Krooninen sairaus

tiivistelmä

Johdanto

Vaikka

setuksimabi panitumumabi niillä on lisääntynyt

tehoa potilailla, joilla KRAS-sääntelyviranomaisten-BRAF ja PI3KCA villityypin metastasoitunut kolorektaalisyöpä, ensisijainen vastus tapahtuu asiaa osajoukko molekyylirakennetta rikastettua populaatioiden.

potilaat ja menetelmät

Arvioimme tuloksen 68 joilla on pitkälle edennyt kolorektaalisyöpä ja RAS, BRAF ja PI3KCA aseman mukaan ALK geeni tila (disomic vs. voitto ALK geenikopiomäärä – määritellään keskiarvo 3-5 fuusio signaaleja ≥10% soluista). Kaikki peräkkäisen potilaat saivat setuksimabia ja irinotekaanin tai panitumumabipitoisuus yksin chemorefractory tauti.

Tulokset

Ei ALK toiselle siirtäminen tai tiomonistukset havaittu. ALK geenikopiomäärä voitto löydettiin 25 (37%) kasvaimia. Vastausprosentti oli merkitsevästi suurempi potilailla, joilla disomic ALK verrattuna niihin, joilla voitto geenikopiomäärä (70% vs. 32%; p = 0,0048). Samoin ilman taudin etenemistä oli merkitsevästi erilainen verrattaessa kahteen ryhmään (6,7 vs. 5,3 kuukautta; p = 0,045). Suuntaus havaittiin myös kokonaiselinaikaa (18,5 vs. 15,6 kuukautta; p = 0,885).

Johtopäätös

Gain ALK geenikopiomäärä saattaa merkitä negatiivinen ennustetekijä metastasoituneen kolorektaalisyövän ja saattaa olla rooli resistenssin EGFR-hoitoa.

Citation: Pietrantonio F, Maggi C, Di Bartolomeo M, Facciorusso MG, Perrone F, Testi A, et al. (2014) Gain

ALK

geenikopiomäärä yritetään ennustaa puuttuminen Hyödynnä Anti-EGFR hoito potilailla, joilla Advanced peräsuolen syövän ja

RAS-RAF-PI3KCA

Wild-Type tila. PLoS ONE 9 (4): e92147. doi: 10,1371 /journal.pone.0092147

Editor: John Souglakos, University General Hospital Heraklionin ja laboratorio kasvain solubiologian, School of Medicine, University of Kreeta, Kreikka

vastaanotettu: joulukuu 23, 2013; Hyväksytty: 18 helmikuu 2014; Julkaistu: 01 huhtikuu 2014

Copyright: © 2014 Pietrantonio et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Rahoitus: Tämä työ tuettiin osittain varoista saatu Italian lain lain 12 marraskuu 2011 n. 183, jonka avulla veronmaksajat kohdentaa 0,5 prosentin osuus niiden tuloveron osuus tutkimuslaitos heidän valintansa. Rahoittajat ollut mitään roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen.

Kilpailevat edut: Kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.

Johdanto

hoito anti-epidermaalisen kasvutekijän reseptorin (EGFR) monoklonaalisia vasta-aineita – setuksimabi ja panitumumabin – että ennuste parani joilla on pitkälle edennyt KRAS villityypin peräsuolen syöpä (CRC) yhdessä ensimmäisen tai toisen linjan fluoropyrimidiinikarbamaatti -pohjainen kemoterapiaa tai asettamiseen chemorefractory taudin [1] – [6].

Useat vastus biomarkkerit jälkeen

KRAS

tutkittiin parantamiseksi potilaiden valintaan. Se oli aiemmin osoittaneet, että vastausprosentti setuksimabista saavutti arvon 41,2% potilailla, joilla

KRAS

,

BRAF

,

sääntelyviranomaisten

ja eksonin 20

PI3KCA

”nelinkertaistaa villityyppinen” status [7]. Kuitenkin myös molekyylirakennetta rikastettua väestön on vielä merkityksellinen osajoukko ei vastetta [8]. Tunnistaminen lisäkestävyys biomarkkereiden on tyydyttämättömiä kliininen tarve anti-EGFR hoidon personoinnin tässä ympäristössä.

