Krooninen sairaus

tiivistelmä

Background

Death liittyvä proteiini kinase1 (

DAPK1

) on tärkeä tuumorisuppressorigeenin. DNA: n metylaatio voi inaktivoida geenejä, joka on usein havaittu karsinogeneesi kohdunkaulan syövän. Kuluneiden vuosikymmenten, monet tutkimukset ovat tutkineet yhdistyksen välillä

DAPK1

promoottori metylaatio ja kohdunkaulan syöpä. Kuitenkin monet tutkimukset rajoitettu pieniä näytteitä koko ja tulokset olivat ristiriitaisia ​​joukossa. Niinpä teimme meta-analyysi arvioida yhdistyksen välillä

DAPK1

promoottori metylaatio ja kohdunkaulan syöpä.

Methods

systemaattisesti etsinyt oikeutettu opintoja PubMed, Web of Science, EMBASE ja CNKI tietokantoja. Käyttämällä meta-regressio, Alaryhmäanalyysissa ja herkkyysanalyysi, selvitimme mahdollisia lähteitä heterogeenisyys. Kertoimet suhde (OR) ja 95%: n luottamusväli (95% CI) laskettiin Meta-Analysis R.

Tulokset

Yhteensä 15 tutkimuksia 2001-2012, joka sisältää 818 kasvain kudosnäytteistä ja 671 normaaleissa kudoksissa näytteet analysoitiin tässä meta-analyysi. Taajuudet on

DAPK1

promoottori metylaatio vaihteli 30,0%: sta 78,6% (mediaani, 59,3%) kohdunkaulan syövän kudosten ja 0,0%: sta 46,7% (mediaani, 7,8%) normaalissa kohdunkaulan kudokseen. Yhdistetty OR oli 19,66 (95% CI = 8,72-44,31) kanssa sattumanvaraiset vaikutukset malli, ja heterogeenisuus havaittiin läpi herkkyysanalyysissa.

I

2

= 60% (

P

= 0,002) laski

I

2

= 29,2% (

P

= 0,144), kun yhden heterogeenisen tutkimus jätettiin pois, ja yhdistettiin TAI nousi 21.80 (95% CI = 13,44-35,36) ja kiinteiden vaikutusten mallia.

Johtopäätös

tulokset viittasivat vahvasti assosiaatio

DAPK1

promoottori metylaatio ja kohdunkaulan syöpä. Tämä tutkimus osoitti myös, että

DAPK1

promoottori metylaatio saattaa olla biomarkkereiden aikana kohdunkaulan syövän synnyn, jota voisi käyttää varhaisia ​​merkkejä kohdunkaulan syövän.

Citation: Xiong J, Li Y, Huang K, Lu M, Shi H, Ma L, et ai. (2014) välisestä assosiaatiosta

DAPK1

Promoottori Metylointi ja kohdunkaulan syövän: meta-analyysi. PLoS ONE 9 (9): e107272. doi: 10,1371 /journal.pone.0107272

Editor: Xuefeng Liu, Georgetown University, Yhdysvallat

vastaanotettu 17. maaliskuuta 2014; Hyväksytty: 13 elokuu 2014; Julkaistu: 30 syyskuu 2014

Copyright: © 2014 Xiong et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Rahoitus: Tämä työ tukivat National Natural Science Foundation of China (nro 81071663). Rahoittajat ollut mitään roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen.

Kilpailevat edut: Kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.

Johdanto

Kohdunkaulan syöpä on kolmanneksi yleisin syöpä, kun rinta- ja peräsuolen syöpä, naisten ympäri maailmaa, ja 529500 arvioitu uutta tapausta ja 275000 kuolemantapausta vuonna 2008 mukaan Ferlay et al. [1]. Kehittäminen invasiivisen kohdunkaulan syöpä on asteittainen prosessi, joka tapahtuu pitkän ajan kuluessa, kohdunkaulan intraepiteliaalisten neoplastisten (CIN) vaurioita kohdunkaulan syöpään. Näin ollen on erittäin tärkeää havaita syövän esiasteita kehittymisen estämiseksi kohdunkaulan syövän. Vaikka infektio ihmisen papilloomaviruksen (HPV) on hyväksytty merkittävä riskitekijä kohdunkaulan syövän [2], vain pieni osa HPV tartunnan saaneiden potilaiden kehittää invasiivisen kohdunkaulan syövän [3]. Muita riskitekijöitä voi myös edistää genesis tämän syöpätyypin.

