Krooninen sairaus

tiivistelmä

ATP Sidonta Kasetti B1 (

ABCB1

) on kuljettaja, jolla on laaja substraattispesifisyys mukana poistamiseen useiden karsinogeenien suolistosta. Useita polymorfisia variantteja sisällä

ABCB1

geeni on raportoitu modulaattoreina

ABCB1

-välitteisen liikenne. Olemme tutkineet vaikutus

ABCB1

geneettisiä muunnoksia peräsuolen syöpä (CRC) riski. Hybridi koodaus /toiminnallinen lähestymistapa suoritettiin valita 28 yhden emäksen monimuotoisuus (SNP), jotka genotyypattiin vuonna 1321 Tsekin koehenkilöillä 699 CRC tapauksia ja 622 valvontaa. Lisäksi kuusi potentiaalisesti toiminnallinen SNP genotyypattiin vuonna 3662 Saksan koehenkilöillä, 1809 tapauksia ja 1853 tarkastuksia päässä Dachs tutkimuksessa. Huomasimme, että kolme toiminnallista SNP (rs1202168, rs1045642 ja rs868755) liittyi CRC riski Saksan väestöstä. Harjoittajien rs1202168_T ja rs868755_T alleelit oli lisääntynyt riski CRC (P

trendi

= 0,016 ja 0,029, tässä järjestyksessä), kun taas yksilöitä, joissa on rs1045642_C alleeli osoitti pienentynyt riski CRC (P

trendi

= 0.022). Olemme pyrkineet jäljittelemään merkittävimmät tulokset riippumaton tapauskontrollitutkimuksessa of 3803 aiheita, 2169 tapauksia ja 1634 suorittamat tarkastukset Pohjois-Saksa. Mikään SNP testattujen liittyi merkittävästi CRC riskin replikointi tutkimuksessa. Johtopäätöksenä tässä tutkimuksessa noin 8800 yksilöiden osoitamme, että

ABCB1

geenipolymorfismien pelata parhaimmillaankin vähäinen rooli alttius CRC.

Citation: Campa D, Sainz J, Pardini B , Vodickova L, Naccarati A, Rudolph A, et al. (2012) laajan tutkimuksen yhteisistä polymorfismit

MDR1 /ABCB1

Transporter Gene ja paksunsuolen syöpään altistava. PLoS ONE 7 (3): e32784. doi: 10,1371 /journal.pone.0032784

Editor: Momiao Xiong, University of Texas School of Public Health, Yhdysvallat

vastaanotettu: 18 kesäkuu 2011; Hyväksytty: 2. helmikuuta 2012 Julkaistu: 02 maaliskuu 2012

Copyright: © 2012 Campa et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Rahoitus: Tämä työ oli osittain tukevat seuraavat avustukset: CZ GACR GA 310/07/1430 ja GA P304 /10/1286 alkaen Grant viraston Tsekin. Dachs Tutkimus tukivat avustuksia Saksan Research Council (Deutsche Forschungsgemeinschaft myöntää numerot BR 1704 /6-1, BR 1704 /6-3, BR 1704 /6-4 ja CH 117 /1-1), ja Saksan liittovaltion opetus- ja tutkimusministeriö (lupanumeroita 01KH0404 ja 01ER0814). SHIP ottaa vastaan ​​Research Network yhteisön yliopiston lääketieteen Greifswaldin, jota rahoittaa Saksan liittovaltion opetus- ja tutkimus- ja osavaltion Mecklenburg-Vorpommernin. Rahoittajat ollut mitään roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen.

Kilpailevat edut: Kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.

Johdanto

peräsuolen syöpä (CRC) on yksi yleisimmistä syövistä diagnosoidaan länsimaissa [1], [2] ja sen etiologia liittyy vuorovaikutus geneettisten ja ympäristötekijöiden [3], [4], [5 ], [6], [7], [8], [9], [10], [11]. Vaikka biologiset prosessit yhdistävät elämäntapoihin ja peräsuolen syövän synnyn jäävät epäselviksi, yhdistys tutkimukset analysoidaan vaikutus ravinnon tekijät ovat osoituksena siitä, että ainakin osittain, CRC syntyy seurauksena altistumisesta vierasaineiden ruoan mukana [6], [12] .