Anaplastic lymfooma kinaasi (ALK) kuuluu insuliinin reseptorin perheen tyrosiinikinaasin toimintaa, joka voi aktivoida signaali transduktio ligandivaihdolla sitovia, geenimonistuksen tai mutaatio [9]. Löytö Uuden mahdollisesti merkitystä onkogeeninen tapahtuma keuhkosyöpä,

EML4-ALK

translokaatio, ja kehittäminen ALK estäjien kanssa lupaavia tuloksia prekliinisissä malleissa ja satunnaistetussa kliinisessä tutkimuksessa antaa perustelut kattavan luonnehdinta

ALK

poikkeavuuksia potilailla, joilla on muita kiinteitä kasvaimia, kuten CRC [10], [11]. Korjauksilla ALK voivat häiritä biologista aktiivisuutta EGFR kautta cross-talk signalointireittien. Itse asiassa, onkogeeninen

ALK

voi aktivoida itsenäisesti alavirtaan reittejä kuten

PI3KCA Twitter /Akt ja

RAS-RAF-MAPK

, vaikka läsnä EGFR tukos [12].

tavoitteena analyysimme oli arvioida roolia voitto

ALK

geenikopiomäärä suhteen vastausprosentti, ilman taudin etenemistä (PFS) ja kokonaiselossaoloaika (OS) in hoidetuilla potilailla irinotekaanin ja setuksimabin tai panitumumabipitoisuus monoterapiana pitkälle, chemorefractory CRC ja villin tyypin

RAS-RAF-PI3KCA

tila.

potilaat ja menetelmät

Potilasjoukko

Kuusikymmentä kahdeksan peräkkäisen histologisesti todettu metastaattinen CRC

KRAS

,

sääntelyviranomaisten

,

BRAF

,

PI3KCA

villityypin tila otettiin takautuvasti kerättiin 2007-2013 at ”Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori” ja katsottiin oikeutettuja tässä tutkimuksessa. Potilaat saivat setuksimabin ja irinotekaanin tai panitumumabipitoisuus jälkeen kliinistä näyttöä vastareaktioita tavanomaisen kemoterapian lukien fluoropyrimidiinien, oksaliplatiinia ja irinotekaania. Institutionaalinen Review Board of ”Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori” hyväksytty tämän tutkimuksen sekä kaikki aihe allekirjoittama suostumus.

mutaatioanalyysiin RAS-RAF-PI3KCA

Formaliinifiksoidusta parafinoidut kasvain kudokset laatu tarkistetaan ja kasvaimen sisältöä. Kudos, joka sisältää vähintään 80% neoplastiset solut valittiin kussakin tapauksessa. Macrodissection 7 um metyleenisineä leikkeitä oli mahdollista erottaa neoplastisten ja normaalien solujen. Genomi-DNA uutettiin käyttäen Qiamp FFPE DNA (Qiagen, Chatsworth, CA, USA) noudattaen valmistajan ohjeita. Mutaatioanalyysiin

KRAS

eksonit 2, 3 ja 4 suoritettiin, kuten aiemmin on kuvattu [13], [14].

KRAS

eksoni 2 asema varmistettiin edelleen läpi tietty mutantti rikastettu polymeraasiketjureaktio (PCR), tiedetään olevan herkempiä lähestymistapa [15].

BRAF

(eksoni 15),

sääntelyviranomaisten

(eksonit 2 ja 3), ja

PI3KCA

(eksonit 9 ja 20) mutaatioanalyysi suoritettiin PCR: n avulla käyttämällä spesifisiä alukkeita aikaisemmin on kuvattu [13], [15]. PCR-tuotteet altistettiin suoralla sekvensoinnilla käyttäen ABI Prism 3500 DX Genetic Analyzer (Applied Biosystems, Foster City, CA, USA), ja sitten arvioitiin avulla ChromasPro ohjelmiston.