hypermetylaatiota promoottorialueet tuumorisuppressorigeeneille voivat aiheuttaa geenin toiminnan lopettamisesta, mikä on tärkeää patogeneesissä syöpien, ja esiintyy yleensä alkuvaiheessa syövän kehityksen eri syöpätyyppien, kuten kohdunkaulan syövän [4], [5]. DNA rmethylation on varhainen tapahtuma syövän synnyn, ja liittyy usein transkription lohko ja menetys asiaan proteiini [6]. Koska

DAPK1

on tärkeä tuumorisuppressorigeeniä joka on tutkittu laajasti, suoritimme meta-analyysi arvioida yhdistyksen välillä

DAPK1

promoottori metylaatio ja kohdunkaulan syöpä.

materiaalit ja menetelmät

tutkimus etsintä ja valintakriteerit

systemaattisesti tutkimuksissa

DAPK1

promoottori metylaatio kohdunkaulan syövän, ja yritti löytää hyväksyttävistä tutkimusten kuluessa PubMed, EMBASE , Web of Science ja CNKI käyttäen erilaisia ​​yhdistelmiä Medical Subject Headings (MeSH) ja ei-MeSH ehdoin. Avainsanat olivat ”kohdunkaulan syöpä”, ”

DAPK1

”, ja ”metylaatio”, kun taas hakustrategiaa suoritettiin PubMed kanssa ”kohdun kohdunkaulan kasvaimet” (MeSH), ”

DAPK1

” ja ”metylaatio”. Tutkimus suoritettiin asti 01 marraskuu 2013 ilman mitään kieltä rajoitusta.

Opinnot sisällytettäväksi tähän meta-analyysissä oli täytettävä seuraavat vaatimukset: (i) Tutkimuksissa arvioitiin yhdistys

DAPK1

metylaatio ja kohdunkaulan syöpä, (ii) toimitetut tutkimukset yksityiskohtaista tietoa taajuus

DAPK1

metylaation sekä syövän ryhmän ja normaalin kontrolliryhmän, (iii) havaitsemiseksi on

DAPK1

metylaatio rajattiin metylaatiospesifistä polymeraasiketjureaktio (MSP) ja reaaliaikainen kvantitatiivinen polymeraasiketjureaktio (QMSP).

tutkimukset jätettiin perustuvat seuraavat kriteerit: (i) tutkimukset teki ei ole normaali ryhmä (kontrolliryhmä), (ii) raakadata ei voitu eristää tutkimuksista, joissa syöpä ryhmä (tapaus ryhmä) sisälsi myös yksilöiden erilaisia ​​syövän esiasteita, kuten Epätyypilliset okasolujen määrittelemättömiä merkitys ( ASCUS), Heikompilaatuinen Squamous intraepiteliaalista Vaurioita (LSIL), ja korkea-asteen Squamous intraepiteliaalista Vaurioita (HSIL), (iii) tapauskontrollitutkimuksessa ei sisältynyt taajuus

DAPK1

metylaatio.

data Extraction

Kaksi tekijää itsenäisesti suoritettu datan purkamiseksi valitusta tutkimuksista. Poimitun sisältämät tiedot seuraavasti: ensimmäinen tekijän nimi, julkaisuvuosi, potilaiden etnisten ryhmien, käytetyt menetelmät mittauksessa

DAPK1

metylaatio, kudoslähde kontrolliryhmän keskimääräinen ikä tapauksessa ryhmä , ja osallistujien lukumäärä, kun kyseessä ja kontrolliryhmiin. Kaikki tiedot tarkistettiin kolme arvioijat.

