Krooninen sairaus

tiivistelmä

peräsuolen syöpä voidaan ryhmitellä Dukes A, B, C, ja D vaiheissa perustuu sen kehitykseen. Yleisesti ottaen kehittyneempiä potilailla on huonompi ennuste. Integroida etenemisen vaihe ennustus järjestelmien uusiutumisen ennusteen järjestelmiin, ehdotimme ensemble ennustetekijöitä malli peräsuolen syövän. Tässä mallissa jokaiselle potilaalle määrättiin mahdollisimman vaiheessa ja mahdollisimman toistumisen tila. Jos potilas ennustettiin uusiutuminen potilaan pitkälle, hän olisi luokiteltava korkean riskin ryhmään. Yhtye Mallin katsotaan sekä etenemisen vaiheita ja uusiutumisen tila. Korkean riskin potilailla ja matalan riskin potilailla ennustama ensemble mallin oli merkittävä eri taudista vapaan eloonjäämisen (log-rank testi p-arvo, 0,0016) ja tautikohtaisten selviytyminen (log-rank testi p-arvo, 0,0041). Yhtye malli voi paremmin erottaa suuren riskin ja pienen riskin potilaita kuin vaiheessa ennustemallissa ja uusiutumisen ennustemalli yksin. Tätä menetelmää voitaisiin soveltaa tutkimukset muiden sairauksien, ja se voi merkittävästi parantaa ennustuksen tehokkuutta ensembling heterogeeninen tietoja.

Citation: Li BQ, Huang T, Zhang J, Zhang N, Huang GH, Liu L, et ai. (2013) kokonaisuus Prognostiset malli peräsuolen syövän. PLoS ONE 8 (5): e63494. doi: 10,1371 /journal.pone.0063494

Editor: Jie Zheng, University of Akron, Yhdysvallat

vastaanotettu 4 helmikuuta 2013 Hyväksytty: 03 huhtikuu 2013; Julkaistu: 02 toukokuu 2013

Copyright: © 2013 Li et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Rahoitus: Tämä työ tukivat avustuksia National Basic Research Program of China (2011CB510102, 2011CB510101), Innovation Program Shanghai Municipal Education komissio (12ZZ087), ja myöntäminen ”The First-luokan Kuri yliopistojen Shanghaissa.” rahoittajat ei ollut roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen.

kilpailevat edut: kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.

Johdanto

peräsuolen syöpä (CRC) on yksi pahanlaatuisen syövät. Sen esiintymisen ja eteneminen liittyy monimutkaisia ​​evoluutioprosessin vaikuttaa useita geenejä [1]. Amerikassa ja Euroopassa, CRC on toiseksi yleisin syöpä, joka johtaa kuolemaan sijoitusta alla keuhkosyövän [2]. Varhainen havaitseminen CRC voisivat vähentää sairastuvuutta ja parantaa ennustetta [3].

CRC voidaan ryhmitellä Dukes A, B, C, ja D vaiheissa perustuu sen kehitykseen [4]. Dukes A karsinoomat ovat ne rajoittuvat sisin vuoraukseen paksusuolen tai peräsuolen ilman hyökkääviä osaksi extrarectal kudoksiin eikä etäpesäkkeitä imusolmukkeissa. Dukes B karsinoomat ovat ne, jotka ovat tunkeutuneet lihaksisto paksusuolen tai peräsuolen mutta eivät ole vielä mukana imunestejärjestelmän. Karsinoomat Dukes C voinut levitä ainakin yhteen alueelliseen imusolmuke. Vaikka karsinoomat Dukes D ovat metastasized jossain muualla kehossa, kuten maksaan tai keuhkoihin [4]. Vuonna 1954, Dukes vaiheissa B ja C edelleen jaettu B1, B2 ja C1, C2 amerikkalaisten Astler ja Coller [5]. Tyyppi B1 karsinoomat olivat ne, joissa vauriot ovat tunkeutuneet osaksi muscularis propriaan negatiivinen solmuja, mutta ilman läpäisemään. Vaikka tyyppi B2 karsinoomia olivat ne, joissa vauriot ovat levinneet muscularis propriaan negatiivinen solmuja. Karsinoomat Tyypin C1 ovat tunkeutuneet osaksi muscularis proprialle positiivisella solmut, mutta eivät ole levinneet kautta. Kun taas tyypin C2 ovat tunkeutuneet läpi muscularis proprialle positiivisella solmuja. Kehitetty yli 70 vuotta sitten, nyt muuttanut Dukes pysähdyspaikan järjestelmä tarjoaa riittävät prognostisia tietoa potilaille vaiheen A tai D. Kuitenkin välivaiheita B ja C eivät ole niin hyödyllisiä erotteleva hyvää ennustetta potilaille köyhiä [6].