ATP-sitova kasetti (ABC) on yksi suurimmista perheitä aktiivisen efflux kuljettajat, jotka sijaitsevat pääosin kudoksissa toimii esteenä tai jossa on eritystoiminnan. ABC kuljettajat ovat erittäin ilmaistaan ​​apikaalisella kalvo enterosyyttien, jossa ne välittävät ulosvirtausta monenlaisia ​​endogeenisten substraattien (mukaan lukien sokerit, aminohapot, nukleotidit, steroidit, epäorgaaniset ionit) suoleen onteloon. Lisäksi suurin osa ABC kuljettajat rooli solun puolustus vastaan ​​ympäristön vaikutuksille tuottamat vierasaineiden [13].

ABCB1

ilmentymistä ihmisen suolistossa kasvaa proksimaalisesta distaaliseen, johtaen korkeimmat ekspressiotasot paksusuolessa [14], jossa se on mukana erittymistä useita karsinogeeneja suolistosta suolen onteloon [15]. Lisäksi on osoitettu, että

ABCB1

vastaa ulosvirtausta aamiaisen ruoan mutageenien [16], useat tupakkaan liittyvien karsinogeenejä [17], [18], [19], sekä laaja huumeiden [20], [21], [22], [23].

ilmaisu ja toiminta

ABCB1

kuljettajan voivat vaihdella yksilöiden välillä, johtuen joko geneettisten polymorfismien tai patologisia tiloja, [24], ja sen seurauksena, tämä saattaa näkyä eroja hyötyosuutta eri toksiinien, karsinogeenien ja lääkkeet [5]. Viime vuosikymmenien aikana, tämä hypoteesi on johtanut leviämisen

in vitro

raporteissa toiminnallisuuden tutkiminen

ABCB1

geenipolymorfismien ja tutkimuksessa niiden mahdollinen rooli useiden sairauksien ja syöpien [4] , [25], [26], [27], [28], [29], [30], [31]. Toiminnallinen polymorfisia variantteja

ABCB1

on raportoitu Kaukasian väestöstä. Esimerkiksi Hoffmeyer ja yhteistyökumppanit raportoitu, että C3435T variantti (rs1045642) johtaa alentuneen aktiivisuuden ja proteiinin ekspressiota pohjukaissuolessa [23]. Samoin useat tutkimukset ovat myös keskittyneet yhdistyksen välillä polymorfisia variantteja ABC monilääke kuljettajat ja altistuminen syöpälääkkeiden [21], [22]. Huolimatta lukuisista yhdistys tutkimuksilla esiin vaikutusta

ABCB1

variantteja ja CRC [30], [31], [32], [33], [34], on vähän tietoa saatavilla, koska useimmat näistä assosiaatiotutkimuksiin on analysoidaan pienemmän joukon geneettisiä markkereita tai on tehty suhteellisen pieni väestö.

tavoitteena nykyisen työ oli selvittää, jos geneettisiä variantteja sisällä

ABCB1

geenin vaikutuksen riski CRC erityistä huomiota rooliin oletettavasti toiminnallisia variantteja, jotka on aiemmin osoitettu olevan yhteydessä syöpäriski [24], [30], [32], [33].

Materiaalit ja menetelmät

Ethics selvitys

Kaikki osallistujat allekirjoittivat tietoisen kirjallisen suostumuksen. Tutkimuksen hyväksyi eettinen tarkastuslautakunta toimielinten vastaavien aihe rekrytointi kussakin rekrytointi keskuksia. Eettinen valiokunnat olivat seuraavat: eettinen komitea Institute of Experimental Medicine, Praha, Tsekin tasavalta. Dachs hyväksyi tutkimuksen eettisten komiteoiden lääketieteellisen tiedekunnan yliopiston Heidelbergin ja Medical asianajotoimisto Baden-Württembergin ja Rheinland-Pfalzin. Pohjois-Saksan Study (Kiel) hyväksyi eettisten komiteoiden lääketieteellisen tiedekunnan klo Christian-Albrechts University of Kiel ja Mecklenburg West Pomerania (Study of Health Pommerin).