arvioimiseksi tutkimusten laatu, Newcastle-Ottawa asteikko (NOS) (https://www.ohri.ca/programs/clinical_epidemiology/oxford.asp) toteutettiin laadun arviointiin havainnointitutkimukset. NOS on laadun arviointi väline, jota käytetään usein nonrandomized tutkimuksiin, erityisesti tapaus-verrokki ja kohorttitutkimusten, sisältyy järjestelmällisiä arvioita. Sitä on myös käytetty laajalti järjestelmällinen arvion nonrandomized tutkimuksia Cochrane.

On enintään yhdeksän ”tähdet” kunkin kohteen: neljä tähteä valintaan tutkimusryhmissä, kaksi tähteä että vertailukelpoisuus ryhmien ja kolme tähteä sen varmistamiseen tuloksista kiinnostusta. Arviointi suoritettiin itsenäisesti kaksi arvioijat. Tutkimukset laatupisteet suurempi tai yhtä suuri kuin 6 sisältyivät.

Tilastollinen

Syrjäisimmät alueet ja 95% CI laskettiin arvioida yhdistyksen välillä

DAPK1

promoottori metylaatio ja kohdunkaulan syövän riskiä.

x

2-pohjainen Cochranin Q tilastollinen testi ja

I

2 tilastoja käytettiin testaamaan heterogeenisuus mukana tutkimuksissa [7]. Merkittävät heterogeenisyys varmistettiin jos

P

0,05;

I

2 50% oli myös katsoa osoittavan merkittävää heterogeenisyyttä [8]. Sitten, satunnainen vaikutusten malli (jäljempänä Dersimonian-Laird estimaattori) käytettiin laskemiseen yhdistettyä syrjäisimpien alueiden Muussa tapauksessa kiinteiden vaikutusten malli (Mantel-Haenszelin menetelmää) levitettiin [9]. Meta-regressio (rajoitettu maksimi-uskottavuuden estimaattori menetelmä) käytettiin tutkimaan lähde heterogeenisyys. Lisäksi Alaryhmäanalyysi tehtiin arvioimiseksi lähde heterogeenisyys, ja t

2 käytettiin määrittämään, kuinka paljon heterogeenisuus voitaisiin selittää alaryhmä eroja. Herkkyysanalyysi käytettiin löytää suhteellisen huonolaatuisen tutkimusten mukaan laiminlyönti yhden tutkimuksen kerrallaan ja nähdä, onko tietty puute saattaa vaikuttaa koko tai arvo. Suppilo tontteja [10] ja Egger testi käytettiin arvioitaessa julkaisun bias. Turva-luku oli myös indikaattori arvioida julkaisun bias. Epäsymmetrinen juoni ehdotti mahdollista julkaisemista bias ja

P

arvo Egger testissä alle 0,05 pidettiin edustavan tilastollisesti merkittävän julkaisun bias [10].

Kaikki tilastolliset analyysit laskettiin kanssa Meta paketin (versio 2.5-1) R (versio 3.0.1, https://www.r-project.org/).

tulokset

Hakutulokset ja tutkimus Ominaisuudet

yhteensä 15 tutkimuksia, jotka on sisällytetty 1489 potilasta osallistui tähän meta-analyysi (kuvio 1). Kaikkiaan 110 tutkimuksissa havaittiin alun perin haun jälkeen edellä tietokantojen, mutta 34 tutkimuksia ulkopuolelle, koska päällekkäisyyksiä. Seulomalla otsikot ja tiivistelmät remaining76 tutkimusten vielä 45 tutkimuksia ulkopuolelle (8 kokouksessa paperit, 1 arvostelu, 1 patentti paperi, 1 solulinjat, 3 tutkimukset hoidon ja 31 merkityksettömiä artikkeleita). Yksitoista tutkimuksiin ilman kontrolliryhmässä ja 5 tutkimukset, jotka sisältyvät precancerous kudokset kuten ASCUS, LSIL ja HSIL jos kyseessä ryhmässä, mikä tarkoitti, että raakatietoja syöpäpotilaiden ei voitu eristää, jätettiin pois prosessin aikana koko tekstin arvostelu. Lopuksi 15 tutkimukset kuuluivat tähän meta-analyysiin [3], [11] – [24]. Tapausten määrä vaihteli 22-350 joukossa tutkimuksissa osallistujia, Aasia (8 tutkimukset), Pohjois-Afrikassa (1 tutkimus), Euroopassa ja Pohjois-Amerikassa (7 tutkimukset). Sillä 15 tutkimuksissa 5 tutkimuksissa käytetty reaaliaikainen kvantitatiivinen polymeraasiketjureaktio (QMSP) ja toinen 10 tutkimuksissa käytetyt metylaatiospesifistä polymeraasiketjureaktio (MSP) havaitsemiseksi

