Krooninen sairaus

tiivistelmä

Sytologia-pohjainen seulonta invasiivisen kohdunkaulan syövän (ICC) puuttuu herkkyys ja spesifisyys syrjiä CIN-muutos (CIN) jatkunevat tai etenemistä tapauksissa todennäköisesti ratkaista. Genominlaajuisten lähestymistapoja on käyttää tunnistamaan DNA metylaatio markkaa liittyy CIN pysyvyys tai etenemistä. Kuitenkin assosiaatioita DNA: n metylaation merkkien ja CIN tai ICC edelleen heikot ja epäjohdonmukainen. Vuosina 2008-2009 teimme sairaalassa-pohjainen, tapauskontrollitutkimuksessa keskuudessa 213 Tanzania women kanssa CIN 1/2/3 tai ICC. Keräsimme kyselyn tiedot, koepaloja, ääreisverenkierron, kohdunkaulan naarmuilta, ihmisen papilloomaviruksen (HPV) ja HIV-1-infektion tila. Arvioimme

PEG3

metylaatiostatuksen mukaan bisulfiitti pyrosekvensointi. Multinomiaalinen logistinen regressio käytettiin arvioitaessa kertoimet suhde (OR) ja luottamusvälit (CI 95%) ja assosiaatioita

PEG3

metylaatiostatuksen ja CIN tai ICC. Säätämisen jälkeen iän, gravidity, hormonaalista ehkäisyä ja HPV-infektio, joka on 5%: n nousu

PEG3

DNA metylaatio liittyy suurentunut riski ICC (OR = 1,6; 95% CI 1,2-2,1). HPV-infektio liittyi suurempi riski CIN1-3 (OR = 15,7; 95% CI 5,7-48,6) ja ICC (OR = 29,5, 95% CI 6,3-38,4). Infektio korkean riskin HPV korreloi keskiarvo

PEG3

erilaisesti metyloitua aluetta (DMRs) metylaatio (r = 0,34 p 0,0001), kun taas korrelaatio matalan riskin HPV-infektio oli heikompi (r = 0,16 p = 0,047) . Vaikka pieni näyte kokorajoitukset päättely, nämä tiedot tukevat että

PEG3

metylaatiostatuksen on potentiaalia molekyylikohteessa sisällytettäväksi CIN seulonnan parantamiseksi ennustamista etenemisen.

Selvitys vaikutuksista

Esitämme ensimmäistä näyttöä siitä poikkeava metylaatio

PEG3

DMR on tärkeä kofaktorin kehittämisessä invasiivisen kohdunkaulan karsinooma (ICC), erityisesti naisten tartunnan suuren riskin HPV. Tuloksemme osoittavat, että viiden prosentin kasvu DNA: n metylaatio on

PEG3

liittyy 1,6-kertainen ICC riskiä. Viittaa

PEG3

metylaatiostatuksen voi olla käyttökelpoinen molekulaarinen merkkiaine CIN seulontaan ennusteiden kehittäminen tapausten todennäköisesti edisty.

Citation: Nye MD, Hoyo C, Huang Z, Vidal AC, Wang F, Overcash F, et ai. (2013) assosiaatioiden Metyloimalla

isältä ilmoitettuna Gene 3

(

PEG3

), CIN ja invasiivisen kohdunkaulan syövän. PLoS ONE 8 (2): e56325. doi: 10,1371 /journal.pone.0056325

Editor: Lorenzo Chiariotti, Università di Napoli Federico II, Italia

vastaanotettu: 05 syyskuu 2012; Hyväksytty: 8. tammikuuta 2013 Julkaistu: 13 helmikuu 2013

Copyright: © 2013 Nye et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun, ja lisääntyminen tahansa mediassa, kunhan alkuperäisen tekijän ja lähteen hyvitetään.

Rahoitus: Tämä työ tukivat avustuksia K01104517, Duke CFAR P30 AI 064518, R01CA142983, R01CA142983S1 ja R25CA057726. Rahoittajat ollut mitään roolia tutkimussuunnitelma, tietojen keruun ja analysoinnin, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen.

Kilpailevat edut: Kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia kiinnostusta ole.

