Krooninen sairaus

tiivistelmä

Johdanto

folaatti ja yksihiilisten aineenvaihdunta liittyy syöpäriski kautta keskeinen rooli DNA-synteesissä ja metylaatio. Vaihtelu yksihiilisten aineenvaihduntaa geenejä, erityisesti

MTHFR

, on liittynyt riski useiden syöpien epidemiologisissa tutkimuksissa, mutta vähän tiedetään koskien munuaissyöpäsolujen.

Methods

Tag yhden emäksen monimuotoisuus (SNP: t) on valittu tuottaa suuria genomisen kattavuus 13 geenialuetta yksihiilisten aineenvaihdunnan (

ALDH1L1

,

BHMT

,

CBS

,

FOLR1

,

MTHFR

,

MTR

,

mtrr

,

SHMT1

,

SLC19A1

,

TYMS

) sekä siihen läheisesti liittyvät glutationin synteesireitti (

CTH

,

GGH

,

GSS

) genotyypattiin varten 777 munuaissolukarsinooma (RCC) tapaukset ja 1035 valvonnan Keski- ja Itä-Euroopan munuaissyövän tapauskontrollitutkimuksessa. Associations yksittäisten SNP (n = 163), jossa RCC riski laskettiin ehdoton logistista regressiota oikaistu iän, sukupuolen ja opintokeskus. Minimi p-arvo permutaatio (Min-P) testejä käytettiin tunnistamaan geenialueisiin liittyy riskejä, ja haplotyyppien arvioitiin näiden geenien.

Tulokset

Vahvin assosiaatioita RCC riski havaittiin for

SLC19A1

(P

min-P = 0,03) ja

MTHFR

(P

min-P = 0,13). Haplotyypin koostuu neljästä SNP

SLC19A1

(rs12483553, rs2838950, rs2838951, ja rs17004785) liittyi 37% suurempi riski (p = 0,02), ja valmisteleva ositettu analyysi viittasi yhdistys oli ainoa merkittävä joukossa alimmassa tertile vihannesten nauttiminen.

Johtopäätökset

Tietääksemme tämä on ensimmäinen tutkimus kattavasti tutkia vaihtelua yksihiilisten aineenvaihdunnan geenien suhteen RCC riskiä. Olemme tunnistaneet uuden yhdessä

SLC19A1

, mikä on tärkeää kuljetusta folaatin soluihin. Replikointi muulla väestöllä on vahvistaa näitä havaintoja.

Citation: Gibson TM, Brennan P, Han S, Karami S, Zaridze D, Janout V, et al. (2011) Kattava arviointi Yhden Carbon metaboliareittiin Gene variantit ja munuaissyövän syöpäriski. PLoS ONE 6 (10): e26165. doi: 10,1371 /journal.pone.0026165

Editor: Daniel Monleon, Instituto de Investigación Sanitaria INCLIVA, Espanja

vastaanotettu: 12 heinäkuu 2011; Hyväksytty: 21 syyskuu 2011; Julkaistu: 19 lokakuu 2011

Tämä on avoin-yhteys artikkeli, vapaa kaikki tekijänoikeudet, ja saa vapaasti jäljentää, levittää, välittää, modifioitu, rakennettu, tai muuten käyttää kuka tahansa laillista tarkoitusta. Teos on saatavilla Creative Commons CC0 public domain omistautumista.

Rahoitus: Tätä työtä tukivat osittain Intramural tutkimusohjelma Yhdysvaltain National Institutes of Health, National Cancer Institute, Division of Cancer Epidemiology ja Genetics, ja avustus TU2-CA-105.666. Rahoittajat ollut mitään roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen.

Kilpailevat edut: Kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.