DAPK1

metylaation ollessa kyseessä ryhmässä ja kontrolliryhmään (taulukko 1).

Laadunarviointi

tulos NOS osoitti, että alin pistemäärä oli 6 ja korkein pistemäärä oli 9 mediaanipisteet 7.2. Useimmissa tutkimuksissa käytettiin terveillä vapaaehtoisilla sairaalasta verrokkeina paitsi Feng et al. [12], ja Sun et ai. [21]. Tutkimuksen mukaan Leung et al. [17] oli ainoa, jossa kontrollisilkkipaperia peräisin viereisten normaaleista kudoksista (taulukko 2).

Meta-regressio ja alaryhmäanalyyseissa

x

2

-pohjainen Cochranin Q tilastollinen testi ja

I

2 tilastoista löytyi huomattava heterogeenisuus 15 tutkimukset (

I

2

= 60,0%,

P

= 0,002). Vahva yhdistys ei havaittu

DAPK1

promoottori metylaatio ja kohdunkaulan syövän kanssa yhdistetty OR = 19.66 (95% CI = 8,72-44,31), joka perustuu satunnaisen vaikutuksista malli (Fig. 2). Tämän vuoksi yritimme löytää mahdollinen lähde heterogeenisyys. Perustuen aiempiin tutkimuksiin ja Nykytiedon, ensin käytetään multiregressiomallin viisi muuttujat vastaamaan julkaisuvuosi, etnisyys, menetelmä, lähde valvonta, ja tapaus otoskoko. Asia ryhmiä, joiden otoksen koko oli alle 60, luokiteltiin ryhmään A, kun taas muut ryhmät luokiteltiin ryhmään B. Kautta regressiomallin, emme löytäneet merkittävää heterogeenisyyttä viiden muuttujien edellä luetellut (taulukko 3). Sitten suoritettiin alaryhmäanalyysi edelleen arvioida lähteen heterogeenisyys.

Suoritimme alaryhmäanalyysi mukaan etnisyys, menetelmä, ja kun kyseessä otoskoko. OR oli 18,22 valkoihoisilla (95% CI = 3,35-99,03; satunnaisvaikutusten malli) ja 17,88 (95% CI = 10,29-31,07; kiinteiden vaikutusten malli) in Non-valkoihoisista,

I

2

arvo saatiin erikseen ja määritettiin olevan 75,9% ja 42,6% verrattuna koko tutkimusryhmä (

I

2

= 60%). Tällä menetelmällä syrjäisimpien alueiden tutkimuksista käytetty MSP oli 19,10 (95% CI = 11,11-32,84; kiinteiden vaikutusten malli) ja 15.30 (95% CI = 2,34-99,66; satunnaisvaikutusten malli). Samoin OR ryhmässä A oli 25,80 (95% CI = 12,56-53,02; kiinteiden vaikutusten malli), kun taas OR ryhmässä B oli 13,55 (95% CI = 3,93-46,73; satunnaisvaikutusten malli) (taulukko 4).