ALK-geenin kopioluku tila

Kolmesta neljään um: n paksuisia leikkeitä leikattiin parafiiniblokit ja kiinnitetty positiivisesti varautuneet dioja ja kuivattiin vähintään 1 tunti 56 ° C: ssa. Kudosleikkeet parafiini ksyleenillä (3 kertaa kukin 10 minuuttia), nestemäiseksi etanoli-vesi-sarja (100% -85% -70%). Tämän jälkeen leikkeet esikäsitelty TE (Tris 5 mM EDTA 1 mM, pH = 7) 96 ° C: ssa 15 minuutin ajan, huuhdeltiin tislatulla vedellä ja digestoitiin entsymaattisesti pepsiinillä 0,4% 0,01 N HCl: lla 6-10 minuutin ajan 37 ° C: ssa, kun seurataan etenemistä entsymaattisella digestiolla käyttäen faasikontrastimikroskooppia.

Objektilasit pestiin sitten tislatulla vedellä ja kaksi kertaa 5 minuuttia, kuivattu 96% etanolia 3 minuuttia, kuivattiin ilmassa. Soveltamisen jälkeen koetin (ALK FISH DNA Probe, Split signaali Dako) on kiinnostava alue yksilöt codenatured 85 ° C: ssa 1 minuutti ja sitten hybridisoidaan 37 ° C: ssa yön käyttäen Hybridizer (Dako). Seuraavana päivänä, peitelasit poistettiin ja objektilasit upotettiin Hybridisaation jäl- keinen liuokseen 2X SSC /0,3% NP40: tä (73 ° C: ssa 2 minuuttia) sen jälkeen in 2X SSC /0,1% NP40: tä (1 min huoneenlämpötilassa) ja lopuksi brifly huuhdeltiin tislatulla vedellä. Objektilasit jätettiin sitten kuivua pimeässä huoneen lämpötilassa, ja tumat vastavärjättiin Vectashild mikroskooppipreparaatin haalistumista estävää liuosta DAPI (4,6-diamino-2-phenyindole-2-hydrokloridi) (Vector Laboratories, Inc. Burlingame CA).

vähintään 60 ei-päällekkäisiä ytimet invasiivisen kasvainsoluja pisteytetty Olympus epifluoresenssimikroskooppia varustettu 100 x immersioöljyobjektiivilinssillä ja 4,6-diamino-2-fenyyli /Spectrum Vihreä /Oranssi yhden ja kolmen kaistanpäästösuotimen suodattimia. Kaksi DNA-koetin sisällä ALK FISH DNA Probe, Split Signal, on suunniteltu hybridisoitumaan ylävirtaan ja alavirtaan keskeytyskohdan klusterin alueella. Kolokalisaation koettimet johtaa keltainen signaali, translokaatiota tapahtumien murtuessa klusterin seudun jakaa yhden signaalin erillisessä vihreä (fluorescin) ja punainen (Texas Red) signaaleja. Kriteerit ALK translokaatio positiivisuus oli läsnä puolitettua koettimet osoitteessa jottei 15% soluista.

Perusteena kopiomäärä aberraatioita

ALK

ei ole vahvistettu, me mielivaltaisesti käytetyt seuraavat cut-off mukailtu perusteita,

EGFR

ja

HER-2

ei-pienisoluisen keuhkosyövän yksilöt [16], [17]. Mukaan Cappuzzo et al. [16], potilaat voidaan luokitella kuuteen FISH kerrostumissa nouseva määrä kopioita EGFR geenin solua kohti mukaan taajuuden kasvainsolujen tietty määrä kopioita EGFR-geenin. Tutkimuksessamme otimme cut-off luokituksessa ALK geenikopiomäärä muutoksia kuten on aikaisemmin kuvattu ei-pienisoluinen keuhkosyöpä [18]. Lyhyesti, voitto

ALK

geenikopiomäärä (mukaan lukien sekä matala ja korkea genomista gain) määriteltiin keskimääräisen kopioluvun 3-5 fuusio signaaleja ≥10% soluista ja monistuma läsnäolo ≥6 kopiot

ALK

solua kohti ≥10% analysoiduista soluista. Tapauksissa, joissa klustereita havaittiin, raportoimme prosentuaalinen solujen klustereita ja pidetään monistettiin tapauksia ≥10% on

ALK

klustereita [18] (kuva 1).