Johdanto

Noin puoli miljoonaa naista maailmassa on diagnosoitu kohdunkaulan syöpä vuosittain ja hieman yli puolet näistä naisista kuolee tautiin; 80% diagnosoidaan resurssiköyhissä olosuhteissa [1]. Sytologia-seulontaa ja aggressiivinen hoito syövän esiasteista ovat yleisimmin käytetty strategioita estämään invasiivisen kohdunkaulan syövän (ICC) maailmassa. Ihmisen papilloomavirus (HPV), ainoa tunnettu etiologinen tekijä ICC, on käytetty edelleen osittaa CIN tapauksia naisista, joilla oli normaali sytologia, korkea herkkyys [2], mutta alhainen spesifisyys. Kaiken kaikkiaan noin 4-10% naisista, joilla oli normaali sytologia ovat HPV-DNA positiivinen ja siten herkkyys ja HPV-DNA-testillä pysyy optimaalisella tasolla, jolloin tuloksena on ei-merkityksetön naisten määrän vääriä positiivisia tuloksia, jotka vaativat jatkotoimia omakustannushintaan sekä terveydenhuoltojärjestelmän ja potilaan. Optimaalinen herkkyys ja tarkkuus on myös osoitettu vähentävän sitoutumista suositellaan seurantakäynnit [3]. Käyttö kofaktoreita aikaisemmin yhdistetty CIN tai ICC kuten ikä, pariteetti, tupakointi, Chlamydia trachomatis infektion ja pitkäaikainen hormonaalista ehkäisyä ei ole tuottanut uusia oivalluksia erotteleva keskuudessa CIN1 tapauksissa jatkunevat tai etenemistä, jotka todennäköisesti taantua . Siten tarkentamatta molekyyli ominaisuuksia, jotka voivat parantaa ennustamista joista CIN tapauksissa todennäköisesti edetä ICC on edelleen etusijalla.

Epigeneettiset mekanismeja geenisäätelyn, mukaan lukien DNA: n metylaatio, on tärkeä rooli koordinoinnissa geeniekspression muutokset virusinfektioiden [4]. Epigeneettiset muutokset Lisäksi ehdotetaan liikkeellepanevana voimana karsinogeeniseen tapahtumia, joilla voi olla mukana kehityskaari HPV infektioiden etenevien CIN ICC [5.] [6], [7.]. Kuitenkaan identiteetti sellaista erityistä epigeneettisiä kohde (t) on vielä tuntematon.

PEG3

on isältä ilmaistu painettu kromosomissa 19q13.43, joka koodaa proteiinia, jolla on kasvain tukahduttava toiminto on rooli helpottaa p53 /C-

myc

-välitteistä apoptoosin.

PEG3

säätelee alleelispesifinen DNA: n metylaatio jolloin vain maternaalisten alleeli on normaalisti metyloitu. Hypermetylaation on

PEG3

sääntely erilaisesti metyloitua aluetta (DMR) johtaa vähenemiseen

PEG3

transkription, joka puolestaan ​​oletetaan estävän pro-apoptoottisen funktion tämän geenin [8], [9]. Poikkeava metylaatio tässä DMR on liittynyt alhaisempi

PEG3

ilmentyminen tämän tuumorisuppressorin, kuten on havaittu muiden gynekologiset syövät, mukaan lukien, kuten munasarjojen ja kohdun limakalvon syöpien [10] [11] [12]. Lisäksi,

PEG3

DMR hypermetylaation ja transkription hiljentäminen on myös osoitettu esiintyvän glioomis- [13] [14]. Nämä tulokset yhdessä viittaavat siihen, että PEG3 sinkkisormen proteiini voi toimia tuumorisuppressorigeenin syövän, ja ne voivat olla erityisen merkityksellisiä syövistä naisen sukuelimiin. Siksi pyrittiin selvittämiseksi, metylaatiomuutokset at sääntely

PEG3

DMR liittyy HPV-infektio, CIN ja ICC.