herkkyysanalyysi ja alaryhmäanalyyseissa

tulos herkkyys analyysi osoitti, että OR-arvo vaihteli 13,97 (95% CI = 8,94-21,83) ja 21.80 (95% CI = 13.44- 35.36), jossa on yhdistetty OR = 15,32 (95% CI = 9,97-23,66) kanssa kiinteiden vaikutusten malli (Fig. 3). Kun poisjättäminen heterogeenisen tutkimuksen (Yang et al., 2010), yhdistettyjen tai muuttunut dramaattisesti verrattuna, kun muissa tutkimuksissa poistettiin. Lisäksi alkuperäisen heterogeenisuus (

I

2

= 60,0%,

P

= 0,002) laski

I

2

= 29,2% (

P

= 0,144) ja yhdistetty OR = 21.80 (95% CI = 13,44-35,36; kiinteiden vaikutusten malli), kun heterogeenistä tutkimus poistettiin (Yang et al., 2010) (Fig. 4). Kun teimme tarkempaa analysointia etnisin perustein, menetelmä, ja kun kyseessä otoskoko, tulokset osoittivat, että heterogeenisyys valkoihoiseen QMSP menetelmä ja suurempi otoskoko hävisivät, kun tietoja heterogeeninen Tutkimuksen poistettiin (Yang et al., 2010) (taulukko 5).

Julkaisu bias

suppilo tonttien ja Egger testi tehtiin arvioimaan julkaisemisen bias kirjallisuudessa. Muoto suppilon tontin kuvio 5 esittää mahdollista epäsymmetria, mutta Egger testi johti

P

= 0,551, mikä osoittaa, että julkaisun bias oli hyvin alhainen; mitään merkittävää harhaa löytynyt joukossa mukana tutkimuksissa. Turva-numero (Z = 61,12, Nfs

0.05 = 1374,98, Nfs

0,01 = 674,13) osoitti myös, että aste julkaisun bias oli hyvin pieni.

Keskustelu

Death liittyvä proteiini kinase1 (

DAPK1

) voisi välittää solukuolemaa kautta IFN-gamma ja saattaa johtaa kasvaimen synnyssä ja etäpesäkkeiden kun inaktivoitu [25]. Viime aikoina monet tutkimukset ovat osoittaneet, että DNA: n metylaatio muutokset ovat osallisina syövän taudin alkamisen ja etenemisen, ja sitä voidaan käyttää ennustamaan diagnoosin ja ennusteen ihmisen sairauksien ja maligniteettien [26], [27]. Menetys

DAPK1

ilmaisun pääasiassa hypermetylaation sen promoottorialueen, parantaa metastaattisen potentiaalin syöpäsolujen ja se on osoittautunut esiintyvän erilaisia ​​syöpiä, mukaan lukien syöpä, kohdunkaulan [14], [ ,,,0],24]. Vaikka HPV-infektio on yksi tärkeimmistä riskitekijöistä, suurin osa potilaista, joilla HPV-infektion eivät kehity kohdunkaulan syöpä. HPV-infektio on yksin riittämätön pahanlaatuisiin kohdunkaulan soluja, jotka viittaavat siihen, mahdollisia rooleja muiden geneettisten ja epigeneettisiä tapahtumia kohdunkaulan syövän synnyssä [11].

tulos yhdistetään OR oli 19,66 (95% CI = 8.72- 44,31), jossa satunnainen vaikutusten malli (kuvio 1), joka osoitti, että

DAPK1

promoottori metylaatio liittyy kohdunkaulan syöpä, ja siksi, että se voi olla tärkeä rooli patogeneesissä kohdunkaulan syövän. Tämä tulos oli yhdenmukainen havaintojen aiempien tutkimusten [11], [20]. Kuitenkin merkittävä heterogeenisyys havaittiin näissä 15 tutkimuksissa, ja syy heterogeenisuus ei voitu selittää alussa. Tutkia mahdollisia lähde heterogeenisyys, toteutimme meta-regressio ja alaryhmäanalyysi. Tulokset osoittivat joitakin heterogeenisyys valkoihoisista, The QMSP menetelmä ja suuremmassa otoskoko läpi alaryhmäanalyysi (taulukko 4); Sitten teimme herkkyysanalyysi löytää lähteen heterogeenisyys. Tutkimuksessa Yang et al. (2010) näyttää olevan heterogeeninen tutkimus, joka vaikutti meta-analyysissä, kuten