Johdanto

One-hiili aineenvaihdunta tarkoittaa järjestelmää toisistaan ​​riippuvaisia ​​metaboliareitit että helpotetaan yksihiilisten yksiköiden ja lopulta antaa esiasteita tarvitaan DNA-synteesin ja korjaus sekä DNA: n metylaatio. Toisikseen erilaisia ​​folaatin on perusta yksihiilisten aineenvaihduntaa, ja folaatin puute on osoitettu aiheuttavan DNA-säikeen katkoksia, heikentynyt DNA korjaus kapasiteetti, ja poikkeava metylaation [1]. Folaatin saannin on liittynyt riski on useita syöpiä, mukaan lukien colorectum, ruokatorven, mahalaukun ja haiman [2] – [4]. Vähän tiedetään assosiaatiot yksihiilisten aineenvaihduntaa ja munuaissyöpä, vaikka yksi tutkimuksessa todettiin, folaatin puute liittyy lisääntynyt riski [5].

Ehdokas geeni analyysi Moore et al. suuressa munuaissolukarsinooma (RCC) tapaus-control tutkimus Keski- ja Itä-Euroopassa tutkitaan 10 SNP 5 yksihiilisten aineenvaihduntaa geenien ja löysi yhdistyksen välillä

MTHFR

677C T polymorfismin ja RCC riski [ ,,,0],6]. Tämä polymorfia, joka alentaa entsyymin aktiivisuutta, on aiemmin liittynyt erilaisiin syöpiin, joissa parhaiten yhteen osoitusta pienempi paksusuolen syövän riskiä [7] – [10]. Muut liittyvien geenien yksihiilisten aineenvaihdunnan reaktioita ovat

TYMS

,

MTR

,

mtrr

,

BHMT

,

SHMT

, ja

ALDH1L1

(taulukko 1, kuva S1).

FOLR1

,

SLC19A1

ja

GGH

geenit voivat myös olla tärkeitä, koska ne ovat mukana folaattia kuljetukseen ja saatavuus.

CBS

,

CTH

ja

GSS

ovat osa liittyvän reitin, jossa homokysteiinin muunnetaan glutationin, jonka on osoitettu muuttaa syöpäriski johtuu sen roolia antioksidantti reaktioita ja vaiheen II xenobiotic aineenvaihdunta [11]. Yhdistyksen Näiden geenien kanssa munuaissyövän riskiä ei tunneta.

Olemme laajentaneet edellisestä havaintoja Moore et al. ja kattavammin tutkia geneettistä vaihtelua

MTHFR

ja 12 uutta ehdokasta osallistuvia geenejä folaatin kuljetukseen, yksi-hiili aineenvaihduntaa ja glutationin synteesin. Tutkimme suhde RCC riskin ja 163 tag SNP säädettyä korkea genomista kattavuus 13 kohdegeenin alueiden kesken RCC tapausten ja kontrollien Keski-Euroopasta, alue joidenkin korkeimmat RCC ilmaantuvuutta ja kuolleisuutta maailmanlaajuisesti [12].

Materiaalit ja menetelmät

tutkimus Väestö

Keski- ja Itä-Euroopan munuaissyöpä (CEERCC) tutkimus, jonka yksityiskohdat on kuvattu aiemmin [13], on monikeskustutkimus , sairaala-pohjainen tapauskontrollitutkimuksessa toteutettiin elokuusta 1999 tammikuuhun 2003. Tapaukset koostui 1,097 potilaiden vasta diagnosoitu histologisesti varmennettu RCC, iät 20-79, rekrytoidaan keskuksista Venäjällä (Moskova), Romania (Bukarest), Puola ( Lodz) ja Tšekki (Praha, Olomouc, Ceske Budejovice, Brno). Diagnostiikkatietoja uutettiin sairaalasta kirjaa koulutettu hoitohenkilökunta. Hyväksyttävät kontrollit sisälsivät 1497 tuotujen potilaiden samassa sairaalassa kuin tapauksia, mutta olosuhteet eivät liity tupakointia tai urogenitaalinen häiriöt. Kontrollit olivat taajuus sovitetaan tapausten iän (± 3 vuotta), sukupuoli ja opintokeskus (mukaan lukien sairaalan rekrytointi), ja molemmissa tapauksissa ja hallintalaitteet edellytettiin olleen asukkaille tutkimuskeskuksessa alueella vähintään yhden vuoden ajan rekrytoinnin. Response vaihtelivat 90,0-98,6% tapauksista ja 90,3-96,1% valvontaa, ja kaikki TET oli valkoihoisia. Verinäytteet kerättiin ja genominen DNA, uutettiin kokoverestä buffy coat tavallisella fenoli-kloroformilla uuttomenetelmällä, saatiin 987 tapauksessa (90%) ja 1298 valvontaa (88%). Kirjallinen suostumus saatiin kaikilta potilailta ja heidän lääkärit ja tutkimuksen hyväksyi laitoksen tarkastus- hallituksissa National Cancer Institute (NCI), Kansainvälinen IARC Cancer (IARC), ja kukin opintokeskus.

