Krooninen sairaus

tiivistelmä

Johdanto

Ilmoittautumalla syöpäpotilaiden vaiheen I kliinisissä kokeissa (P1) edellyttää, että ne täyttävät tietyt kriteerit. Välillä kerran kirjautuu suostumuslomakkeen ja 1

st anto kokeellisen lääkkeen, jotkut potilaat voidaan sulkea ja pitää näytön epäonnistumisia (SFS). Tavoitteena oli arvioida SF potilaille profiilit ja syyt ja riskitekijät rakennerahastojen.

Materiaalit ja menetelmät

Kaikki potilaat sisällytetään P1 klo Gustave Roussy 2008-2013 tarkistettiin takautuvasti. SF oli sovitettu ohjaus P1 Potilailla, jotka oli otettu käyttöön onnistuneesti. Potilaan ja kasvainten ominaisuuksiin, P1 tyypit ja syyt SF analysoitiin.

Tulokset

joukossa 1293 potilasta, 192 (15%) oli SF tapauksissa; 182 SF tapausta sovitettu 182 hallintalaitteet: mediaani-ikä oli 57 (48-64) ja 55 (47-63), mediaani kotiin syövän keskus etäisyys oli 69 vs 55 km, 45% vs. 34% oli yli 2 metastaasien, mediaani seulonta aikana oli 14 vs 11 päivää, mediaani ilman taudin etenemistä kuluneen linja oli 12 vs 14 viikon 37% vs. 29% LDH-arvot olivat yli normaalin ylärajan, 42% vs. 36% albumiiniarvoihinsa olivat 35 g /l, vastaavasti. Syyt rakennerahastojen oli syövän etenemiseen (44%), sponsori päätös liity kliiniseen syy (25%), potilas hakuun (13,5%), asiaankuuluvat liitännäissairauksia (13,5%). Monimuuttuja-analyysi paljasti, että suuri Royal Marsden Hospital (RMH) ennustetekijöiden tilanne oli liittyy mahdollisesti suurempi riski SF (OR = 2,3; 95% CI [1,0-5,7], p = 0,06).

Johtopäätös

Syöpä eteneminen johti puolet rakennerahastojen vuonna P1. Lääkäreiden tulisi kiinnittää huomiota RMH pisteet aikaan potilaan osallisuutta välttääkseen rakennerahastoja.

Citation: Kempf E, Lemoine N, Tergemina-Clain G, Turpin A, Postel-Vinay S, Lanoy E, et al. (2016) Case-Control Study tuo valoon syyt Screen epäonnistuminen vaiheessa 1 Syöpä Clinical Trials. PLoS ONE 11 (5): e0154895. doi: 10,1371 /journal.pone.0154895

Toimittaja: Marta M. Alonso, University Hospital Navarran, ESPANJA

vastaanotettu: 31 tammikuu 2016; Hyväksytty: 20 huhtikuu 2016; Julkaistu: 05 toukokuu 2016

Copyright: © 2016 Kempf et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Data Saatavuus: Kaikki asiaankuuluvat tiedot ovat paperin.

rahoitus: kirjoittajat eivät tuki ja rahoitus raportoida.

kilpailevat edut: kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.