Tutkimus väestön

tässä tutkimuksessa kolmen populaation valkoihoisia (yksi Tsekistä ja kaksi Saksasta) tutkittiin myös yhteensä 8786 aiheita. Kaikki populaatiot olivat aiemmin kuvattu yksityiskohtaisesti [35]. Lyhyesti, ensimmäinen tapauskontrollitutkimuksessa käsittää 1321 koehenkilöillä 699 CRC tapauksissa ja 622 valvontaa Tšekistä [36]. Kaikki osallistujat rekrytoitiin kuusi syöpäsairauksien ja viisi gastroenterologiset osastojen koko Tšekissä. Tutkimus perustui tapaus tapauksissa positiivisia colonoscopic tuloksia maligniteetin ja histologisesti varmennettu paksusuolen tai peräsuolen syöpä. Kontrollit määriteltiin henkilöillä, joille oli tehty kolonoskopia ja jonka colonoscopic tulokset olivat negatiivisia maligniteetin tai peräsuolen adenoomia. Ne näytteet samassa ajassa kuin tapaukset. Kaikki osallistujat allekirjoitti tietoisen kirjallisen suostumuksen ja tutkimuksen suunnittelu hyväksyi eettinen komitea, Institute of Experimental Medicine, Praha, Tsekin tasavalta.

Toinen tapauskontrollitutkimuksessa käsittää 3662 osallistujaa, 1809 tapauksia ja 1853 tarkastuksia rekrytoitiin Dachs (Darmkrebs: Chancen der Verhütung durch Screening) tutkimuksessa [37]. Tapaukset oli tapaus invasiivisia CRC diagnosoidaan tammi 2003 ja maaliskuun 2007 Heidät rekrytoitiin saaneilla potilailla sairaalahoitoon sairaalaan Rhein-Neckar-Odenwald alue (Lounais Saksa) johtuen ensimmäisen diagnoosi CRC. Kontrollit olivat taajuus sovitettu sukupuolen, läänin asuinpaikan ja iän ja satunnaisesti valituille luetteloista väestöstä rekisterien. Dachs hyväksyi tutkimuksen eettisten komiteoiden lääketieteellisen tiedekunnan yliopiston Heidelbergin ja Medical asianajotoimisto Baden-Württembergin ja Rheinland-Pfalzin. Kaikki potilaat antoivat tietoisen kirjallisen suostumuksensa osallistumaan tähän tutkimukseen.

Jotta jäljitellä positiiviset havainnot löytö asetettu, myös käytetty riippumattoman väestöpohjainen tapaus-control tutkimus Pohjois Saksan väestöstä, joka käsittää 3803 aiheita, 2169 tapauksia ja 1634 tarkastuksia [38]. CRC tapauksessa havaittiin kautta alueellisten syöpä rekisterin Schleswig-Holstein tai kirjaa kirurgisten osastojen Pohjois-Saksassa ja palkattu POPGEN biopankissa. Kontrollit valittiin satunnaisesti väestön rekistereistä ja myös rekrytoitaville POPGEN biopankissa. Lisätarkastuksia rekrytoitiin SHIP (Study of Health Pommerin) Pohjois-Itä-Saksassa ja olivat syöpää vapaasti rekrytointia.