Tiedonkeruu

Asiantuntijat suoritettu henkilökohtaista haastattelua ja käyttää standardoituja kyselylomakkeita kerätä tietoa väestötiedot, koulutus, tupakointi, ruokavalio, antropometristen toimenpiteitä, ja lääketieteen, perhe ja ammatti historiaa. Kaikki tapaukset haastateltiin kolmen kuukauden kuluessa RCC diagnoosin. Arviointi saanti ravinnosta on kuvattu aiemmin [14]. Lyhyesti, ruoka taajuus kyselyyn (FFQ) koostui 23 elintarvikkeita /luokat, valitaan paikallisten tutkijoiden vangita kulutustottumuksia näillä tietyillä alueilla. Taajuus kulutus jokaisen ruoka arvioitiin käyttämällä kuuteen ryhmään, jotka vaihtelevat koskaan päivittäin. Ruoka ryhmähakemistoa muodostettiin perusteella saanti samanlaisista elintarvikkeista (esim cruciferous vihannekset mukana ruusukaalikasveille, parsakaali ja kaali). Arviointi vihannesten vähäinen, joiden tarkoituksena on kattavasti saanti rakennetta tällä alueella 1999 [14], perustui niihin kahdeksaan kasvikset yleisesti syödään alueella (porkkanat, kaali, pinaatti, parsakaali, brussel ituja, sipulia, kurpitsa, tomaatit) lisättynä luokka ”muut tuoreet ja säilötyt kasvikset”. Kolmannekseen vihannesten nauttiminen laskettiin perustuen kulutukseen taajuuksilla raportoitu kontrollien joukossa.

genotyypin

Genotyping suoritettiin NCI: n Core genotyypin Facility (CGF) käyttäen Illumina GoldenGate® Oligo-allas Kaikki (OPA ) määritys. CGF henkilökunta oli sokaissut tapaus-verrokki asema ja näytteet sokaisi ja satunnaistettu PCR levyille. Monista genotyypitys suoritettiin satunnaisesti valittu 5% näytteistä laadunvalvontaan. Tehtiin genotyypin määritys osajoukko 777 tapausta (70,8%) ja 1035 tarkastukset (70,1%), jotka tarjotaan riittävä laatu ja määrä DNA tarvitaan käytön Illumina® OPA määrityksessä. Genotyyppaustulokset valmistuminen oli yli 98% kaikkien SNP paitsi rs6519519 (97%). Laadunvalvonta viskositeettiluku oli 98% tai enemmän kaikkien SNP: paitsi rs1476413 (94%), rs11121832 (96%), rs234712 (95%), rs4646768 (97%), ja rs13069815 (96%). Yhdeksän ehdokasta SNP (taulukko S1) genotyypattiin aikaisemmin at CGF validoidulla TaqMan-määritys, jonka yksityiskohdat löytyvät osoitteesta https://snp500cancer.nci.nih.gov/home.cfm. Menetelmät ja tulokset näiden yhdeksän SNP, aiemmin raportoitu Moore et al. [5], otettiin mukaan analyyseihin geenien tehtävät kokeet sekä tunnistamista ja testaus haplotyyppien Monimuuttuja ja kerrostunut analyysit.