toistaiseksi mikrosiruanalyysi käytettiin useita tutkimuksia primaarikasvaimen yksilöitä tunnistamaan geenin ilmentymisen allekirjoitukset ennustava CRC ennusteen [6], [7]. Yleinen lähestymistapa allekirjoitettavaksi löytö oli analysoida potilaat valittiin hyvän ja huonon tuloksia, jonka jälkeen arviointi allekirjoituksen ylimääräisiä tapauksissa. Kuitenkin allekirjoitus löytö perustuu tuloksista on yleensä häpeään saavilla potilailla lisähoito. Siksi on vaikea erottaa merkkiaineiden ennuste kuin hoidon vastetta [6], [7].

On raportoitu, että ilmaisu erot äärimmäisen vaiheissa syövän voidaan käyttää ennustamaan uusiutumisen potilailla välitavoitteiden. Edut tässä lähestymistavassa on se, että ei seurantatiedot tarvitaan kasvaimen vaiheessa perustuu havaintoon ja että sekoittava vaikutus aikaisempi hoito voidaan välttää valitsemalla potilaille, jotka eivät ole läpikäyneet lisähoito [8].

Tässä tutkimus, yhdistämällä etenemisen vaiheessa ennuste järjestelmiä ja uusiutumisen ennusteen järjestelmiä, ehdotimme ensemble ennustetekijöitä malli CRC. Korkean riskin potilailla ja matalan riskin potilailla ennustama ensemble mallin oli merkittävä eri taudista vapaa eloonjääminen ja tautikohtaisia ​​selviytymistä. Suorituskyky kokonaisuus malli oli parempi kuin vaiheen ennustemallin ja uusiutumisen ennustemalli yksin.

Materiaalit ja menetelmät

Dataset

geeniekspressioprofiilien eri CRC vaiheissa .

geeniekspressioprofiilien 290 CRC potilaita haettiin NCBI Gene Expression Omnibus (GEO) (hakunumero: GSE14333), jossa 44 potilasta kuului Dukes vaiheeseen A 94 vaiheessa B, 91 vaiheessa C ja 61 vaiheessa D, vastaavasti. Ilmaisu profiilit määritettiin Affymetrix Human Genome U133Plus 2,0 paneelit kuulusteltavaksi 19621 geenejä.

geeniekspressioprofiilien potilaiden kanssa ja ilman toistumisen.

geeniekspressioprofiilien 77 CRC potilailla, joilla uusiutumisen ja 121 CRC potilaat uusiutumatta haettiin GEO (hakunumero: GSE12032). Potilaat, joilla on ilman toistumisen oli merkitty 1 ja 0, vastaavasti. Ilmaisu profiilit määritettiin AceGene Human Oligo Chip 30K 1 Chip Versio kuulusteltavaksi 10583 geenejä.

geeniekspressioprofiilien sairastavien potilaiden elinaika.

geeniekspressioprofiilien 176 CRC potilaalla on tautivapaan eloonjääminen (DFS) ja tautikohtaisten selviytyminen (DSS) haettiin GEO (hakunumero: GSE17538). Ilmaisu profiilit määritettiin Affymetrix Human Genome U133 Plus 2.0 Array kuulusteltavaksi 20068 geenejä.

Nämä kolme aineistot täysin sisälsi 644 CRC potilaiden kyselevän 10166 yhteisiä geenejä. Kaikki aineistot olivat kvantiili normalisoitunut ”affy” paketti R tarkempaa analysointia [9].

mRMR menetelmä

Käytimme Pienin Redundancy Maksimaalinen osuma (mRMR) menetelmän tärkeysjärjestykseen ominaisuudet [10]. MRMR menetelmä riveissä ominaisuuksia mukainen sekä niiden merkitystä kohteen ja redundanssi välillä ominaisuuksia. Paremmuusjärjestykseen ominaisuus pienemmällä indeksi osoittaa, että sillä on parempi kompromissi suurimman merkitystä kohde ja pienin irtisanomisia.