SNP Selection

Koko joukko yhteisiä geneettisiä muunnelmia

ABCB1

arvioitiin seuraavat sekä koodaus ja toiminnallisia lähestymistapoja. Tavoitteena SNP koodaus oli tunnistaa joukko SNP, joka tehokkaasti vangitsee kaikki tunnetut yhteinen geneettinen muuntelu, kun taas toiminnallinen lähestymistapa käytettiin määrittämään vaikutukset mahdollisesti toiminnallisia variantteja sisällä

ABCB1

geenin CRC riskiä. Tunnistevaihtoehdot suoritettiin käyttäen algoritmia kuvanneet Carlson ja työtoverit [39]. Kaikki SNP alueella on

ABCB1

(mukaan lukien 5 kb ylävirtaan ensimmäisen eksonin ja alavirtaan viimeisen eksonin) sekä vähäinen alleelin taajuus (MAF) ≥5% valkoihoisista (International HapMap Project, versio 21a ; https://www.hapmap.org), otettiin mukaan. Koodaus-SNP: itä valitaan käyttöön Haploview lisääjä ohjelman (https://www.broad.mit.edu/mpg/haploview/; https://www.broad.mit.edu/mpg/tagger/) [40] , [41], käytetään pareittain koodaus on vähintään r

2 0.8. Tämä johti valikoima 28 koodaus SNP, joiden keskimääräinen r

2 valittujen SNP kanssa SNP he tag 0,976, mikä tarkoittaa, että meidän valinta kaappaa erittäin korkea tunnetun yhteisen vaihtelua tämän geenin. Ottaen huomioon, että genominen alue

ABCB1

on tunnusomaista korkea kytkentäepätasapainossa (LD), me olettaa, että tällaiset SNP todennäköisesti myös merkitä mitään tähän mennessä tunnistamaton yhteinen SNP geenissä.

jotta hypoteesin testaamiseksi viittaa siihen, että funktionaalinen SNP sijasta koodaus SNP saattavat vaikuttaa ABCB1 välittämää ulosvirtaus DNA vahingollisia aineita, valitsimme kuusi potentiaalisesti toiminnallinen SNP ulos 28 aiemmin valittu (rs2229109, rs1202168, rs1045642, rs9282564, rs2214102 ja rs868755 ), ja me genotyyppi ne Tsekin ja Saksan Dachs populaatiot. Valinta perustui aiemmin julkaistu tulokset muistutti joko toiminnallisuuden

ABCB1

variantteja [23], [42] tai niiden ja erilaisten tautien [43], [44], [45].

jotta läpi kaikkia geneettinen vaihtelu

ABCB1

locus olemme tarkastaneet variantit kuvatut 1000 genomiprojektin ja saimme selville, että 180 SNP ole genotyypitetty in HapMap. Emme sisällyttää nämä variantit koska valkoihoisilla taajuus vähäinen alleelin oli joko puuttuvat tai pienempi kuin kynnys 0,05. Haetaan tietokannasta genomisen variantteja (https://projects.tcag.ca/variation/), joka on luettelo rakenteellisen vaihtelun ihmisen perimän, huomasimme, että valkoihoisilla on vain harvinainen (MAF = 0,03%) kopio numero variantti (CNV), ja siksi emme yritä genotyypin sitä. Täydentävä kuvio S1 esittää yksityiskohtaisesti määrän SNP ja aiheita genotyypitetty kussakin vaiheessa. Täydentävä kuvio S2 esittää LD juoni

ABCB1

geeni, kaikki SNP lokukseen ja SNP genotyyppi, kun taas täydentävä taulukko S1 esitetty koodaus SNP valitun tutkimuksessa ja SNP he tag.