Genes valittiin

a priori

perustuu niiden roolista yhdessä hiilen aineenvaihduntaan tai tiiviisti glutationi synteesireitti (

CBS

,

CTH

ja

GSS

). Genotyyppien saatiin 167 tag SNP valittu tarjoamaan korkean genomista kattavuus (80-90%) ja 13 kandidaattigeenit mukana yksihiilisten aineenvaihduntaa ja glutationin synteesin (katso taulukko 1, kuva S1). Tag SNP joukosta valittiin yhteinen variantteja (pienet alleelifrekvenssit ≥5%) löytyy valkoihoisista käyttämällä tag SNP menetelmä [15], jossa on r

2 0,80. Alueet 20 kb ylävirtaan transkription aloituskohdasta ja 10 kb alavirtaan viimeisen eksonin avulla HapMap CEU tiedot (https://www.hapmap.org) olivat mukana tag SNP valinta varmistaa perusteellinen kattavuus kunkin kohdegeenin. Nonsynonymous SNP ja ne, joilla otaksuttu toiminnallinen merkitys myös mukana meidän analyysi. Kaikki SNP mukana tässä tutkimuksessa raportoidaan National Cancer Instituten SNP500Cancer tietokanta (https://snp500cancer.nci.nih.gov) [16]. Ei poikkeamia Hardy-Weinberg osuudet (chi-neliö kokeet, p 0,05 poikkeama) havaittiin genotyypin taajuuksien joukossa valvontaa.

TILASTOANALYYSI

sekvenssi analyysejä käytettiin kattavasti tutkia yhdistysten yhden SNP, geenien, geenien alueita, ja haplotyyppien kanssa RCC riski, kun taas osuus useiden testaus. Kertoimet suhde (syrjäisimmillä alueilla) ja 95%: n luottamusvälit (CI) yhdistyksen kunkin SNP RCC riski määritettiin ehdoton logistista regressiota olettaen codominant malli perintö SNP genotyyppejä. Lineaarinen trendi testaa homotsygoottinen yhteistä, heterotsygoottisten ja homotsygoottisten harvinainen ryhmät koodataan 0, 1 tai 2 vastaavasti, joka vastaa useita harvinaisia ​​alleeleja. Logistinen regressio malleja ikä- (jatkuva), sukupuoli, ja maa. Lisäsäätöjä tupakoinnin, itse ilmoitettu verenpainetauti tai painoindeksi ei juurikaan muuta riskiä arvioiden ( 5%). Multiplikatiivinen vuorovaikutukset SNP ja näiden RCC riskitekijöitä arvioitiin todennäköisyyttä osamäärätesti vertailemalla malleja ja ilman vuorovaikutusta kannalta, mutta emme löytäneet mitään todisteita vaikutusta muutokseen.

Global merkitys assosiaatioita yksittäisten geenien ja RCC riski arvioitiin käyttämällä pienintä p-arvo permutaatio (min-P) testi [17], [18], joka yhdistää tietoa joukko SNP-RCC yhdistystä geenin ja osuus korrelaatio SNP. Päätelmiä perustuvat permutaatio jakamisesta pienin p-arvo sarjan keskinäisiä SNP geenissä. Min-P testit oikaistiin monimuuttujille keskuudessa geenejä käyttämällä Benjamini ja Hochberg n False Discovery Rate (FDR) menettely [19], [20]. Geenejä tunnistetaan yhden SNP tai min-P testeissä haplowalk liukuvan ikkunan lähestymistapaa käytettiin joka peräkkäistä 3 SNP ikkunat tutkittiin tunnistaa kromosomialueita kohteisiin analysoitaessa haplotypes. Jokaista 3 SNP ikkunasta, Haplostats paketin (versio 1.3.1) R (versio 2.4.1) käytettiin rekonstruoida haplotyyppifrekvenssit tapauksissa ja käyttäviin odotuksia maksimoinnin (EM) algoritmia ja testata yhdessä tapaus-verrokki tila käyttämällä yleistetty lineaarinen malli (haplo.glm) ja Wald testi. SNP ikkunat joiden FDR-oikaistu p-arvo on alle 0,1 katsottiin tarkoittamaan kohdealueen.