Johdanto

on tarve kehittää uusia syöpälääkkeitä parantamiseksi potilaiden lopputulosta. Siksi lääkekehitysprosessissa on oltava nopea ja tehokas, jotta vaikuttavia lääkeaineita voidaan hyväksyä ja saatavilla eniten potilaita mahdollisimman nopeasti. Tämä prosessi edellyttää testaamalla nämä lääkkeet kautta peräkkäisiä vaiheita kliinisten tutkimusten, ja lupaa pitää kestää useita vuosia [1]. Vaihe 1 kliiniset kokeet (P1) ovat ensimmäinen askel lääkekehityksen [2], ja usein ensimmäinen arvio tällaisten lääkettä ihmiselle (first-in-man tai ensimmäisen luokkansa tutkimuksissa). Ilmeisistä turvallisuussyistä, potilaan terveyttä on vastattava protokollan määrittelemän ”kelpoisuusvaatimukset”, jotta potilaat voivat olla kirjoilla [3]. Seulontaprosessi välillä tapahtuu, kun potilas allekirjoittaa tietoisen suostumuksen muotoon, joka on aika sisällytettäväksi P1 ja ensimmäinen anto kokeellisen lääkkeen (sykli 1 1. päivänä, C1D1). Kuitenkin terveydentila aiemmin mukana potilailla saattaa kehittyä seulontajakson aikana. Nämä potilaat eivät enää täytä kriteereillä aikaan C1D1, ja näin ollen tullut näyttö epäonnistumisia (SFS). Esiintyminen SF vähenee potilaan suoriteperusteisen päälle P1 kliinisissä tutkimuksissa, voi tehdä muuta potilasta miss arvokas korttipaikka, on turhaan kalliiksi, koska se pidentää kokeellinen lääkekehitysprosessin ja siten aikaa lääkkeen hyväksyntää. Lopuksi SF on aikaa vievä asia sekä potilaille ja lääkäreille sekä taloudellista rasitusta lääkeyritykset [4].

Tavoitteena Tutkimuksemme oli määrittää kliinisen ja demografinen liittyvät kriteerit esiintyminen rakennerahastojen kesken potilaan ehdokkaita P1 kliinisissä tutkimuksissa sekä syyt rakennerahastojen. Retrospektiivinen tapaus-verrokki analyysin tavoitteena on arvioida riskitekijät.

Materiaalit ja menetelmät

Tutkimusasetelma ja väestön

Tämä tapaus-control tutkimus suoritettiin käyttäen kliinistä tietokantaa Drug Development Department, Gustave Roussy Cancer Campus, Villejuif. Eettinen komitea Gustave Roussy Cancer Campus hyväksyi tämän retrospektiivinen tutkimus. Potilastietoja olivat anonymisoituja ja de-tunnistettu ennen analysointia, koska lupaa ei voi saada. Kaikki potilaat, joilla saatettiin osastolle lääkintäryhmä ja jotka kuuluivat tahansa P1 kliinisessä tutkimuksessa 2008-2013 olivat oikeutettuja. Syöpäpotilasta, jotka katsottiin täysin oikeutettu ilmoittautumisen yhteydessä vierailun mutta jotka eivät enää oikeutettuja aikaan C1D1, ja siksi ei koskaan saanut kokeellista lääkettä, katsottiin SF. SF puuttumisen vuoksi protokollan-määrätään molekyyli poikkeavuus suljettiin pois tutkimuksesta. Kukin potilas kontrolliryhmässä oli sokeasti sovitettu potilaan SF ryhmä P1 tyyppiä.

Syitä näytön epäonnistumisista

Syitä P1 rakennerahastojen arvioitiin ja luokiteltiin neljään ryhmään: (1) suostumuksen peruuttaminen ja mahdollisten noudattamatta jättämisestä pidettiin puute henkilökohtaisen osallistumisen puolelta potilaan; (2) Kannattaa aiheuttama SF, mukaan lukien: sponsorin päätös lopettaa osallisuuden ei ole saatavissa paikka Kokeisiin lääkkeen antoa, yhteensopimattomuus kuvantamisen tekniikka kasvain arviointiperusteet (esimerkiksi protokollan määrätty CT skannaus, kun taas etäpesäkkeet näkyvät vain luukuvaus tai FDG-PET), oireeton täydentäviä tutkimuksia ei sisälly kriteereitä (riittämätön lab arvot ja eKG poikkeavuuksia); (3) syövän kliininen eteneminen (väheneminen Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status (ECOG), löytö aiemmin tuntemattomia aivometastaasi); (4) muiden uusien asiaan komorbiditeetteja (lääkärintarkastus poikkeavuuksia, kielletty samanaikainen lääkitys tai asiaan intervalli lääketieteellinen kysymys).