Gain ALK GCN (mukaan lukien sekä matala ja korkea genomista gain) määriteltiin keskiarvo 3-5 fuusio signaaleja ≥10% soluista (kuva oikealla). Disomic solut kuvassa vasemmalla.

Tilastollinen analyysi

Tarkempi tilastollisia menetelmiä käytettiin tulosten analysoimiseksi ja laadulliset tiedot verrattiin chi-neliö testi tarvittaessa.

PFS määriteltiin hetkestä alkaen ilmoittautuminen päivämäärä ensimmäinen dokumentoitu etenevä sairaus (PD) tai kuolema mistä tahansa syystä. OS laskettiin jona ilmoittautuminen kuolinpäivä johtuu tahansa syystä, tai sensuroitu ajankohtana viime seurantaa varten eläviä potilaita. Survival käyrät piirrettiin Kaplan-Meier menetelmällä ja verrattiin log-rank-testi. Sillä järjestysluku muuttujia, log-rank testi suuntaus levitettiin. Tiedot analysoidaan olivat SPSS versio 16.0 for Windows (SPSS, Chicago, IL, USA). Tulokset on raportoitu 95%: n luottamusväli (CI). Kaikki tilastolliset testit suoritettiin klo kaksipuolinen 0,05 tasolla merkitys.

Tulokset

Potilasjoukko

Kuusikymmentä kahdeksan peräkkäisen potilailla, joilla on kehittynyt villityypin

RAS-RAF-PI3KCA

CRC kuuluivat tähän mahdollisille aineisto on Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori Milano. Potilaan ja tautitiedoista on esitetty taulukossa 1 ja yhteenvetona kuviossa 2. Suurin osa potilaista (n = 60, 88%) luokiteltiin chemorefractory ja olivat aikaisemmin saaneet molemmat oksaliplatiinipohjaisen ja irinotekaania kemoterapian ja epäonnistuttua vähintään kahden edellisen riviä kemoterapiaa. Kuitenkin 8 (12%) potilaista pidettiin irinotekaanin tukikelpoisia ja saivat panitumumabia toisen linjan hoitona epäonnistumisen jälkeen oksaliplatiinipohjaisen kemoterapiaa. Kaiken havaitsimme osittainen vaste 34 potilaalla (50%), ja etenevä sairaus 17 tapauksessa (25%). Muita 17 potilasta (25%) osoitti stabiili tauti (SD), kun taas mitään täydellistä remissions saatu. Mediaani seuranta koko sarjan oli 32,5 kuukautta. Kaiken kaikkiaan 67 potilasta oli dokumentoitu PD, ja yhteensä 41 (60%) potilasta kuoli. Kaikki kuolemat johtuivat PD, kun yksi potilas katosi seurata. Mediaani PFS ja OS olivat 6,3 ja 16,4 kuukautta, vastaavasti. Käyttöjärjestelmä käyrät lyhennettiin 3 vuotta, nimittäin aikaväli hieman pidempi kuin seuranta-ajan mediaani.

Potilaat tuloksen mukaan ALK geenikopiomäärä tila

ei

ALK

toiselle siirtäminen tai tiomonistukset havaittu.