Sekä merkitystä ja irtisanomisia kvantitoitiin keskinäinen tiedotus (MI), jossa arvioidaan, missä määrin johon yksi vektori liittyy toiseen. MI määritellään seuraavasti: (1) missä ovat vektoreita, on niiden yhteinen todennäköisyyksiin tiheys, ja ja ovat marginaalinen todennäköisyyksiin tiheydet.

Oletetaan tarkoittaa koko ominaisuuksia, merkitsee jo valitun ominaisuuksia sisältävien

m

ominaisuuksia ja merkitsee to-be-valitaan ominaisuuksia sisältävien

n

ominaisuuksia. Merkitystä välinen ominaisuus ja kohde voidaan laskea: (2) B

redundancybetween ominaisuus ja kaikki ominaisuudet voidaan laskea: (3) B

määrittämiseksi ominaisuus suurimmalla merkitystä ja pienin redundanssin mRMR toiminto yhdistää yhtälö (2) ja yhtälö (3) ja määritellään seuraavasti: (4) B

mRMR ominaisuus arviointi jatkuu

N

kierrokset annetaan ominaisuus asetettu

N

(

N

=

m

+

n

) ominaisuuksia. Kun mRMR ominaisuuden arviointi, ominaisuus SETIS saatu: (5) jos indeksi

h

kunkin ominaisuuden kertoo, missä kierros ominaisuus on valittu. Mitä pienempi indeksi

h

aikaisempi ominaisuus täyttää yhtälön (4) ja sitä parempi ominaisuus on.

lähimmän naapurin algoritmi (NNA) B

Tässä tutkimuksessa, Lähin naapuri algoritmi (NNA), joka on laajalti käytetty bioinformatiikan ja laskennallisen biologian [3], [11], [12], [13], [14], annettiin ennustaa luokan paksusuolen kudosnäytteistä. Meillä pitää kunkin näytteen vektorina ilmiasun kanssa arvojen geenien sen osatekijät. NNA laskee yhtäläisyyksiä välein kahden näytteen ja tekee sen luokittelu päätökseen. Tutkimuksessamme etäisyys kahden samplesandis määritellään alla: (6), jossa on moduuli, näytettä. merkitsee sisäinen tulo ja. Mitä pienempi on, sitä enemmän samankaltaisia ​​kaksi näytettä.

NNA otetaan näyte setand näyte, nimetään samaan luokkaan sen lähin naapuri vuonna, joka on näyte, jossa on pienin: (7) B

Five-kertainen Ristiinvalidointi menetelmä

Five-kertainen ristivalidointi käytettiin usein arvioida suorituskykyä luokittelija [15]. In viisinkertaisen ristivalidointi, kaikki näytteet aineisto jaetaan ensin tasan viiteen osaan. Sen jälkeen kukin osa puolestaan ​​käytetään testaamiseen ja loput 4-osaa koulutukseen. Siten jokainen näyte testataan vain kerran.

arvioimiseksi suorituskykyä ennustaja CRC vaiheissa, koko tarkkuus (ACC) on ennusteen lasketaan seuraavasti: (8), jossa tarkoittaa lukumäärää luokiteltu oikein potilaiden että

i

nnen syövän vaiheessa, ja edustaa potilaiden kokonaismäärä.

arvioida suorituskykyä ennustajan uusiutumisen, ennusteen tarkkuus, spesifisyys, herkkyys ja MCC (Matthews korrelaatio kerroin) laskettiin: (9), jossa

TP

,

TN

,

FP

,

FN

ilmi useita tosi positiivisia, true negatiivisia , vääriä positiivisia ja vääriä negatiivisia, vastaavasti.

Inkrementaalinen Feature Selection (IFS) B

Perustuu paremmuusjärjestykseen ominaisuuksista saatu mRMR menetelmällä, käytimme IFS [16], [17], [18], [19] lähestymistapa määrittää optimaalisen ominaisuuksia. Aikana IFS menettelyn piirteitä sijoittui ominaisuus luettelo lisättiin vaiheittaisella ominaisuuksia korkeamman alentaa listalla. Uutuutena sarja rakennettiin kun toinen ominaisuuksia lisättiin. Täysin Lisätiedot koostuivat päässä

N

sijoittui ominaisuuksia.

i

nnen ominaisuuksia on: (10) missä

N

merkitsee kokonaismäärä piirteitä alkuperäisessä aineisto ja

l

on useita ominaisuuksia lisätty jokaisessa vaiheessa, joka on positiivinen kokonaisluku. Tässä tutkimuksessa olemme asettaneet. Kunkin [