Tiedonkeruun

sähköiset potilastiedot tarkasteltiin jälkikäteen yhden tutkijan. Keräsimme asiaankuuluvat dataa potilaan sisällyttämistä P1. Demografiset ominaisuudet mukana potilaan sukupuoli, ikä, maantieteellinen etäisyys kotiin ja Gustave Roussy Cancer Treatment Center, asian tai ulkopuolelta syövän keskustan ja lukumäärän samanaikaisen lääkityksen. Kerätty kasvaimeen liittyvät piirteet olivat seuraavat: primaarikasvaimen sivusto, määrä ja tyyppi metastaasien, ECOG, useat aikaisemmat kemoterapiaa linjat, ilman taudin etenemistä (PFS) viime kemoterapiaa rivi. Royal-Marsden Hospital (RMH) ennustetekijöiden pisteet määritettiin kullekin potilaalle kliinisen ja biologisia tietoja, kun potilas allekirjoitti tietoisen suostumuksen muoto (ICF). Tämä prospektiivisesti-validoitu pisteet jaettu potilaat kahteen ennustetekijöiden ryhmään sen mukaan albumiinipitoisuutta ( 35 versus ≥35 g /l), laktaattidehydrogenaasin (LDH) arvot (pitoisuus ≤ tai normaalin yläraja (ULN)), ja määrä metastaasien (≤ tai 2) [5]. Lopuksi P1 ominaisuudet kerättiin: wash-out keston, eli aika on viimeksi annettu mitään syövän huumeiden ja tulevan P1 C1D1; välinen aika potilaan sisällyttämistä P1 ja C1D1; tyyppi P1 kokeellista lääkettä (solunsisäisen signalointireitin estäjät tyrosiinikinaasi verkkotunnuksia, angiogeneesi-inhibiittorit, solumyrkyistä, immunoterapia, ja hormonihoito), potilaan aiemmat osallisuutta ja edelleen mahdollisuutta osallistua muihin P1.

Tilastollinen analyysi

osuudet eri syystä SFS, niiden 95%: n luottamusväli (95% CI), laskettiin siinä tapauksessa väestön käyttäen binomimallia approksimaatio. Potilaiden ominaisuudet kuvattiin N (%) laadulliset muuttujat ja mediaanit [Q1-Q3] määrällisille muuttujia. Monimuuttujafunktiokehitettiin ehdollinen logistinen regressio sovitetun datan tehtiin molempien kotelo ja kontrollipopulaatioissa. Tilastollinen yhdistyksen välillä kliinisesti oletettu SF riskitekijöitä ja esiintyminen SF leimasi kerroinsuhde (OR) ja 95%: n luottamusväli. Teimme hypoteesin, että 4 kliinisesti relevantti covariates voisi liittyä tuloksiin toisistaan ​​riippumatta. Riippumaton vastaavat vaikutusta RMH pisteet (huipulla matala), välinen aika allekirjoittaessaan P1 tietoisen suostumuksen muoto ja C1D1 ( 14 versus ≥ 14 päivää), kesto PFS edellisen rivin (≥ 10 versus 10 viikkoa) ja välimatka kodin ja syövän keskus ( 100 versus ≥100 km) poikkeamien seulonnan epäonnistumisen olivat peräisin ehdollisesta monimuuttuja logistinen regressio tapaus-verrokki paria Hyväksytty P1 tyyppi. Kaikki testit olivat kaksisuuntaisia ​​ja

p

arvot arvioitiin. Aineisto analysoitiin SAS Software v9.2, (SAS Institute Inc. Cary NC, USA).

