lasketun glomerulusfiltraatio (R = -0,353, p 0,001, Spearmanin korrelaatio). Glomerulusfiltraatio laskettiin käyttäen CKD-EPI kaava. Kuitenkin molemmat munuaistoiminnot muuttujia eivät liittyneet selviytymistä yhden muuttujan analyysiin, meidän tutkimuskohortissa (kreatiniinin tasot riskisuhde: 1,43 (95% CI 0,93-2,18), p = 0,096, sillä glomerulusfiltraatio riskisuhde: 0,998 ( 95% CI 0,994-1,01), p = 0,171).

määrittämiseksi itsenäisen ennusteen arvioinnissa UA tason OS, monimuuttuja-analyysissä käyttäen Coxin suhteellisen riskin malliin tehtiin. Vuonna Monimuuttuja-analyysissä, joka sisälsi ikä, sukupuoli, kasvaimen, kasvain vaiheessa kirurginen resektio, CA19-9 tasolla KI ja UA tasolla tunnistimme kasvaimen, kasvain vaiheessa CA19-9 taso ja UA taso (HR = 1.373 %; CI = 1,077-1,751;

p

= 0,011) itsenäisinä ennustavat tekijät OS (taulukko 2).

keskustelu

Mitä edistytty kohtalaisesti kasvainspesifisiksi terapiassa PC hallintaan PC potilaiden silti pysyy suuri haaste. Alustava kasvain vaiheessa ja mahdollisuus parantava resektio ovat käynnissä avaintekijöitä edelleen onkologisiin hoitoa päätöstä. Kuitenkin suurin osa PC potilaita käsitellään lievittävä ympäristössä, koska epäonnistuminen kirurgisen resektion aikaan diagnoosin. Äskettäin rooli biomarkkerit on tutkittu intensiivisesti, jossa kaiken erittäin lupaavia tuloksia [11], [13], [18]. Saadakseen enemmän prognostisen tietoa kuin patologinen kudos tarkastus tai perinteisiä kliinis-patologisten muuttujien PC, tutkimme suuren kohortin potilaista PC ja löysi Merkitsevä yhteys tason UA ​​veriplasmassa ja käyttöjärjestelmä. Parhaan tietomme tämä on ensimmäinen tutkimus tutkii rooli esikäsittelyn UA kuten prognostinen markkeri PC.

UA on viimeinen lopputuote puriinimetabolia ja uutetaan virtsaan. Sytosolin entsyymi adenosiinideaminaasia katalysoi hytrolytic Deaminoimalla adenosiini inosiini, joka voidaan deribosylated puriininukleosidifosforylaasi, se voidaan muuntaa hypoksantiinia. Ksantiinioksidaasin sitten muodostaa UA peräisin hypoksantiini samoin kuin ksantiiniguaniinifosforibosyylitransferaasin. Erilaiset sairaudet, kuten diabetes, sydän- ja verisuonitautien tai yleisesti, metabolinen oireyhtymä mennä yhdessä kohonneiden UA [19]. On kaksi pääsyytä kohonneita UA pitoisuudet – seurauksena tuotannon kasvun UA tai vähentäminen UA erityksen munuaisten läpi, tässä järjestyksessä. Antioxidantial potentiaali UA itse on viime aikoina tullut paremmin tutkimusten kohteena, koska sen hoidettavakseen kykenee suojaamaan vapaiden radikaalien hapettumista [20], [21]. Reaktiivisia happiradikaaleja on tärkeä rooli aloittamisen kasvaimen kaltaisesta taudista lisäämällä mutaationopeutta soluissa, mikä johtaa korkeaan onkogeenisiä [22], [23]. Kasvainsoluissa, oksidatiivista stressiä on liittynyt DNA-vaurioita, soluadheesiota ja muuttoliike kapasiteetin lisääntymistä ja säätelyyn solujen eloonjäämistä tai kuoleman [24], [25]. UA myös indusoi, tulehdus ja on mukana solunsisäinen redox riippuvainen mekanismeja, mutta lopullinen toiminto solujen ja kudosten ei ole täysin selitetty vielä [26]. Lisäksi korkea plasman UA tasolla, huolimatta erilaisista muista syistä, voi esiintyä potilailla seurauksena lisääntynyt puriini metabolia ksantiinioksidaasin, seurauksena kasvainsolujen jakautuminen. Kohonnut solujen uusiutumista, seurauksena solun vammoja, voitaisiin todellakin tunnistaa mekanismi nosti tuotantoa UA syöpäpotilailla. Vahingoittuneet solut hajoavat niiden RNA: ta ja DNA: ta, jolloin tuloksena on nopeasti kasvava pitoisuus UA [27] – [29]. Shi, et al. osoitti UA irrottamaan kuolevat solut yhdessä niiden antigeenejä, edistää näin dendriittisolut kypsyä, jolloin stimulaatio immuunijärjestelmän – etenkin CD8 + T-lymfosyytit [20], [21]. Lymfosyytit ovat ratkaisevassa osassa kasvaimen puolustus indusoimalla sytotoksisten solukuolemaa ja estämällä kasvainsoluproliferaation ja muuttoliike [30], [31]. Näistä havainnoista, kohonnut UA tulisi liittyä parempi ennuste, joka voisi todellakin saapuvat Dziaman et al. osoittavat kohonneita UA myötäillä pidempi elinaika peräsuolen syöpäpotilailla [16]. Tämä on kuitenkin vastoin meidän havainnoista tutkimuksessamme kohonnut esikäsittely UA tason liittyi lyhyempi OS. Tämä ero voidaan osittain selittää havainnot Xu et al., Joka löytyy kertyminen UA ja MAP (mitogeeniaktivoidut proteiini) kinaasiaktivaatiota mikä lisää MICA /B ilme kemoterapian jälkeen [32]. Koskevat havainnot Xu et ai., On kuviteltavissa, että koska kohonnut UA tasojen tuloksena on käynnissä kasvainsolujen (hypoksia, kasvaimen mikroympäris- asidoosi) tai ei kasvaimia syistä esikäsittelyä hyperurikemia (kihti, metabolinen oireyhtymä) tulehduksellinen kasvaimia estävä reaktio on heikompi. Tämä menisi yhdessä havaintojen Fini et al., Joka voisi näyttää hyperurikemia on kohonnut kasvaimen esiintymistiheys ja kuolleisuus [33]. Shin et al. osoittivat, että korkea seerumin UA tasot olivat merkitsevästi ja riippumattomasti liittyy lyhyeksi eloonjäämisaika sairaiden syöpäpotilaiden [34]. Voisimme kuitenkin melko spekuloida patofysiologisille taustalla olevat nämä ennustetekijöiden havainnot UA tasolla diagnoosivaiheessa koska saatavilla olevat tiedot ovat ristiriitaisia.