ALK

geenikopiomäärä voitto löydettiin 25 (37%) kasvaimet, joiden mediaani useita

ALK

signaaleja solua kohti epänormaali FISH tuloksesta oli 3,52 (vaihteluväli 3,0-5,8); disomic

ALK

asema löydettiin 43 (63%) näytteistä, kuten on esitetty kuviossa 1. Koskien korrelaatio

ALK

aseman tuloksiin, vain 8 25 (32%) potilaista ryhmä lisääntynyt

ALK

geenikopiomäärä osoitti osittainen vaste mukaan RECIST 1,1 kriteerien [19], kun taas enintään 30 43 (70%) potilailla, joilla disomic

ALK

tila vastasi. Tämä ero oli tilastollisesti merkitsevä (p = 0,0048). PFS oli merkittävästi huonontunut läsnäollessa lisääntynyt

ALK

geenikopiomäärä vs. disomic

ALK

tila (5,3 vs. 6,7 kuukautta; riskisuhde [HR] = 1,759, 95% CI, 1.013- 3,053; p = 0,045, kuvio 3). OS oli hieman huonontunut potilailla lisääntynyt

ALK

geenikopiomäärä, vaikka tämä ero ei ollut tilastollisesti merkitsevä (15,6 vs. 18,5 kuukautta; riskisuhde = 1,181, 95% CI, 0,623-1,738; p = 0,885; Kuva 4).

Kaplan-Meier -käyrät ilman taudin etenemistä mukaan ALK tila: lisäys geenikopiomäärä vs. disomic tila.

Kaplan-Meier -käyrät kokonaiseloonjäämiselle mukaan ALK tila: lisäys geenikopiomäärä vs. disomic tila.

keskustelu

Kansainvälinen ohjeissa suositellaan

KRAS

mutaatio testaus ennen määräämistä EGFR monoklonaalisia vasta-aineita setuksimabi ja panitumumabi potilailla, joilla on edennyt CRC ja todetaan, että lääkitys tulisi määrätä kun mutaatiot havaitaan [20]. Itse asiassa,

KRAS

mutaatioita on validoitu ennustavan biomarkkerit vastustuskykyä EGFR hoitoon [4] – [7]. Kuitenkin merkittävä osa potilaista villin tyypin

KRAS

kasvaimia ei reagoi hoitoon. Siksi löytää uusia biomarkkerit ajaa ”negatiivinen” valikoima joilla on pitkälle edennyt CRC on tyydyttämättömiä kliinisen tarpeen. Tarkempi hoito personointi voidaan välttää tarpeetonta myrkyllisyyttä ja sociosanitary kustannukset potilaille, jotka eivät hyödy hoidosta. Useimmat biologiset tekijät analysoidaan yritys parantaa potilaan valinnan tämä asetus keskityttiin joko EGFR alavirran signalointireitin tai itse reseptoriin. Äskettäin laajempi mutaatio testaus

RAS

geenin (at eksonien 2, 3 tai 4 molempien

KRAS

ja

sääntelyviranomaisten

) on validoitu hoitoon personoinnin kehittyneissä peräsuolen syöpä tukemalla useita tutkimuksia [21]. Samanlaisia ​​Ras-geenit,

BRAF

koodaa myös proteiineja, jotka toimivat RAS-RAF-MAPK signalointireitin, ja saattaa olla osallisena vastustuskyvyn EGFR-hoitoa. Kuitenkin nämä ensimmäiset havainnot olivat usein ristiriitaisia ​​ja rajoittuu pienellä osalla potilaista. Esimerkiksi alustavien tietojen roolista BRAF tila vaikutti lupaavalta suoraviivainen soveltaminen kliinisissä käytännöissä [22], mutta suuri myöhempää analyysia CRYSTAL ( ”Setuksimabia yhdistettynä Irinotecan in ensilinjan terapia metastaattisen kolorektaalisyövän”) nyrkki line tutkimukset ovat osoittaneet, että BRAF mutaatio on huono ennustetekijä, mutta ei ennustavaa yksi [23]. Lisäksi osoitettiin, että vastaavasti kuin mitä havaittiin onkogeenisel- aktivoinnin MAPK-reitin konstitutiivisen vapauttaminen

PI3KCA

voisi ohittaa EGFR signalointireitin ja vastaa kliinistä vastus [13]. Aikaisempi systemaattinen tarkastelun perusteella, että

PI3KCA

eksoni 20 mutaatioita liittyi pienempi vasteprosentti, lyhyempi ilman taudin etenemistä ja kokonaiselinaika ja voi siten olla mahdollinen biomarkkeri vastustuskykyä EGFR monoklonaalisia vasta-aineita

KRAS

villityypin metastasoitunut CRC, kun taas

PI3KCA

eksoni 9 mutaatiot näyttänyt olevan mitään tällaista roolia [24].