Tulokset

Potilasominaisuudet

vuodesta 2008 joulukuuhun 2013, 1293 potilasta sisällytettiin P1 in Drug Development Department, Gustave Roussy Cancer Treatment Center, Villejuif. Niistä, 192 (15%) potilaalla havaittiin SF; 182 SF tapauksissa ja sovitettu 182 valvontaa. Tärkeimmät ominaisuudet potilaiden on koottu taulukkoon 1. Fifty-kahdeksan prosenttia tapauksista verrattuna (vs) 46% tarkastusten siirrettiin ulkopuolelta Gustave Roussy keskustasta ja 49% vs. 43% asui edelleen yli 100 kilometrin päässä Gustave Roussy keskus vastaavasti. Keuhkosyöpä on yleisin primaarikasvaimen päällä molemmissa ryhmissä (19%); 45% vs. 34%: lla potilaista oli enemmän kuin kaksi metastaasien; 37% vs. 29% LDH-arvot olivat yläpuolelle normaalin rajan; 42% vs. 36% albumiinin tasot olivat 35 g /l, ja sen kesto PFS edellisen jälkeen kemoterapiaa linja oli 12 ([9-18]) vs 14 viikkoa ([10-30]), tässä järjestyksessä. Mediaani aika välillä osallisuutta ja C1D1 oli 14 vuorokautta ([9-22]) tutkimusryhmän ja 11 ([7-16]) kontrolliryhmässä. Taulukossa 2 esitetään yhteenveto eri vaiheen 1 kliiniset kokeet, joissa samassa suhteessa sekä tapauksen ja verrokeilla oli mukana.

Syitä ja riskitekijöitä rakennerahastojen

Taulukko 3 yhteenveto syistä rakennerahastojen. 46%: ssa tapauksista, syövän eteneminen johti SF. Protocol-määritelty ei-kliinisesti asianmukaisia ​​perusteita tai sponsorin päätös oli mukana jopa neljäsosa SF. Sitä vastoin 13,5% SF johtui puuttuminen henkilökohtaisen potilaiden osallistumiseen; ja saman verran SFS tapahtui takia kliinisesti merkittävää samanaikaisia ​​sairauksia. Vuonna Monimuuttuja-analyysissä, huono Royal Marsden Hospital (RMH) ennustetekijöiden pisteet liittyi SF (OR = 2,3; 95% CI [1,0-5,7], p = 0,06), vaikka tämä oli rajatapaus merkitys todennäköisesti johtuu pienien. Muut tekijät sisältyvät monimuuttujamenetelmin kuten PFS viime kemoterapiaa rivi ennen P1 kokeellista lääkettä 10 viikon ajan (OR = 0,9; [95% CI: 0,4-1,9], p = 0,8), välinen aika allekirjoittamisen P1 ilmoittanut suostumuslomakkeesta ja C1D1 yli 14 päivää (OR = 1,3; 95% CI [0,6-2,9], p = 0,6), ja etäisyys potilaan kotona ja Gustave Roussy Cancer Treatment Center yli 100 km (OR = 1,2; 95% CI [0,5-2,7], p = 0,7) ei liittynyt SF.

keskustelu

joka kuudes potilasta sisällytetään P1 meidän osastolla oli todennäköisesti katsota kuten näytön vika, joka merkitsee sulkeminen oikeudenkäynnin ennen kokeellista lääkkeen antoa. Syöpä etenemisen vastasi lähes puolessa tapauksista, jotka ovat saattaneet liittyä korkeaan ( 2) RMH ennustetekijöitä pisteet, joka on synonyymi huonoon ennusteeseen.

Tällainen osuus SF in P1 on yhdenmukainen että löytyy julkaistusta kirjallisuudesta. Eräässä monocentric retrospektiivinen tutkimus suoritettiin joukossa 773 American syöpäpotilaiden sisältyy P1 tutkimuksissa neljännes heistä olivat rakennerahastojen [6]. Me pidetään että käsitteen SF, vain keskittyen vältettävissä tapauksista. Me sulkea pois 52 tapausta, jotka McKane