DNA: n eristämistä ja genotyypityksen

Tsekin aiheiden DNA eristettiin verestä tavallisilla proteinaasi K digestio sen jälkeen uutetaan fenoli /kloroformilla ja saostetaan etanolilla. Saksan DNA-näytteet eristettiin perifeerisen veren mononukleaarisissa soluissa tai suuvesi käyttäen Flexigene Kit 250 (Qiagen, Valencia, CA, USA) ja Qiagen Mini Kit (Qiagen, Valencia, CA, USA), vastaavasti. Järjestys DNA: t tapausten ja kontrollien oli satunnaistettu PCR levyt, jotta varmistetaan, että yhtä monta tapausten ja kontrollien voitaisiin analysoida samanaikaisesti. Kaikki genotyypitys suoritettiin käyttäen Taqman (Applied Biosystems, Foster City, CA, USA) tai Kaspar (KBiosciences, Hoddesdon, Hertfordshire, UK) mukaan valmistajien protokollia. Toistuva laadunvalvonta genotyyppien (8% kokonaismäärästä) osoittivat keskimäärin yksimielisiksi 99,9%. Yksityiskohtaisempia tietoja genotyypitysmenetelmiä löytyy muualta [36], [46], [47]. PCR Levyt luettiin ABI PRISM 7900HT väline (Applied Biosystems). Genotyypit SNP rs2229109, rs1202168, rs1045642, rs9282564, rs2214102 osittain päällekkäisiä, joita käytetään toisessa hanke osajoukko Dachs aiheista raportoitu täällä [48]. Tulokset osoittivat, että Tässä asiakirjassa ei ole aiemmin raportoitu.

Tilastollinen analyysi

genotyyppi jakelu tutkittiin tapauksissa ja kontrollipopulaatioissa. Hardy-Weinberg tasapaino testattiin valvonnan chi neliön testi ja on α = 1% tasolla. Käytimme logistinen regressio monimuuttuja analyyseja arvioimiseksi, geneettisen polymorfismin vaikutus CRC riski käyttäen log-lisäaine perintö malli. Yleisin genotyyppi kontrolleissa nimitettiin viiteryhmäksi. Kaikki analyysit ikä- ja sukupuoli. Lisäksi teimme logistinen regressio ositettiin syövän sivuston (paksusuolen

versus

peräsuoli). Kaikki tilastolliset analyysit suoritettiin käyttäen SAS 9.2.

Koska polymorfismien valittu koodaus SNP oli alhainen jäljellä kytkentäepätasapainossa (LD), on oletettu, että haplotypes oli otettu riittävän meidän koodaus SNP lähestymistapa, ja emme yritä haplotyyppianalyysissä Tšekin väestöstä. Kuitenkin teimme sen 6 SNP valittu funktionaalinen niistä. Haplotyypin korttelin rakennettiin ohjauspaneelista Genotyyppaustulokset avulla SNP-työkalu https://www.dkfz.de/de/molgen_epidemiology/tools/SNPtool.html, [49] ja algoritmi toteutettu Haploview perustuvat luottamusta rajat Gabriel ja kollegoja [50]. Seuraavat cut-off-arvot käytettiin: MMM 5%, HWE p≥0.01 ja 75% ei-puuttuvien genotyypit. Suurin todennäköisyys arviot haplotyyppifrekvenssit kertyi voivat odottaa-maksimoinnin perustuva algoritmi toteutetaan PROC haplotyyppi menettelyä SAS. Ehdoton logistinen regressio ikä- (jatkuva), sukupuoli ja tutkimuskeskuksen käytettiin laskemiseen riskiarvioita. Yleisimpiä haplotyyppi asetettiin viitteen, kun taas haplotyyppien taajuudella alle 0,05 ilmoitettiin olevan harvinainen haplotyyppien ja yhdistettiin.

arvioimaan mahdollisuutta vääriä positiivisia, otimme huomioon moninkertaista testaus. SNPSpD ohjelmistot (https://genepi.qimr.edu.au/general/daleN/SNPSpD), joka perustuu käyttöön spektrin hajoamisen (SPD) matriiseista pairwise LD SNP: iden välillä, käytettiin laskemiseen tehokas määrä riippumattomia markkereita (M

eff) useille testaus [51], [52]. P-arvot arvioitiin valossa M

eff arvo.