Kytkentäepätasapaino (LD) SNP: iden välillä joukossa verrokeilla määritettiin käyttäen Haploview ohjelmaa [21] laskea r

2 arvoja. Tulosten perusteella on haplowalk menettelyn ja havaitut LD rakenne, haplotyyppi-lohkot valittiin lisäanalyysiä varten. Näiden lohkojen, haplotypes kunnostettiin ja yhdistysten kanssa tapaus-verrokki tila (syrjäisimmille alueille ja 95% CI) arvioitiin Haplostats tutkimus-, korjattuna iän ( 50, 50- 60, 60- 70 ja 70 + vuotta), sukupuoli ja opintokeskus. Yleisin haplotyyppi toimi viittaus, ja haplotyyppien joiden arvioitu esiintymistiheys on alle 5% yhdistettiin omaksi ”harvinainen” haplotyypin ryhmä. Edelleen analyysit tutki haplotyyppi yhdistystä kerrostumissa kasvi- tai alkoholin nauttiminen (perustuen kolmannekseen kulutuksesta kontrollien joukossa). Uskottavuusosamäärä vertaamalla sovitus mallien kanssa ja ilman vuorovaikutusta termejä käytettiin arvioimaan heterogeenisuus genotyypin taajuuksien eri maissa, mutta emme noudata mitään todisteita heterogeenisyys. Tilastolliset analyysit tehtiin käyttäen SAS versiossa 9,1 (SAS Institute, Cary, NC), ellei toisin ole mainittu.

Tulokset

Demografiset ja elämäntapa ominaisuuksia kaikkien osallistujien ja genotyyppi osallistujien CEERCC tutkimuksessa ovat esitetty taulukossa 2. jakauma RCC riskitekijöistä onnistuneesti genotyyppi osallistujia oli samanlainen kuin kaikkien osallistujien. Valtaosa osallistujista olivat Tsekistä, ja tapaukset olivat todennäköisemmin tästä maasta kuin valvonta. Tapaukset olivat todennäköisemmin lihavia (BMI 30 kg /m

2) ja vähemmän todennäköisesti tupakoivat, vaikka yhdessä tupakointi ei enää ollut läsnä oikaistu iän, sukupuolen ja opintokeskus.

tulokset yksittäisistä SNP ja geeni-pohjainen minimi p-arvo permutaatio (min-P) kokeet on esitetty taulukossa 1. yhteydessä hyväksi RCC riski havaittiin

SLC19A1

(P

min-P = 0,03) ja

MTHFR

(P

min-P = 0,13). Kaksi yksittäistä SNP koodaus

SLC19A1

alue, rs12483553 ja rs17004785, liittyivät merkittävästi RCC säätämisen jälkeen useita testejä (FDR-oikaistu P

suuntaus = 0,03 kullekin). Järjestö Kunkin SNP oli hieman vaimentunut, kun molemmat olivat mukana yhdessä logistisen regressiomallin. Haplowalk analyysi tunnistettiin myös

SLC19A1

alueena kiinnostava, ja FDR-oikaistu p-arvo on 0,02 tärkeimmille 3-SNP ikkuna. Perustuu haplowalk analyysiin ja LD rakenne keskuudessa verrokeilla tunnistimme lohkon neljä tag SNP tutkia haplotyyppianalyysissä (rs12483553, rs2838950, rs2838951, ja rs17004785). A-C-C-C-haplotyyppi liittyy merkittävä 37% lisääntynyt RCC riski verrattuna yleisin haplotyyppi, G-C-G-G (taulukko 3). Kaksi SNP tunnistettu yhden SNP-analyysi näyttävät ajo haplotyyppi tulos, sillä muut haplotyyppien jotka eivät sisältäneet alaikäisen alleeli rs12483553 tai rs17004785 ei ollut erilainen RCC riskit suhteessa vertailutasoon haplotyyppi. Sen jälkeen kerrostuneisuus, havaitsimme, että sekä yksittäiset SNP ja A-C-C-C-haplotyyppi liittyivät merkittävästi RCC riski vain joukossa alimpaan tertile vihannesten saanti (taulukko 4). Yleinen jakelu

SLC19A1

haplotyyppien erosivat merkittävästi (P ​​

maailmanlaajuinen = 0,05) tapausten ja kontrollien välillä sisällä alin tertile vihannesten saanti, mutta ei sisällä keskellä tai korkeimman tertile. Virta oli rajallinen, ja testit vuorovaikutusta yksittäisten haplotyyppien ja vihannesten nauttiminen ei saatu merkittäviä yhteisvaikutuksia (taulukko 4). Mitään eroja haplotyyppi jakaumia tai yksittäisen SNP vaikutuksia havaittiin analyyseissä ositettu alkoholin nauttiminen minkään geenien tutkittu.