et al

. mahdollisesti piti raportissaan, kuten SF johtuen puuttuminen biomarkkereiden vaatima tutkimussuunnitelman. Meidän P1 osasto kliinikot suorittaa erittäin perusteellisen valikoiman mahdollisesti-soveltuvista potilaista, jotka perustuvat heidän lääketieteen historian ja verikoe suoritettu kahden edellisen viikon aikana. Siten 70% potilaista tarkoitettujen meidän yksikkö heitetään pois ennen allekirjoittamista mitään P1 ICF. Yleisimmät syyt rakennerahastojen olivat samanlaiset. Kuuluvuusalueen ulkopuolella lab tulokset johtivat 26% osuus SF, vs. 16% tutkimuksessamme. Peruuttaminen Potilaan suostumus oli syynä SF noin 13,5%: ssa tapauksista. Tutkimuksemme korostaa kuinka rajoittavia sponsori-määritellyt kriteereillä voi olla kliinisissä tutkimuksissa [7]. Todellakin, jopa neljäsosa SF liittyivät ei-kliinisesti merkittäviä kriteereitä tai P1 toteutettavuus, ja näistä syistä johtivat 38% SF sarjassa Gerber et ai. Samanaikaisesti 14% SFS liittyivät löytö aivometastaasi tutkimuksessamme. Kliinistä merkitystä tällaisten poissulkemisperusteiden on edelleen keskustelua P1 alalla [8,9]. Positiivisten tulosten saatu erittäin valittujen osallistuneista potilaista kliinisissä kokeissa oli siten yliarvioinnin tarkoitus kliinistä hyötyä potilaille ”tosielämän” hoitoa yhteydessä [10]. Tärkeintä on, lähes puolet SF tapaukset tähän syövän etenemisessä. Tämä korostaa nimenomaan arvioitaessa potilaan kunto, kun he allekirjoittavat ICF. RMH pisteet saattavat olla osa laajempaa joukko kliinisiä ja biologisia perusteita auttaa lääkäreitä paremmin valita potilaat todennäköisemmin edelleen oikeutettuja (mukaan protokollan määrittelemän kriteereillä) aikaan C1D1. Lisätutkimukset ovat aiheellista arvioida tehokkaita työkaluja valita oikein potilaiden ennen ICF allekirjoittamista.

Harvat julkaistut tiedot löytyvät tutkimuksemme aiheen ja määritelmää SF ei ole homogeeninen kirjallisuudessa [11]. Lisäksi kuvataan profiilit 182 SF potilaita, analyysimme edellyttäen syitä Rakennerahastot P1. Vastaavat meidän tapauksissa valvonnan ansiosta voimme tunnistaa tekijät, jotka liittyvät tällaiseen asia. Kuitenkin retrospektiivinen tiedonkeruuta saattaneet saada arviointi bias ja jättää asiaa puuttuvat tiedot, kuten keston potilaan selviytymisen jälkeen SF.

Vältetään esiintyminen rakennerahastojen on eettinen kysymys. Ensinnäkin, SF saattaa vähentää absoluuttista määrää saavien potilaiden P1 kokeellisia lääkkeitä. Silti myös potilaat P1 ansiosta ne saavat pääsyn hetkellä hyväksymättömiä syöpälääkkeet, jotka saattavat tarjota heille merkittäviä kliinisiä etuja, kuten parannettu yleistä (OS) ja /tai elämänlaatuun. Toiseksi esiintyminen rakennerahastojen voi viivyttää anto seuraavan sukupolven syöpälääkkeet potilaille, joilla on etenevä syöpä. Potilaiden terveyttä saattaa heikentyä pitkäksi aikaa, vaikka syöpähoidon. Esimerkiksi Tutkimuksessamme uusi P1 osallisuuden tarjottiin kolmasosa valvonnan mutta vain 9% SF potilaista.

Kiinnittämällä erityistä huomiota RMH pisteet, kun potilas allekirjoittaa P1 tietoisen suostumuksen muoto lääkärit voivat välttää varhain poikkeuksia, lähinnä syövän etenemisessä, on joka kuudes potilaille mahdollisesti saada P1. Tämä on erittäin tärkeää, ensin välttämiseksi tarjoaa potilaalle epäeettistä toivoa hoito, joka lopulta koskaan aloittaa, mutta myös optimoimiseksi lääkekehitysprosessissa ja tehokkaasti tuoda vaikuttavien lääkeaineiden rekisteröintiin.

Kiitokset

Kiitämme Lorna Saint-Ange muokkausta käsikirjoituksen.