Koska vastausprosentti setuksimabista on 41,2% vuonna potilailla, joilla on ”nelinkertaistaa villityypin” kasvaimia [7], on selvää, että muut biomarkkerit on osallistuttava hoidossa ensisijainen vastus. Korjauksilla kalvo tyrosiinikinaasin reseptorit ”kilpailevia” kanssa EGFR – kuten HER-3, MET tai IGFR – voi olla merkitystä hoidon vastareaktioita, koska rajat talk in signalointi loppupäässä [25] – [27]. Vaikka asiaa määrä prekliinisen havaintoja, harvat kliiniset tutkimukset on tehty tutkia otaksuttu toiminta kasvutekijän reseptorin keskinäinen riippuvuus ja toisiaan täydentäviä vaikuttamassa kliinisistä tuloksista anti-EGFR hoitoa. Lisäksi tulokset tällä tutkimusalalla usein olleet ristiriitaisia ​​eikä helposti siirrettävissä kliiniseen käytäntöön. Itse aiemmissa tutkimuksissa tässä ympäristössä voi olla merkittäviä harhojen vuoksi analyysiin sarjan jälkikäteen tunnistamattomiksi alaryhmiin ja osallisuutta RAS, BRAF ja PI3KCA mutantti kasvaimia. Tämä voi merkittävästi vaikuttaa tuloksiin, koska pieni otoskoko voinut olla selvästi tilastollisesti riittämättömiä monimuuttujille samanaikaisen tekijöistä.

Äskettäin ALK translokaatio on raportoitu noin 2,5% CRC ominaista C2orf44-ALK ja EML4-ALK geenifuusiot [28], [29]. Kuitenkin muut ALK fuusiokumppaneihin on kuvattu ei-pienisoluinen keuhkosyöpä ja muissa elimissä, rajoittaa mahdollisuutta löysi kaikki ALK translokaatiot, jotka voivat olla läsnä CRC yksilöitä. Lisäksi signaali luettelointi kiinteässä kasvainleikkeissä FISH on haasteellista tulkita ja suuntaviivoja analyysimenetelmien ja pisteytysjärjestelmät eivät ole käytettävissä CRC, osittain miksi

ALK

geenikopiomäärä biomarkkerina ei ole laajasti tutkittu vielä. Roolista ALK kehittämisessä ja etenemisen CRC, tuoreessa tutkimuksessa Aisner et al. löydetty merkitty kasvaimensisäistä heterogeenisuus sekä KRAS mutaation ja ALK uudelleenjärjestelystä CRC ja alueella dysplasiaan [30]. Kirjoittajat ehdottavat koska nämä todisteet voivat luoda perustan useille hypoteeseja selittämään mekanismeja, jotka yhdistelmät KRAS ja ALK asema voisi olla olemassa klonaalinen syöpä evoluution [30]. Mitä tulee ennustetekijöiden roolia ALK, yhdistyksen välillä kopiomäärä muutoksia ja kliinisten tulosten ei laajasti tutkittu CRC. Viime aikoina kasvu ALK geenikopiomäärä tunnustettiin itsenäiseksi huono ennustetekijä retrospektiivinen sarja 770 potilaalla on CRC [31]. ALK geenikopiomäärä (vahvistus /gain) selvisi vain 3,4% kaikista CRC näytteet tutkitaan, mikä saattaa johtua suhteellisen alhainen määrä vaiheen IV potilaista ja johtuen tilastollisesti merkitsevä assosiaatio ALK kopioluvun muutoksia kehittyneempien taudin vaiheessa [31].