I

2

= 60% (

P

= 0,002) aleni

I

2

= 29,2% (

P

= 0,144), kun tämä tutkimus oli jätetty pois (kuva 4). Lisäksi edelleen tilastollinen analyysi vahvisti epäyhtenäisyyttä tutkimuksen Yang et al. (2010), ja mitään merkittävää epäyhtenäisyyttä jäljellä 14 tutkimusta (taulukko 5).

Kun heterogeeninen tutkimus jätettiin pois, yhdistettyjen tai arvo nousi 15,32-21,80 (kiinteiden vaikutusten malli), joka ehdotti vahvempi yhdistyksen välillä

DAPK1

promoottori metylaatio ja kohdunkaulan syöpä. Heterogeenisyys esitetty QMSP alennettiin

I

2

= 78,8% ja

I

2

= 0,0%, mikä osoitti, että menetelmä QMSP on parempi kuin MSP. Tämä johtopäätös oli yhdenmukainen tutkimuksessa Eads et al. [28]. Heterogeenisyys valkoihoisilla myös laski

I

2

= 75,9% ja

I

2

= 0,0%, mikä saattaa on aiheuttanut kaksi syytä. Ensinnäkin havaitseminen

DAPK1

promoottori metylaatio valkoihoisilla jonka QMSP menetelmällä ulkopuolelle tutkimuksesta Flatley ym .. Toinen syy voi olla, että heterogeenisuus valkoihoisista on suhteellisen pieni. Julkaisu bias arvioitiin läpi suppilo tontteja ja Egger testi, ja Egger n testi osoitti

P

= 0,551, mikä osoitti, että ei ollut merkittävää julkaisua bias. Turva-numeron lisäksi vahvistanut, että suuntaus julkaistavaksi bias oli hyvin pieni.

Tämä meta-analyysi oli joitakin rajoituksia. Ensimmäinen rajoitus oli, että jotkut tutkimukset eivät toimittaneet yksityiskohtaisia ​​tietoja ikä yksilöiden tapauksessa ryhmissä ja kontrolliryhmissä. Toinen rajoitus Tässä meta-analyysi oli, että jotkut tutkimukset eivät paljastaneet vaiheessa kohdunkaulan syöpien tai alatyypin, joka voi olla lähteitä heterogeenisyys. Kun otetaan huomioon pieni määrä artikkeleita, jotka on kuvattu vaiheessa ja tyyppi kohdunkaulan syöpä, teho oli liian pieni, jotta alakonsernin heille. Muita sekoittavia muuttujia, kuten menetelmän, etnisyys, otoskoko, ja lähde ohjaus voi myös esiintyä. Julkaisu bias oli kolmas rajoitus. Jotkut julkaisemattomia ja negatiivisia tutkimuksia voidaan edistää jonkin verran vaikutusta, vaikka mitään merkittävää julkaisua bias havaittiin mukaan Egger testi.

Yhteenvetona vahva assosiaatio havaittiin välillä

DAPK1

promoottori metylaatio ja kohdunkaulan syöpä, ja siksi,

DAPK1

promoottori metylaatio saattaa olla arvokas biomarkkerina. Ottaen huomioon, että laatu ja määrä artikkelia olivat vähäisiä, suurempia ja hyvin suunniteltuja tutkimuksia olisi käytettävä tulevaisuudessa edelleen vahvistusta yhdistyksen välillä

DAPK1

promoottori metylaatio ja kohdunkaulan syöpä.

tukeminen Information

tarkistuslista S1.

PRISMA tarkistuslista.

doi: 10,1371 /journal.pone.0107272.s001

(DOC) B

Kiitokset

Haluamme kiittää Shen Wei, Wang Man, Xiaofang Du ja Deng Song heidän hyödyllinen apu.