Dhankhar et al. löydetty UA sekä adenosiinideaminaasigeenin kohonnut potilailla, joilla on pään ja kaulan syöpä ja nämä tasot havaittiin nousevan korkeammalle vaiheissa [35]. Seeing UA merkkiaineena yksinkertaisesti heijastaa solujen lisääntymisen, lisääntynyt solujen liikevaihdon ja siten puriinikatabolian, UA taso näytti liittyvän suurempi vaiheeseen tai arvosana. Itse tutkimuksessamme emme voisi tarkkailla tätä. Siitä huolimatta, voisimme osoittaa, että kohonnut UA taso myötäilee huomattavasti lyhyempi syöpä elinaika.

perusteella havaintomme, ei-invasiivisia mittaus UA aikoihin PC diagnoosi näyttää olevan uusi merkkiaine yksittäisen potilaan riskinarvioinnissa. Verrattuna muihin kasvaimeen yhteisöille ennustetekijöiden arvon päivittäisessä kliinisessä käytännössä virtsahapon on selvästi rajoittaa sen suhteellisen alhainen riskisuhde ja seurauksena huonon ennusteen PC yleensä. Voi kuitenkin olla joissakin kliinisissä tilanteissa, joissa muita ennustetekijöiden parametrit ovat hyödyllisiä puhdistettu riski kerrostumista. Lisäksi riskinarviointi muuttuja voi auttaa paremmin yksittäisten potilaiden ohjausta. Toiseksi, koska uusia tehokkaampia hoito tulee saataville PC-potilailla FOLFIRINOX kuuri tai gemsitabiinin /Nab-paklitakseli, ylimääräinen ennustetekijöitä markkeri voisi auttaa päättää, mitkä potilaan tulisi saada aggressiivisempi mutta myös myrkyllisiä käsittely [36], [37]. Lisäksi potilas ositus mukaan uusia ennustetekijöiden voi auttaa välttämään valinta bias kliinisissä tutkimuksissa, joissa misbalance in (ei vielä tunneta) ennustetekijöiden muuttujia voi johtaa väärään tulkintaan hoitotuloksia.

Vahvuus Tutkimuksen on suuri otoksen koosta ja pitkä seuranta-aika. Lisäksi UA taso tarjoaa helposti ja yleisesti saatavilla, alhainen hinta biomarkkereiden. Koska kuitenkin on retrospektiivinen tutkimuksen suunnittelu, emme voi täysin sulkea pois valintaa bias tutkimuksessamme kohortissa. Tutkimuksemme osoittaa ensimmäistä kertaa, että korkea UA taso on negatiivinen prognostinen markkeri PC potilailla.