Tulokset

Teimme tapauskontrollitutkimuksessa kolmella sisäkkäisiä sarjaa

ABCB1

SNP kolmessa eri populaatioissa Tsekin ja Saksan alkuperää. Ensimmäiset SNP joukko koostui 28 koodaus SNP, jota testataan 699 tapauksissa ja 622 valvontaa Tšekistä. Toinen SNP joukko koostui alaryhmä 28 koodaus SNP, eli kuusi oletetusti funktionaalinen SNP, jota lisäksi kirjoitettu saksalaisen populaation 1809 tapauksia ja 1853 tarkastuksia. Lopuksi monistaa paras osumia, eli SNP rs1202168, rs1045642, rs9282564, ja rs868755, jopa 2169 uusia tapauksia ja 1634 lisätarkastuksia Pohjois Saksa. Nämä neljä SNP: tä siis kirjoitettu kaikissa populaatioissa, jolloin tämä tutkimus Lopullinen näyte suuruudeksi jopa 4677 tapauksissa ja 4109 tarkastuksia. Asiaa ominaisuudet kolmen populaation raportoidaan taulukossa 1. genotyyppi taajuuksien joukossa tarkastukset olivat Hardy-Weinberg tasapaino kaikkien SNP ja kaikissa populaatioissa. Lasketusta M

eff-arvo oli 16. Siksi pitää tutkimus-laajuista merkitystä p-kynnysarvo 0,05 /16 = 0,003.

Tulokset löytö asettaa

analyysi 28 koodaus SNP Tšekin väestö ei havaittu tilastollisesti merkitsevää yhteyttä (käyttäen kynnyksen p = 0,003). Jakauma genotyyppejä 28 SNP Tsekin väestön ja niiden kertoimet suhteet (syrjäisimmillä alueilla) ja yhdessä CRC riski esitetään Täydentävä taulukossa S2.

Associations kolmen polymorfismien kanssa CRC riskin tavanomaisella tasolla p 0,05 havaittiin Dachs tutkimuksessa. Harjoittajien rs1202168_T ja rs868755_T alleelit oli suurentunut CRC (OR

het = 1,20, 95% CI 1,04-1,40, OR

hom = 1,23, 95% CI 1,01-1,48, p

trendi

= 0,016, ja OR

het = 1,17, 95% CI 1,00-1,36, OR

hom = 1,22, 95% CI 1,01-1,48, p

trendi

= 0,029, tässä järjestyksessä), kun taas yksilöitä, joissa on rs1045642_C alleeli oli pienentynyt riski CRC (OR

hom = 0,79, 95% CI ,66-+0,96, P

trendi

= 0.022, täydentävä taulukko S3 ).

tulokset replikointi tutkimuksen

neljä SNP joka tilastollisesti merkitsevä (rs1202168, rs1045642, rs868755) tai rajatapaus merkittävä (rs9282564) yhdistys Saksan löytö asetettu oli kirjoitettu ylimääräinen joukko CRC tapauksissa ja terveillä verrokeilla Saksasta. Mikään SNP osoitti tilastollisesti merkittävää yhteyttä CRC riski replikaatioon asetettu tai yhdistetyn aineisto. Jakelun genotyyppien neljän SNP kirjoitettu kaikki Tutkimuksen kohteena ja niiden syrjäisimpien alueiden osalta yhdessä CRC riski on esitetty taulukossa 2.

haplotyyppianalyysissä

Ei mikään haplotyyppien havaittiin tilastollisesti merkitsevä assosiaatio korjauksen jälkeen useita testejä. Kun testaus haplotyyppien yhdistetyistä väestöstä, mikään osoitti tilastollisesti merkittävää yhdessä CRC riskin perinteisen kynnyksellä P = 0,05. Jakauma

ABCB1

haplotypes toiminnallisesta SNP ja riski CRC esitetään täydentäviä taulukossa S4.

Keskustelu

Vaikka toiminnallinen koskevat tiedot

ABCB1

SNP: t eivät ole täysin johdonmukaisia, jotkut heistä ovat raportoineet olla mukana parannettu ulosvirtaus kuljettava kyky [23], [42], [53]. Samoin useita tällaisia ​​funktionaalisia polymorfismien on havaittu olevan yhteydessä CRC riskitekijöitä, kuten haavainen paksusuolitulehdus tai lihavuuden [54], [55], [56]. Tässä tutkimuksessa pyrkinyt arvioimaan järjestelmällisesti roolia yhteisten

ABCB1

polymorfismien CRC riskiä.