N Twitter /

l

] ominaisuus asetetaan, joka on NNA luokittelija rakennettiin ja tutkittiin käyttämällä viisinkertaisen ristivalidointi benchmark aineisto. IFS pöytä oli saatu yksi sarake indeksi

i

ja muihin sarakkeisiin ennustamiseen suorituskykyä. Optimaalinen ominaisuuksia () valittiin, jolla ennustaja tuotti parhaan ennustuksen suorituskyky.

neljä eri arviointiperusteet riskin

Tässä tutkimuksessa 4 eri kriteerejä ehdotettiin riskin arvioimiseksi CRC potilailla. Ensimmäisessä ehdotuksessa, potilaiden vaiheen B toistuminen samoin kuin vaiheessa C ja D riippumatta toistumisen tila pidettiin suuri riski, kun taas kaikki muut potilaat pitää alhaisen riskin. Toisessa ehdotuksessa, vain syövän vaiheissa otettiin huomioon. Potilaat vaiheen A: ta nimetty pieni riski, kun taas vaiheessa B, C ja D korkean riskin. Kolmannessa ehdotusta, potilaiden vaiheen A ja B pitää alhaisen riskin, kun taas vaiheessa C ja D olivat suuri riski. Viime ehdotuksessa, ainoastaan ​​toistumisen tietoja käytettiin. Potilaat, joilla toistumisen pidettiin suuri riski, kun taas potilailla, joilla ei toistuisi katsottiin alhainen riski. Myöhemmin Kaplan-Meier estimaattori [20] käytettiin arvioimaan merkitystä taudista vapaan eloonjäämisen ja tautikohtaisten selviytymistä korkean ja matalan riskin ryhmiin.

Tulokset

Malli ennustamiseen CRC vaiheissa

Kun olet suorittanut mRMR ohjelmisto, saimme kaksi taulukkoa (katso File S1). Yksi oli nimeltään MaxRel pöydän ranking geenit mukaan niiden merkitystä vaiheissa näytteitä. Toinen oli nimeltään mRMR piirre taulukossa luetellaan geenit suurimmalla merkitystä ja pienin redundanssia vaiheissa näytteitä.

perusteella lähtöjen mRMR rakensimme 500 ominaisuuden alaryhmiä mukaan Eq.10. NNA ennustaja kullekin osajoukon mallinnettiin vastaavasti, joka sitten arvioitiin viisinkertaiseksi ristivalidointi. Useita ominaisuuksia, joita käytetään kussakin ennustajan oli 1,2,3, …, kuten on kuvattu Materiaalit ja menetelmät osassa. IFS tulos löytyy tukeminen Information S2. Kuviossa. 1 on IFS käyrä piirretään perustuu tukeminen Information S2. X-akseli on joukko geenejä käytetään luokituksen, ja y-akseli on ennuste tarkkuudet naapuriin ennustajia arvioidaan viisinkertaiseksi ristivalidointi. Suurin tarkkuus saavutettu 0,4759, kun 25-geenejä. Nämä 25 geenit pidettiin optimaalinen biomarkkereita ennustamisessa CRC vaiheista (katso top 25 geenit ”mRMR Table” File S1).

IFS käyrät piirrettiin tietojen perusteella File S2 . Yleinen ennustetarkkuus saavutti huippunsa, kun määrä geenejä oli 25. 25 geenit Näin saadut käytettiin säveltää optimaalisen geeniperimä CRC vaiheessa ennustaja.

Malli ennustamiseen CRC toistumisen

Samalla käyttäen mRMR menetelmää, me myös saatu MaxRel ja mRMR pöydät CRC uusiutumisen ennusteen (katso File S3). Näiden pohjalta kaksi taulukkoa, 500 ominaisuus alaryhmiä rakennettiin mukaan Eq.10. NNA ennustaja mallinnettiin kullekin osajoukon ja arvioitiin viisinkertaiseksi ristivalidointi. Kuviossa. 2 on IFS käyrä piirretään perustuu tietoihin tukeminen Information S4. X-akseli on useita geenejä, joita käytetään luokittelua, ja y-akseli on MCC-arvot luokittelijoiden arvioitiin viisi kertaa ristivalidointi. Suurin MCC oli 0,6926, kun 110-geenejä. Tällaisen luokituksen ennuste herkkyys, spesifisyys ja tarkkuus olivat 0,8182, 0,8760 ja 0,8535, vastaavasti. Nämä 110 geenit pidettiin optimaalinen biomarkkereita ennustamisessa CRC toistumisen (katso top 110 geenit ”mRMR Table” File S3).