Methods

TET

marraskuun 2008 ja maaliskuun 2009 oikeutettuja TET rekrytoitiin Reproductive Health Clinic (RHC) at KCMC, kohdunkaulan syövän ehkäisyn klinikalla rahoittamien Maailman terveysjärjestön. Menetelmät osallistuja tunnistamista ja ilmoittautuminen on aiemmin kuvattu. [15] Lyhyesti, sisällyttämiskriteerit oli naisia ​​18 vuotta tai vanhempi, jolla ei ole aiemmin ollut normaalista poikkeava Papa testi. Eräät osallistujat olivat potilaita, joilla epäilyttäviä ICC vaurioita viitataan KCMC avointa ja colposcopic suunnattu koepala. Niistä 250 naista osallistui kaksi kieltäytynyt osallistumasta johti 99% vastausprosentti. Lopuista 248 oli 14, joissa emme pystyneet määrittämään syövän diagnostiikassa ja 21 ilman HPV tuloksia. Lopullinen tutkimus populaatio käsitti 213 naista kyselylomakkeella, CIN /ICC, HIV-1 asema, ja HPV-genotyyppi tietoja. Siten tapaukset olivat naisia ​​tahansa arvosanalla CIN1 /2/3 tai ICC, ja verrokit naisia ​​ilman CIN tai ICC arvioituna aikana sytologia-pohjainen seulonta vierailun.

Ethics lausunto

Kirjallinen tietoinen suostumus saatiin kunkin tutkimuksen osallistuja ennen tutkimusta. Tutkimuseettinen neuvottelukunta Boards at Kilimanjaro Christian Medical Centre (KCMC), University North Carolina at Chapel Hill Duke University hyväksyi tämän tutkimuksen.

Tiedonkeruu

kyselylomakkeet.

Koulutettu sairaanhoitaja-haastattelija saatu tietoon perustuva suostumus ja annetaan standardoidun henkilökohtaista 40 minuutin kyselyyn. Sosiodemograafiset kerätään mukana ikä, taistelulajien tila, tyyppi avioliiton (moniavioisuus vs. yksiavioisuus), heimo, koulutustaso, tupakointi, alkoholin kulutus, lisääntymis- historia (esim menarche, pariteetti ja gravidity), seksuaalinen historia (esim käyttöikä määrä seksikumppaneita ikä aluksi yhdyntä), sekä lääkkeiden ja täydentää käyttöä.

näytteet.

kaksi kohdunkaulan naarmuja saatiin jokaiselle osallistujalle. Yksi valmistettiin lasilevylle varten Sytologisten arviointia CIN ja ICC diagnoosi, data käytetään myös lopputulos tässä tutkimuksessa. Toinen näyte otettiin käyttäen cytobrush ja huuhdeltiin Preserv-Cyt ™ media (Hologic, Inc. Malborough, MA). Yksi kolmasosa näyte varattu HPV-analyysi ja säilytettiin 4 ° C: ssa, ja loput kaksi kolmannesta sentrifugoitiin solujen pelletoimiseksi, jotka varastoidaan erinä -80 ° C: ssa. DNA: ta näistä soluista käytettiin myöhemmin DNA metylointianalyysi. Biopsianäytteet kerättiin vasta kun on kliinisesti tarpeen. Kohdunkaulan rutiiniseulonta silmämääräisesti etikkahapolla (VIA) suoritettiin. Jos oli positiivisen löydöksen VIA tai suoraan tutkimalla, potilasta triaged ja käsiteltävä sen mukaisesti. Potilaat, joilla on negatiiviset löydökset annettiin seurata tapaamisia kahden viikon kuluessa antamaan tuloksia.

toteamiseen Tutkimuksen tulokset: CIN ja syöpä.

Patologi at KCMC (BS) käsiteltävä ja lue Papanicolaou smears ja kudosnäytteistä tavallisilla sopimusten mukaisesti ASCCP ohjeiden mukaan (https://www.asccp.org/). Gynekologi (BV) myös lääketieteellisissä kaavioita kuukausittain HIV-1 testi ja cyto-patologiset tuloksia luokitella tapaukset käyttäen Bethesda luokittelujärjestelmän. Tulokset koodataan perustuen patologian ja potilaskertomuksen havainnoista. Ne koodattiin 1) mitään todisteita Sytologisten poikkeavuus, 2) lievä dysplasia lukien LSIL ja CIN1, 3) kohtalainen dysplasia lukien HSIL ja CIN2-3, tai 4) syöpä, joka oli lähinnä okasolusyöpä lukuun ottamatta kolmen adeno- levy- karsinoomat kohdunkaulan. Mikään yksilöt luokiteltiin epätyypillisiä soluja epävarma merkitys (ASCUS). Tulokset olivat saatavilla potilaan klinikalle kirjaa, ja patologi tuli ne tietokantaan. Tietueet Sitten kootaan ja turvallisesti antaa Duke University.