Useat tutkimukset ovat tutkineet mahdollista roolia geneettisten varianttien

ABCB1

ja riski peräsuolen sairaus, enimmäkseen keskitytään C3435T (rs1045642) ja 2677G T /A (rs2032582). Kaiken kaikkiaan nämä tutkimukset ovat heterogeenisiä kooltaan, useita SNP testattu, käytetty menetelmä ja etnisyys. C3435T todettiin liittyvän sairauden riskin useassa tapausverrokkitutkimukset [33], [57], [58], [59], kun taas toiset eivät löytäneet tilastollisesti merkitseviä [34], [60] polymorfismi variantti 2677G T /A (rs2032582) eksonissa 21 on myös todettu liittyvän CRC riski [26], [45], [59], vaikka ei kaikissa tutkimuksissa [34]. Anderson ja kollegat testasivat myös mahdollista yhteyttä rs3789243 kahteen eri tutkimuksessa. He löysivät yhdistys tanskalaisessa väestöstä, mutta ei löytänyt mitään perustuva tutkimus Norja aiheista [3], [57]. Tässä tutkimuksessa olemme genotyyppi rs3789243 emmekä ei havainnut tilastollisesti merkitsevä assosiaatio.

kolme

ABCB1

variantteja (rs1202168, rs1045642 ja rs868755) todettiin liittyvän CRC riskiä Dachs tutkimuspopulaatiosta. Harjoittajien rs1202168_T ja rs868755_T alleelit osoittivat lisääntynyt riski CRC, kun taas yksilöitä, joissa on, rs1045642_C alleelin (kutsutaan myös C3435 aiemmissa tutkimuksissa) osoitti pienentynyt riski CRC. Tulokset koskevat rs1202168 ja rs868755 ovat uusia, vaikkakin rs2032582 ja rs868755 ovat korkeat LD (r

2 = 0,85), kun taas tulokset koskevat rs1045642 ovat yhdenmukaiset useiden muiden tutkimusten että havaittiin, että C3435T polymorfismi osaltaan riskiä CRC . Suostumuksella tuloksemme, Kurzawski ja työtoverit havaitsivat, että kantajia variantin alleelin C3435T polymorfismin oli lisääntynyt riski CRC samalla kantajia CC-genotyyppi oli pienin riski CRC [33]. Lisäksi useat haplotypes sisältävä rs1045642_C alleeli on liittynyt hitaampi CRC eteneminen [30]. Kimchi-Sarfaty ja työtoverit ehdotti myös, että tämä hiljainen polymorfismi vaikuttaa translaation jälkeinen proteiinin laskostumista ja kuljetusten myötä [61].

Kuitenkin nykyinen koskevat tiedot vaikutuksesta

ABCB1

SNP CRC riski ovat ristiriitaisia, ja vaikka kolme SNP Dachs väestö osoitti tilastollisesti merkittävää yhteyttä CRC, mikään niistä oli sama suuntaus replikointi tutkimuksessa.

lisäksi on syytä huomata, että meidän replikointi tutkimus suoritetaan Northern Saksan väestöstä Kielistä osoitti, että rs1045642_C alleeli liittyy suurentunut, vaikkakaan ei tilastollisesti merkitsevä, riski CRC eli vastakkainen vaikutus kuin löytyy Dachs tutkimuksessa. Nämä tulokset on saatu Pohjois saksalaiset ovat yhdenmukaiset aiemmin julkaistu tanskalaisessa väestöstä [57]. Näin ollen voisi olla mahdollista ajatella, että vuorovaikutus perimä ja ympäristötekijät voivat muuttaa riski CRC.