IFS käyrät piirrettiin tietojen perusteella File S4 . MCC saavutti huippunsa, kun määrä geenejä oli 110. 110 geenit Näin saadut käytettiin säveltää optimaalisen geeniperimä CRC uusiutumisen ennustaja.

Verrattaessa elinaika neljän eri arviointiperusteet riski

Käytimme kahta mallia edellä mainittujen ennustaa syövän vaiheisiin ja uusiutumisen potilaan asemaan selviytymisen kertaa. Nämä potilaat jaettiin korkean riskin ja pienen riskin ryhmiin neljää eri kriteereitä. Selviytymisen aikoina potilaiden neljästä ehdotuksesta verrattiin.

mukaan ensimmäistä ehdotusta, oli merkittävä ero tautivapaan elinajan (DFS) aika (logrank testi, p-arvo = 0,0016) ja sairauksien erityiset selviytyminen (DSS) aika (logrank testi, p-arvo = 0,0041) välillä suuren riskin ja pienen riskin ryhmissä (taulukko 1 ja kuva 3). Toisen ehdotuksen, on myös huomattava ero DFS (logrank testi, p-arvo = 0,0021) ja DSS (logrank testi, p-arvo = 0,0055) korkean ja matalan riskin ryhmiin. Kuitenkin, se ei ole niin merkittävä kuin ensimmäisen ehdotuksen (taulukko 1). Kolmannen ehdotuksen, ero DFS (logrank testi, p-arvo = 0,3313) ja DSS (logrank testi, p-arvo = 0,2556), ei ollut merkittävää korkean ja matalan riskin ryhmissä (taulukko 1). Mukaan viimeinen ehdotus, ero DFS (logrank testi, p-arvo = 0,5525) ja DSS (logrank testi, p-arvo = 0,5606) korkean ja matalan riskin potilailla ei ollut merkittävä joko (taulukko 1).

(A) tauti elinaika (log-rank testi, p-arvo = 0,0016). (B) Tauti tautivapaalle (log-rank testi, p-arvo = 0,0041).

Keskustelu

25 CRC vaiheessa liittyvät kandidaattigeenit

tässä tutkimuksessa olemme määritelleet 25 kandidaattigeenejä, jota voidaan käyttää erottamaan CRC potilaita eri vaiheista (katso top 25 geenit ”mRMR Table” File S1). Jotkut geenit on jo raportoitu liittyvän CRC. Alla on lyhyesti keskustella suhteita CRC.

ZC3H12A (sinkki sormella CCCH-tyyppisen sisältäviä 12A), on MCP1 (CCL2; MIM 158105) aiheuttaman proteiini, joka toimii transkriptioaktivaattorina ja aiheuttaa solukuoleman sydänlihassolujen, mahdollisesti indusoimalla geenejä, jotka liittyvät apoptoosiin. Äskettäin ZC3H12A on tunnistettu yhdeksi yliaktiivista geenien S100A8 /A9-aktivoitua koolontuumorisolut, jonka tuotteet edistävät leukosyyttihoukutteluna, angiogeneesi, kasvainten muuttoliike, haavan paranemista, ja muodostuminen premetastatic markkinaraon distaalisessa metastaattisen elimissä [21].

CADPS koodaa uutta hermostoputken /hormonitoimintaa spesifiseen soluliman ja oheislaitteiden membraaniproteiini tarvitaan Ca

2 + -regulated eksosytoosilla erittävien rakkulat. Äskettäin CADPS on havaittu satamaan mutaation p.R722W ja p.R787 * paksusuolen syöpä [22]. Lisäksi tämä geeni on raportoitu kohonneen ekspression munasarjoissa verrattuna omentum 47 näytettä analysoitiin microarray [23].

FZD8 (Frizzled-8) on jäsen, frizzled-geeniperheen, jotka ovat transmembraani- reseptoreita transdusoivia Wnt-signaalien perusteella ligandista riippuvan preferentiality varten caveolin- tai clathrin endosytoosin [24], [25]. Wnt-signalointireitin on hyvin dokumentoitu liittyvän CRC [26], [27], [28]. Lisäksi, äskettäin FZD8 on ehdotettu olevan otaksutun terapeuttinen kohde ihmisen keuhkosyövän [29]. Lisäksi on osoitettu, että Frizzled-10, jäsen rizzled geeniperheen, on säädellään ylöspäin ensisijainen CRC, ja on positiivinen säätelijä WNT-beeta-kateniinin-TCF signalointireitin [30].