HPV genotyypitys.

ThinPrep® yksilöitä ja homogenisoitiin koepalanäytteistä laivattiin Havaijin yliopiston Cancer Center. DNA uutettiin ja monistettiin PCR kohdentamisen 450 emäsparin alueen sisällä HPV L1-geeniä käyttäen PGMY09 /PGMY11 alukkeita [16]. Ihmisen β-globiinigeenin käytettiin sisäisenä kontrollina näyte tarkkuutta. Pystyimme saada virus-DNA-analyysi kaikille potilasnäytteiden. HPV-positiiviset näytteet genotyyppi käyttäen HPV Linear Array® (Roche Molecular Systems Inc., Branchburg, NJ, USA).

toteamiseen HIV-1-infektion tila.

Plasma ja valkosolukerros eristettiin sentrifugoimalla ääreisverenkierron näytteet kerättiin EDTA sisältävässä vacutainer putkia potilailta. Kaksi nopeaa HIV-1 testejä käytettiin analysoida plasmanäytteiden HIV-1 tila (Capillus HIV-1 /HIV-2, Trinity Biotech PLC, Bray, maa Wicklow, Irlanti ja voidaan määrittää HIV-1/2, Abbott Laboratories, Abbott Park, IL). Standardi kliininen käytäntö Western blot käytettiin yksilöitä, jotka olivat reaktiivisia (Genetic Systems HIV-1 Western blot kit; Bio-Rad, Hercules, CA).

PEG3 metylointianalyysi.

Perimän DNA valmistettiin soluista eristetty kohdunkaulan naarmuja tai kudosnäytteistä käyttämällä Puregene-protokollaa reagensseja (Qiagen, Valencia, CA) ja käsiteltiin natriumbisulfiitin käyttäen Zymo helppo-96-DNA-metylaatio kit (Zymo Research, Irvine, CA). Bisulfiittikäsittelyn muuttaa DNA muuntamalla metyloitumaton sytosiinit urasiileja, ja jättää metyloituja sytosiineja ennallaan. Pyrosekvensointi suoritettiin käyttämällä Qiagen Pyromark Q96 MD Pyrosequencer.

DMR analysoitiin sijaitsee

PEG3

promoottorialue kromosomissa 19q13.43. Pyrosekvensointi määritys

PEG3

käytettiin kuten aiemmin on kuvattu [12], paitsi että 63 ° C: n pariutumislämpötilaa käytettiin PCR-reaktiossa. Genominen koordinaatit alueen PCR: llä ovat CHR 19: 57,351,945-57,352,096 (UCSC Genome Browser, GRCh37 /hg19). Suorituskykyä määritys arvioitiin käyttäen määritelty seoksia metyloitumattomien ja metyloitujen bisulfiitti muunnetun genomisen DNA: n (eli 0%, 25%, 50%, 75% 100% metyloitu; Epitect bisulfiittimodifiointi Controls, Qiagen).

Statistical Analyysit

keskimääräinen DNA: n metylaatio jakeet yksittäisen CGS analysoitiin ja verrattiin kontrollien joukossa, naisten, CIN1 /2/3 tai ICC (n = 147), ja kolme tapauksessa ryhmää (CIN1 [n = 21], CIN2 /3 [n = 17], ja ICC [n = 48]) käyttäen F-testejä. Pääkomponentit analyysit (PCA) levitettiin onko yksittäinen keskiarvo edustaa metylaatio jae on CG dinukleotidien DMR alueella. Metylaatio CGS on riittävän korreloi jolloin yhden keskiarvo voidaan käyttää. F-testejä käytetään selvittämään, onko DNA: n metylaatio yksittäisten CGS sisällä