Hyödynsimme tietoja äskettäin genomin laajuinen yhdistys tutkimuksessa (GWAS) munuaisten syöpä [22], jossa on yli 3700 valkoihoinen tapauksissa ja 8400 tarkastuksia tarkastella nimenomaan yhdistyksen kahden merkittävän

SLC19A1

SNP tunnistettu tutkimuksessamme ja RCC riski GWAS väestöstä. Molemmat SNP liittyi RCC riski (p = 0,01 rs12483553; p = 0,04 rs17004785), mutta ei tasolle riittävä genominlaajuisten merkitys agnostikko GWAS tutkimus.

edellisessä analyysissä Moore et al. että CEERCC tutkimuspopulaatiossa löysi Merkitsevä yhteys tunnettua toiminnallista SNP

MTHFR

(rs1801133, 677C T) ja RCC riski [5]. Laajensimme edellisestä tuloksen kattavasti tutkimalla geenialueen arvioimaan, muita variantteja geenin liittyi RCC riski, mutta yksikään ei ollut merkittäviä yhden SNP-analyysi. Olemme tunnistaneet kiinnostava alue perustuu haplowalk analyysiin ja testattu haplotypes tutkia ne toimittivat lisätietoja kuin 677C T SNP (taulukko 3). Kaksi haplotypes havaittiin merkitsevästi yhteydessä RCC riski, mutta tulokset ovat yhdenmukaisia ​​vaihtelu 677C T ajo yhdistys. Jaottelu vihannesten nauttiminen mukaan kaksi

MTHFR

haplotypes liittyivät RCC riski on alhainen tai keskitason kolmannekseen (taulukko 4), kun taas ei haplotyyppien olivat merkittäviä joukossa korkein tertile. Kuitenkin vaikutus vihannesten saanti genotyypin oli suhteellisen heikko, koska globaali p-arvot haplotyyppien eivät olleet merkittäviä millään vihannesten tertile ja testit vuorovaikutusten oli pienitehoisia, mutta eivät olleet merkittäviä (taulukko 4).

Ei merkitseviä havaittu yksittäisten SNP tai geeni-pohjainen min-P testi toisen yksihiilisten geeneistä genotyypitetty tässä tutkimuksessa (taulukko 1). Siksi emme käsitellä tiettyjä haplotypes varten näiden geenien. Tulokset yksittäisten analyysien kaikkien SNP löytyy taulukosta S1.

Keskustelu

analysoinut 163 tag SNP 13 liittyvistä geeneistä yksihiilisten aineenvaihduntaa, folaatin liikenne, ja glutationin synteesin suhteessa riskin munuaissyövän. Havaitsimme yksi uusi geeni alue, joka oli merkitsevästi yhteydessä RCC riski. Erityisesti alue proksimaalisesti koodaavan alueen

SLC19A1

havaittiin sisältävän kaksi SNP: jotka liittyvät riski RCC, ja haplotyyppi, joka sisältää vähäisiä alleelin sekä näiden SNP: liittyi merkittävä 39% lisääntynyt riski. Yhdistys oli erityisen selvää osallistujien kesken, jotka ilmoittivat alhainen vihannesten vähäinen, mikä voi olla välityspalvelinta folaatin saannin /tila. Tukeminen Tutkimuksemme perusteella kaksi merkittävää

SLC19A1

SNP tutkimuksessamme olivat liittyy myös RCC tuoreessa GWAS tutkimuksessa munuaissyövän [22], mutta ei tasolle genominlaajuisten merkitys. Tuloksemme ovat uusia ja edellyttävät replikointi muissa tutkimuksissa, jotka voivat tutkia kasvi- tai folaatin saanti.

On biologinen syyn noudattaa osallistuminen

SLC19A1

geenin syöpäriskiä.