CAV3 (caveolin 3) sekä Caveolin-1, -2 ovat tärkeimpiä proteiineja kaveoleja, vesicular kohtiin, solukalvon. Tutkimukset ovat osoittaneet, että caveolins tärkeä rooli solujen signalointi ja mahdollisesti kasvainten synnyssä [31]. Äskettäin Caveolin-1, jäsenenä caveolin perhe, on raportoitu toimivan anti-apoptoottisen proteiinin koolonkarsinoomasoluissa sitoutumalla Ku70 ja inhiboimaan Bax-riippuvaista solukuolemaa [32]. Lisäksi on osoitettu, että menetys Caveolin-3 voi aiheuttaa lactogenic mikroympäristön, joka on suojaava maitorauhasen kasvaimen muodostumisen [33].

PACS2 (phosphofurin hapan ryhmä lajittelu proteiini 2) on raportoitu olevan tarpeen tehokkaaseen apoptoosin kolorektaalisen solulinjoissa. PACS-2 on keskeinen TRAIL efektori, tarvitaan tappaa koolonkarsinoomasoluissa in vitro ja virusinfektoitua hepatosyyttien in vivo [34], [35].

SOX11 koodaa jäsen SRY liittyvien HMG-box perhe transkriptiotekijöiden säätelyyn osallistuvan alkion kehityksen ja määrittämisessä solun kohtalon. Expression of Sox4 ja Sox11 on osoitettu lisääntyvän monia erilaisia ​​ihmisen syövissä, mukaan lukien tyvisolusyöpien (BCC) ja medulloblastoomien. Karsinoomat voi hyökätä eri puolilla ihmiskehossa, kuten maksan, eturauhassyöpä, munasarja-, keuhko- ja paksusuolen. Lisäksi, erittäin spesifisiä yliekspressio transkriptiotekijän SOX11 on havaittu ihmisen pahanlaatuisten glioomien [36]. Lisäksi SOX11 ilmentyminen korreloi promoottorin metylaation ja säätelee kasvainten kasvua in hematopoieettiset maligniteetit [37].

PRKCDBP koodaa sitovan proteiinin proteiinikinaasi C, delta (PRKCD). PRKCDBP on proapoptoottiset tuumorisuppressori, joka on yleisesti muuttunut CRC, jonka promoottorin hypermetylaatio, ja sen geenin transkription aktivoituu suoraan NF-KB: n vastauksena TNFa, joka viittaa siihen, että PRKCDBP inaktivoituminen voi edistää kasvaimen etenemistä pienentämällä solun herkkyyttä TNFa ja muiden korostaa erityisesti alle krooninen tulehduksellinen mikroympäristölle [38].

110 CRC toistumisen liittyvät kandidaattigeenit

tässä tutkimuksessa tunnistimme 110 kandidaattigeenejä joita voidaan käyttää ennustamaan CRC toistuminen (ks alkuun 110 geenien ”mRMR Table” File S3). Jotkut geenit on raportoitu liittyvän CRC. Alla on lyhyesti keskustella suhteita CRC.

SLC26A2 koodaa proteiinia kuuluva liuenneen aineen operaattorin perhe. Diastrofinen dysplasia sulfaatti transporter on läpäisevä glykoproteiini patogeneesiin useiden ihmisen chondrodysplasias. SLC26A2 on havaittu olevan vaimentua paksusuolen syövän koepaloja verrattuna ympäröivään terveeseen kudokseen [39]. Lisäksi SLC26A2 ja SLC6A14 mRNA-tasot on käytetty osana seitsemän geenin paneeli saatiin hinnat oikean ennustuksen, herkkyys, ja spesifisyys suurempi kuin aiemmin saatavilla diagnostisia indeksit haavainen paksusuolen tulehdus tai Crohnin tauti, ja ärtyvän suolen oireyhtymä [40] .

SLPI (sekretorisen leukosyytti peptidaasi estäjä) koodaa eritettyä estäjä, joka suojaa epiteelin kudokset seriiniproteaasien. Korkeampi spli transkriptin ilmentyminen on havaittu monissa syöpäsolulinjoissa, mukaan lukien munasarjojen, munuaisten ja paksusuolen karsinooma käyttämällä RTQ-PCR-ilmentymisen analyysi [41]. Lisäksi hypoteesi on ehdotettu, että täysin ihmisen monoklonaalinen vasta-aine, joka neutraloi SLPI: n proteaasin aktiivisuutta, voivat olla terapeuttisesti käyttökelpoisia munasarjasyövän ja paksusuolen karsinooma [41].