PEG3

DMR erosivat merkittävästi infektio korkean riskin (HR) versus matalan riskin (LR) HPV ja muiden HPV genotyyppien. Luokittelu korkean riskin ja pienen riskin genotyyppien perustui FDA-hyväksytty HPV molekyylitestejä (CDC). HR HPV-genotyyppien sisältyy HPV 16,18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59,59 ja LR HPV sisältyvät HPV 6, 11, 26, 66, 68, 70, 73 ja, 82 kuten aiemmin on kuvattu. [15] Naiset, joilla todettiin vähintään yhden HPV-genotyypin perustuu kasvaimia synnyttävän riski luokiteltiin HR-HPV, LR-HPV tai muiden HPV.

Voit arvioida kertoimet suhdeluvut (OR) ja vastaavat 95% luottamusvälit (CI) yhdistyksen välillä CIN /ICC ja muutokset DMR metylaatio, käytimme monen polynominen logistinen regressio malleja. Kaikissa malleissa mukana metylaatio käyttäen 5% askelin kanssa tehtyjen tarkistusten HPV-infektio, raskaus historia HIV-1 asema, ja hormonaalisen ehkäisyn käytöstä. Poikkeava metylaatio määriteltiin 25

th tai 75

th kvartiilien, koska sekä hypermetylaation ja hypometylaatio tässä lokuksessa voi johtaa vapauttamisen

PEG3

ilmaisun ja johtavat menetykseen merkintä [ ,,,0],11] [12] [17]. Käytimme chi-neliö analyysi testata mahdollisten sekoittavien tekijöiden kanssa CIN ja syövän tilan. Kaikki tilastolliset analyysit tehtiin SAS 9.1 (SAS Institute, Cary, NC).

Tulokset

Tutkimus Väestön ominaispiirteet

Case ryhmät ja valvonta erosivat merkittävästi iän, HPV-infektio ja gravidity (taulukko 1). Keski-ikä kontrollien joukossa oli 40,3 vuotta (SD = 9,9). Niistä tapauksessa ryhmien keski-ikä kasvoi vakavuus vaurion (35,7 vuotta, SD = 12,2 varten CIN1, 44,7 vuotta, SD = 9,8 CIN2 /3 ja 55,2 vuotta, SD = 12,3 ICC; p 0,001). Yleisyys HPV infektion kohosi lisääntyvän vakavuuden vaurion kuin 67% CIN1, 88% CIN2 /3- ja 89% ICC oli havaittavissa HPV-infektio (p-arvo 0,0001). Gravidity oli korkea, 94% valvonnan ja 86% naisista, joilla on CIN1 raportoivat, että he koskaan ollut raskaana verrattuna 100% naisista, joilla CIN2 /3 tai rikostuomioistuimelle. Pitkäaikainen OC käyttö oli samanlainen CIN1 ja hallitsee 76% ja 68%: lla, mutta oli merkittävästi pienempi keskuudessa ylemmillä luokilla CIN (59%) ja Kansainvälisen rikostuomioistuimen (40%).

PEG3

pyrosekvensointi määritys validointi

ensimmäinen validoitu suorituskykyä pyrosekvensointi määritys viitenä käyttämällä täysin metyloitu ja metyloitumaton DNA: t määritellyissä suhteissa. Kunkin määrän kasvu metyloitua DNA panos oli myös määrä lisääntyy metylaation mitattu (Pearson rho = 0. 953; p = 0,004). Keskimääräinen keskihajonta näiden rinnakkaisten toimien oli 1,59% (vaihteluväli 0,34%: sta 3,47%). Nämä tulokset osoittavat, että tässä määrityksessä jolla on kyky toistettavasti havaita eroja metylaatio arvot (kuvio 1) mukaisesti.

Määritellään seokset (x-akseli) metyloitu ja metyloitumaton DNA: t valmistettiin ja analysoitiin viitenä mukaan pyrosekvensointi (y- akseli). Tulokset esitetään edustavat keskiarvoa; error pylväät osoittavat standardipoikkeamat. Pearsonin rho on 0,953, jonka p-arvo 0,004.