Tietääksemme, meidän tutkimus on ensimmäinen tutkia roolia ALK kuin ennustetekijä potilailla, joiden CRC sai setuksimabia tai Panitumumabilla. Meidän analyysin mukaan potilaiden alaryhmässä chemorefractory CRC ja lisääntynyt ALK geenikopiomäärä oli ha merkittävästi pienempi todennäköisyys vastata EGFR hoitoa, vaikka RAS-RAF-PI3KCA villin tyypin tila. ALK tila näytti vaikuttaa vain hoitovaste ja PFS, mutta ei OS kesto, mikä rajoittaa perustelut sen käyttöä ennustetekijä. On kuitenkin korostettava, että mahdolliset erot OS mukaan ALK tila on saattanut sekoitti jälkeisten eteneminen hoitoja määrätään tavallisesti meidän kolmannen asteen syöpään keskus – solunsalpaajia hoito on aloitettu uudelleen, regorafenib, anti-EGFR uuden altistuksen temotsolomidi vuonna MGMT metyloitua kasvaimia ja molekyyli- profilointi sisällyttämistä vaiheen I tutkimukset kohdennetuilla aineilla [32] – [34]. Lisäksi pieni otoskoko ja puute kontrolliryhmään Tutkimuksemme jättää avoimeksi mahdollisuuden, että ALK kopioluvun muutokset voivat olla ennustetekijä sijaan ennakoiva yksi, koska ei ole mitään keinoa leikellä ennustavan alkaen ennustetekijöiden merkitys. Itse asiassa mahdollinen ennakoiva rooli ALK geenin aseman keskeisinä koulutusjakson vastustuskyvyn EGFR hoito on edelleen vahvistaa kautta riittävästi virtaa, satunnaistettuja tutkimuksia. Huolimatta joistain luontaisista rajoituksista, potilaat sisällytetty tähän analyysiin saatiin mahdolliselle tietokannasta ja käsiteltiin homogeenisesti EGFR monoklonaalisia vasta-aineita chemorefractory tauti. Kaikki potilaat valittiin läpi ”molekyyli rikastus” prosessi – ja ne, joilla on mahdollista sekoittava RAS, BRAF, ja /tai PI3KCA mutaatioita ole tukikelpoisia.

Lopuksi onko korkea

ALK

geenikopiomäärä voi edustaa todellista ennustava tekijä vaste ALK estäjien ei tutkittu CRC. Mielenkiintoista on, että ALK voi olla mahdollista molekyylikohteena osana hoito-protokollaa keskittynyt valvontaa joko EGFR ja ALK-reseptoreihin, tai PI3KCA kautta. Mahdollisuus käyttää ALK estäjien biologisesti valittu anti-EGFR-resistenttejä kasvaimia lupaa olla keskeinen haaste tulevan kehityksen täsmähoitoihin CRC potilailla. Puute ALK siirtämisellä tapauksissa yhdessä pieni osa solujen vahvistus kaikissa tapauksissa, viittaa siihen, että voitto geenikopiomäärä ehkä ole biologisesti relevantti tapahtuma tai ennustaa vastauksena ALK kohdennusmolekyylejä. Lisäksi

ALK

geenikopiomäärä vahvistus voi liittyä kopioluku poikkeavuus muiden kilpailevien geenejä, kuten MET tai EGFR itse [35], [36]. Kuitenkin nämä havainnot eivät varmasti sulje pois mahdollinen hyöty ALK estäjien tässä potilasryhmässä, kuten on osoitettu peräsuolen potilailla, joilla ei EGFR-proteiinin ilmentymisen, jotka reagoivat terapeuttisia monoklonaalisia vasta-aineita suunnattu EGFR [37].

Kiitokset

Varoitus: käsikirjoitus ei ole julkaistu eikä annettu julkaistavaksi muualla. Kaikki kirjoittajat ovat vaikuttaneet merkittävästi, ja ovat yhtä mieltä sisällöstä käsikirjoituksen.