CLEC4M koodaa transmembraanisen reseptorin ja siitä käytetään usein nimitystä L -merkki, koska sen ilmentymistä endoteelisoluissa imusolmukkeiden ja maksassa. CLEC4M on tunnistettu yhdeksi geenit ilmentyvät differentiaalisesti potilaan paksusuolen syövän maksan etäpesäkkeiden yksilöitä ja sen ksenografti [42]. Lisäksi, CLEC4M merkittävästi ekspressoituu differentiaalisesti pahanlaatuinen vs. ei-pahanlaatuisten rintakudoksen [43].

ISCU koodaa kaksi isomeeriset muodot, ISCU1 ja ISCU2, Fe-S-klusterin rakennusteline-proteiinia, jotka ovat välttämättömiä useiden mitokondrioiden entsyymit ja muut subsellulaarisessa proteiineja. On osoitettu, että extra-mitokondrioiden lokalisointi frataxin ja sen yhdessä ISCU1 keskeisessä asemassa suoliston kaltainen erilaistumista ihmisen paksusuolen adenokarsinoomasolulinjan Caco-2 [44]. Lisäksi, kohdistamalla ISCU, miR-210 vähentää aktiivisuutta Krebsin syklin entsyymejä ja mitokondrioiden toimintaa, edistää kasvua vapaan radikaalin sukupolven hypoksia, lisää solun eloonjäämistä hypoksia indusoi kytkin glykolyysistä sekä normoksia ja hypoksia, ja ylössäätelee rauta otto tarvitaan solujen kasvuun. Erityisesti, analyysi yli 900 potilasta, joilla on eri kasvaimen tyypit, mukaan lukien rintasyöpä, osoitti, että suppressio ISCU korreloi huonompi ennuste [45].

PANK2 koodaa proteiinia, joka kuuluu pantotenaatti- kinaasiperheen ja on ainoa jäsen, joka perhe ilmaistaan ​​mitokondrioissa. On raportoitu, että menetys yhden osajoukon kinaasien, mukaan lukien PANK2 johti vähentyneeseen β-cat-riippuvaisen transkription koolonkarsinoomasoluja, edustavat mahdollisia kohdistettavaksi terapeuttisten geenien [46].

Proteiini-proteiini-vuorovaikutuksen vaiheessa liittyviä geenejä ja toistumisen liittyviä geenejä

kartoittivat 25 vaiheessa liittyviä geenejä ja 110 toistuminen liittyvät geenit proteiini-proteiini-vuorovaikutuksen verkko rakennetaan tietojen perusteella string [47]. Kuviosta. 4, voidaan nähdä, että läheiset välillä oli vaiheen ja toistumisen liittyviä geenejä. On osoitettu, että vaiheessa liittyvän geenin RB1CC1 (RB1-indusoituva kiertynyt kierrealue 1) voi estää solusyklin etenemisen ja estää proliferaatiota aktivoimalla promoottorin ja ilmentymistä toistumisen liittyvän geenin RB1 ihmisen syövässä [48], [49], [ ,,,0],50]. Lisäksi, näiden välinen vuorovaikutus kahden geenin oli mukana myös ennustetta syöpäpotilailla. On raportoitu, että RB1CC1 yhdessä RB1 ja p53 on tärkeä rooli pitkän aikavälin selviytyminen Japani rintasyöpäpotilaiden [51]. Lisäksi Paun et ai. ovat paljastaneet RB1CC1 uutena kohteena usein mutaatio ja poikkeava säätelyyn ylöspäin MSI-H (korkea mikrosatelliittimerkkien epävakaus) CRC [52]. Näin ollen on todennäköistä, olettaa, että vuorovaikutus näiden geenien myös osallinen tuumorigeneesiin ja ennusteen CRC. Lisäksi vuorovaikutus vaiheessa liittyvien geeni ZC3H12A ja toistumisen liittyvä geeni TANK tukivat myös laajamittaista proteiini-proteiini-vuorovaikutuksen tutkimuksessa [53]. Kaiken vuorovaikutukset näiden kandidaattigeenit voi selittää etiologia CRC ja vaikuttaa ennusteeseen.

keltainen pyöreä suorakaide edustavat vaiheessa liittyviä geenejä kun taas punainen elipses edustavat toistumisen liittyviä geenejä. 20 25 vaiheen liittyviä geenejä ja 61 110 toistumisen liittyviä geenejä esiteltiin.