Association between HPV-infektion tila ja DNA: n metylaatio on

PEG3

DMRs

Tutkimme metylaatio jakeet 10 CpG sivustojen sisällä

PEG3

DMR suhteen HPV-genotyyppi. Kuten taulukossa 2 on esitetty, naisten tartunnan ainakin yhden HR-HPV-genotyypin, löysimme kohtalainen korrelaatio metylaatio kaikkien 10 CpG sivustot

PEG3

DMR ja HPV-infektion (r = 0,34, p arvo 0,0001; vaihteluväli +0,32-+0,41). LR-HPV-genotyyppien oli sizably heikompi korrelaatio

PEG3

metylaatio (r = 0,061, p-arvo = 0,552). Infektio muiden HPV-genotyyppien ei korreloi metylaation jakeet sisällä

PEG3

DMR (keskiarvo korrelaatiokerroin = 0,0163 p = 0,876).

PEG3

DMR metylaatio , CIN ja ICC

taulukossa 3 on yhteenveto kertoimet suhdeluvut (syrjäisimmillä alueilla) ja 95%: n luottamusväli yhdistyksen välillä

PEG3

DMR metylaatio ja CIN ja ICC tila, ikä-, hormonaalista ehkäisyä ja minkä tahansa HIV-1-infektion. Löysimme vähän tai ei lainkaan yhdistyksen välillä keskimääräisen

PEG3

metylaatiostatuksen ja CIN1 /2/3, (OR = 1,03; 95% CI (0,79-1,33), p-arvo = 0,80). Kuitenkin 5%: n nousu metylaatiotasoilla klo

PEG3

DMR liittyi lähes kaksi-kertainen riski ICC (OR = 1,6; 95% CI 1,2-2,1; p-arvo = 0,0003 ). Kuten odotettua, infektio tahansa HPV-genotyyppi liittyy myös suurempi riski CIN1-3 (OR = 15,7 95% CI (5,1-48,6)) ja ICC (OR = 29,5, 95% CI (6,3-38,4)).

keskustelu

keskeiset tulokset tässä tapauskontrollitutkimuksessa Tansanian naiset, jotka säätämisen jälkeen HPV-infektio, ikä, OC käyttöä, ja HIV-1 asema, 5% enemmän DNA metylaatio klo

PEG3

DMR liittyi 1,6-kertainen nousu ICC riskiä. Huomasimme myös, että

PEG3

DMR hypermetylaation korreloi HPV-infektio; korrelaatio, joka oli vahvempi korkean riskin verrattuna alhaisen riskin HPV-infektio. Kuten odottaa, HPV-infektio liittyi suurentunut CIN1 /2/3 ja ICC. Esitämme ensimmäisen todisteet tukevat hypoteesia, jonka poikkeava metylaatio

PEG3

DMR on tärkeä kofaktorin kehittämisessä ICC erityisesti naisten tartunnan HR HPV.

tiedot viittaavat siihen, että yhä luokan luuleesion CIN ICC korreloi HPV-infektio ja

PEG3

DMR hypermetylaation ja vastaa DNA: n metylaatio välittämää tukahduttamisesta

PEG3

kuin aiemmissa tutkimuksissa. Hypermetylaatiota eri geenien (eli

MGMT

,

FHIT

,

GSTP1

, ja

MHL1

) ICC tapauksessa ohjaus sudies on raportoitu [18] [19] [20]. Aikaisemmat tutkimukset ovat raportoineet DNA- metylaatiomuutokset ja HPV- statuksesta pään ja kaulan okasolusyöpä [21]. Nämä havainnot tukevat ajatusta, että läsnäolo poikkeavasti metyloitua geenien voitaisiin käyttää suhteellisen herkkä ja erityiset seulomismäärityksessä havaita CIN ja ICC. Nämä aiemmat tutkimukset eivät tutkia

PEG3

. Tietääksemme tämä on ensimmäinen tutkimus tehdään ihmisiin että tutkitaan suhde

PEG3

DMR tila ja HPV-infektio, ja miten tämä on rooli CIN ja ICC. Vaikka syy ja seuraus ei voida todeta tässä tapauskontrollitutkimuksessa, meidän havainnot viittaavat, että

PEG3

DMR metylaatio on mahdollinen mekanismi, jolla alttius etenemiseen ICC voi tapahtua, ja voi siten olla hyödyllinen merkki tunnistaa CIN tapauksissa todennäköisesti edisty.