Genome-laajuinen yhdistys tutkimukset (GWAS) CRC ovat vahvistaneet hypoteesia, että osa periytyviä riskin tämän taudin aiheuttaa yleinen, matalan riskin variantteja ja ovat tunnistaneet erilaisia ​​yhteisiä liittyvät muunnelmat CRC riski [62], [63], [64], [65], [66], mutta mikään GWAS raportoitu polymorfismien

ABCB1

geenin merkittävä CRC riskitekijöitä. Koska vain yhdistysten merkitsevä genomin laajuisesti (tyypillisesti p 10

-7) raportoidaan GWAS ei voida sulkea pois, että

ABCB1

polymorfismien liittyi CRC riskiä, ​​mutta eivät raportoitu johtuen tiukan tilastollisen kynnys. On todellakin dokumentoitu että GWAS ovat alttiita raportointiin vääriä negatiivisia tuloksia [67].

Tietääksemme tässä tutkimuksessa on yksi suurimmista tutkimuksista puuttumaan mahdollisten yhdistyksen välillä

ABCB1

polymorfismit ja CRC riski. Tässä tutkimuksessa oli tilastollinen teho on suurempi kuin 80% havaita yhdistys tukin lisäaineen malli OR = 1,45 at α = 0,001 varten tagSNPs löytö sarja (MMM = 0,30), OR = 1,23 toiminnalliseen löytö setti (MAF = 0,30) ja OR = 1,16 varten yhteinen analyysi (MMM = 0,30). Lisäksi hybridi koodaus /toiminnallinen lähestymistapa helpottaa kattavan analyysin yhteisten varianttien

ABCB1

geenialueessa kaksi hyvin määritelty ja homogeeninen tutkimuspopulaatiossa riittävän koon. Lisäksi käytimme suuri väestöpohjainen tutkimus toteutettiin samaan etniseen ryhmään replikointiin. Kuitenkin tässä tutkimuksessa on joitakin mahdollisia rajoituksia. Ensinnäkin suuri määrä suoritetun testin voisi johtaa sattumalöydös ja todellakin, lisäämällä korjauksen useita testaus yksikään SNP osoittivat tilastollisesti merkitseviä. Lisäksi vaikka kolme kannat ovat valkoihoisia, mahdollisesti heterogeenisyys niiden välillä voi silti olla läsnä. Lopuksi Tässä raportissa emme pitäneet harvinaisia ​​muunnoksia joko SNP tai CNVs.

Yhteenvetona tässä raportissa ei voi täysin poissulkea rooli, vaikkakin pieniä, sillä

ABCB1

geenivarianttien ja CRC riski .

tukeminen Information

Kuva S1.

Näyttää yksityiskohtaisesti määrä SNP ja aiheita genotyypitetty jokaisessa vaiheessa.

doi: 10,1371 /journal.pone.0032784.s001

(PPT) B Kuva S2.

LD juoni

ABCB1

geeni näyttää kaikki SNP lokukseen ja koodaus valinta. Vuonna vasemmassa yläkulmassa näkyvät locus asemaa ja sen koosta. Numerot timantit ovat r

2 arvojen ja SNP merkitty tähdellä * ovat koodaus SNP valittiin tähän tutkimukseen.

Doi: 10,1371 /journal.pone.0032784.s002

(TIF)

Taulukko S1.

merkitseminen SNP valittu tutkimukseen ja SNP he tag.

doi: 10,1371 /journal.pone.0032784.s003

(DOC) B Taulukko S2.

jakelu

ABCB1

polymorfismit ja riski CRC Tsekin väestön.

doi: 10,1371 /journal.pone.0032784.s004

(DOC) B Taulukko S3.

jakelu

ABCB1

polymorfismit ja riski CRC Saksan Dachs väestöstä.

doi: 10,1371 /journal.pone.0032784.s005

(DOC) B Taulukko S4.

jakelu

ABCB1

haplotypes toiminnallisesta SNP ja riski CRC.

doi: 10,1371 /journal.pone.0032784.s006

(XLS) B