Prospect meidän menetelmän

Ensin ennusteen malleissa, ei toistuminen katsottiin vastaavan alhaisen riskin. Kuitenkin meidän näkökulmasta, ennuste on kehittynyt CRC potilaiden vaiheen C tai D voisi olla huonompi, vaikka ne ennustettiin eivät toistu. Päinvastoin, potilaat vaiheessa A voi selvitä muutenkin vaikka ne ennustettiin toistuisi. Siksi Tutkimuksessamme ehdotimme uusi kriteeri arvioida riskitason, jossa potilaat ennustettu toistua vaiheessa B sekä potilaita vaiheen C ja D riippumatta toistumisen tila pidettiin suuri riski. Kaikki muut potilaat pitää alhaisen riskin. Paljastui, että elinaika korkean ja matalan riskin potilailla arvioitiin tämän kriteerin oli merkittävämpi kuin johdettu ainoastaan ​​huomioon uusiutuminen tila tai kasvain vaiheissa.

Voidaan nähdä, että kun tarkastellaan vain kasvain vaiheessa; ero elossapysymisaikojen toisessa ehdotuksessa oli merkittävä, mutta se ei ollut asianlaita kolmas. Syynä voi olla, että tarkka luokitus potilaiden väli–vaiheittain yhä ongelmallista. Eschrich et ai. ovat osoittaneet, että eloonjäämiskäyrien ryhmitelty kummankin Dukes vaiheessa B ja C voidaan jakaa edelleen hyvä ja huono ennuste ryhmät (viite Fig. 2) [6]. Siksi elinaika ero oli merkittävä, kun vain potilaille laukaisumerkki A nimettiin alhaisen riskin.

Kaiken kaikkiaan ensimmäinen ehdotus päihitti muut kolme, koska se integroitu syövän vaiheissa ja toistuminen tilan sijaan huomioon vain yksi heistä. Tätä menetelmää voitaisiin soveltaa tutkimuksiin muiden sairauksien ja se voisi merkittävästi parantaa ennuste suorituskykyä ensembling heterogeeninen tiedot.

tukeminen Information

Tiedosto S1.

mRMR tulos CRC vaiheessa ennustemallin. Tämä tiedosto sisältää kaksi arkkia. Ensimmäinen on MaxRel ominaisuus taulukon, joka sijoittui top 500 geenit mukaan merkitystä välillä ominaisuuksia ja luokan näytteitä. Toinen on mRMR ominaisuus taulukon, joka sijoittui nämä 500 geenit mukaan irtisanomisten ja merkityksellinen kriteerit.

Doi: 10,1371 /journal.pone.0063494.s001

(XLSX)

Tiedoston S2.

ennuste tarkasti jokaisen kasvaimen vaiheen ja yleistä ennustearvon kaikille kasvaimen vaiheisiin kunkin ajon IFS.

doi: 10,1371 /journal.pone.0063494.s002

(XLSX)

Tiedoston S3.

mRMR tulos CRC uusiutumisen ennustemallin. Tämä tiedosto sisältää kaksi arkkia. Ensimmäinen on MaxRel ominaisuus taulukon, joka sijoittui top 500 geenit mukaan merkitystä välillä ominaisuuksia ja luokan näytteitä. Toinen on mRMR ominaisuus taulukon, joka sijoittui nämä 500 geenit mukaan irtisanomisten ja merkityksellinen kriteerit.

Doi: 10,1371 /journal.pone.0063494.s003

(XLSX)

Tiedoston S4.

Herkkyys (Sn), spesifisyys (Sp), tarkkuus (Ac), Matthews korrelaatiokerroin (MCC) jokaisen ajon IFS CRC uusiutumisen ennustemallin.

doi: 10,1371 /journal.pone.0063494.s004

(XLSX) B

Kiitokset

kirjoittajat haluavat kiittää editori ottaa aikaa muokata tätä paperia. Kirjoittajat myös kiittää kaksi anonyymi arvioijat heidän rakentavia kommentteja, jotka olivat erittäin hyödyllisiä vahvistamiseksi esittämistä tässä tutkimuksessa.