mekanismia, joilla

PEG3

DNA: n metylaatio lisää riskiä ICC ovat epäselviä. On kuitenkin todisteita siitä, että

PEG3

on tärkeä biologinen rooli p53 /c-myc-välitteisen apoptoosin, syytetään

PEG3

kuin geeni, jonka toiminta voi olla osittain estää karsinogeneesin [8 ] [9]. P53-välitteinen apoptoosireitin on kaksi potentiaalista tuloksia: induktio a) kasvun pysähtymisen tai b) solukuolema; Peg3 on osoitettu olevan rooli alavirtaan p53 aktivoivan apoptoosin kautta vuorovaikutus Bax: n kanssa. Peg3 vuorovaikutuksessa Bax, jolloin apoptoosin [8]. Nämä ennen niiden mukana havaintomme, tukevat olettamusta, että

PEG3

toimii tärkeänä kasvaimia estävä karsinogeneesissä.

Yhdistyksen täällä on yhdenmukainen havainnot

in vitro

ja

in vivo

tutkimukset osoittavat, että

PEG3

promoottoria hypermetyloitunut jonka seurauksena transkription repression munasarjojen ja kohdun limakalvon syöpiä [12] [11]. Vuonna kohdunkaula, munasarja- ja endometriumin syövän solulinjat

PEG3

vaimentuu viittaa siihen, että aikana, karsinogeneesi, hypermetylaation voidaan valita, jotta voidaan estää pro-apoptoottisen funktion PEG3. Meidän tapauksessamme valvonta tutkimus osoittaa yhdistyksen välillä hypermetylaatiota

PEG3

ja ICC muttei CIN, mikä viittaa siihen, että nämä metylaatio muutokset tapahtuvat aikana transformaation sijasta syövän esiasteista. Vaihtoehtoisesti vaimennus riski saattaa johtua Yhdistämällä alhaisen CIN suurelta osin vaurioiden todennäköisesti taantumista, korkeammat CIN tapauksissa suurin osa on potentiaalia edetä ja tulla Kansainvälisen rikostuomioistuimen kanssa. Kiehtovan, korrelaatio HPV-infektion, etiologinen agentti ICC, ja

PEG3

hypermetylaation vastaa monivaiheinen prosessi alkaa epigeneettisellä mekanismeja ja HPV-infektio.

Suurin rajoitus tässä tutkimuksessa on pieni otoskoko tutkia

PEG3

DMR metylaatio suhteessa grade erityisiä CIN, huomioidaan vaikutus HPV-infektio. On mahdollista, että meidän kyvyttömyydestä löytää assosiaatioita

PEG3

metylaatio ja CIN johtui yhdistämällä CIN (johon suurin osa tai naiset saattavat taantua) ja CIN2 ja CIN3 (johon pienempi osuus jatkuvat tai edistyminen ) [22]. Kuitenkin meillä oli riittävä tilastollinen voima arvioida

PEG3

ja ICC riski. Toinen rajoitus on tapaus-verrokki suunnittelu, rajoittamalla kykymme päätellä

PEG3

Metylointia tärkeä tekijä etenemistä. Sen toteaminen metylointi tavaramerkit liittyy tapaus-verrokki eroja on välttämätön askel mahdollistaa käsiteltävänä oleva markkeri pitkittäistutkimuksissa parhaillaan käynnissä useiden ryhmien [23].

Näistä rajoituksista huolimatta löysimme hypermetylaatiota

PEG3

DMR lisäsi riskiä ICC oikaisun jälkeen tunnettujen sekoittavien tekijöiden. Olemme myös löytäneet vahva korrelaatio HPV genotyypin ja DNA: n metylaatio on

PEG3

DMR. Sytosiini metylaatio on vakaa muutos ihmisen kudosnäytteiden, ja siksi

PEG3

DMR metylaatiostatuksen voitaisiin mahdollisesti käyttää markkerina tunnistaa CIN todennäköisesti edetä ICC. Suuremmat tutkimuksissa monipuolisempaa tutkimuspopulaatiosta tarvitaan toistamaan nämä päätelmät.