SLC19A1

koodit folaatinkuljettajaproteiinin (RFC), joka kuljettaa vähensi folaatit ja antifolaattilääkkeiden nisäkässoluihin [23]. Ihminen eivät pysty syntetisoimaan folaatit, jotka ovat perusta reaktioita yksihiilisten aineenvaihduntaa, joten riittävä folaatti on kulutettava, absorboituu tehokkaasti, ja kuljetetaan soluihin ja kudoksiin. RFC ilmentyy kaikkialla, myös korkealla tasolla munuaisessa, ja se on merkittävä siirtojärjestelmä folaatit useimmissa kudoksissa [23]. Sen lisäksi, että ottoa folaatin verestä, RFC on mukana myös imeytymistä folaatin suolistossa sekä liikenteen poikki basolateraaliseen kalvon munuaistiehyiden [23]. Geneettinen vaihtelut

SLC19A1

voi johtaa erilaisiin RFC toiminnalle ja siten erilaiset folaatin saatavuus. Folaatin puute on liittynyt useita syöpiä, kuten RCC mekanismien kautta ajatellaan kuuluvan rooliaan tarjonnan substraattien DNA-synteesin ja metylaatio [2] – [5].

Olemassa näyttöä yhdistyksen välillä

SLC19A1

ja syövän riski on harva. Hiiri mallit viittaavat siihen, että taso RFC voi merkittävästi vaikuttaa neoplastisten johtavia prosesseja peräsuolen syöpä [23]. Vaihtelu

SLC19A1

ei ole tutkittu suhteessa munuaisten syöpä, mutta epidemiologisissa tutkimuksissa on tarkasteltu yhdistys tämän geenin kanssa muita syöpiä. Useimmat tutkimukset tutkitaan yhden tietyn nonsynonymous SNP (rs1051266, 80G A), joka on liitetty muutokset veren pitoisuuksien folaatin joissakin tutkimuksissa [24], [25] mutta ei muuta [26], [27]. Meillä ei ollut genotyypin tiedoista SNP, vaikka se oli kohtalaisen korreloi yksi tag SNP (rs2838951; r

2 = 0,59). Muut tutkimukset ovat löytäneet mahdollisia yhdistysten rs1051266 aiheuttaen virtsarakon, ruokatorven ja keuhkojen syövät [28] – [30], mutta ei paksusuolen, eturauhasen, ja rintasyöpiä [31] – [34]. Tuoreessa tutkimuksessa tarkasteltiin tag SNP yksihiilisten geeneistä ja löytyy viisi SNP

SLC19A1

jotka liittyivät merkittävällä tavalla riski paksusuolen adenoomia, kuten rs1051266 [35]. Yksi erityinen

SLC19A1

tag SNP todettu liittyvän RCC riski tutkimuksessamme, rs17004785, ei liittynyt vaaraa tutkimuksissa paksusuolen syövän ja peräsuolen adenoomien [31], [35].

haplotyyppien sekä

SLC19A1

ja

MTHFR

havaittiin merkitsevästi yhteydessä RCC riski osallistujien kesken alimmassa tertile vihannesten nauttiminen taajuus, mutta ei vaikutusta genotyypin havaittiin keskuudessa kuin korkein tertile. Vihannekset ovat hyviä lähteitä folaatin, erityisesti väestön kuten Itä- ja Keski-Euroopassa, jossa vilja tuotteita ei täydennetty foolihappoa. Täten vihannesten nauttiminen voi olla karkea välityspalvelinta folaatin saannin, jolloin tulokset viittaavat siihen, että vaikutus genotyyppi näiden folaatti liittyvien geenien voi olla tärkeä vain, kun folaatin saanti on alhainen. Monissa tutkimuksissa on

MTHFR

ja syöpäriskin ovat osoittaneet kasvavaa merkitystä geneettisen muuntelun vähäisessä folaattia olosuhteissa [10], [36], ja lukuisia esimerkkejä tukevat teoriaa, että ruokavalio voi muuttaa vaikutusta geneettisen vaihtelu [37].

Tietääksemme tämä on ensimmäinen tutkimus kattavasti tutkia vaihtelua yksihiilisten aineenvaihduntaa ja folaatin liikenteen geenejä suhteessa munuaisten syöpäriskin, tutkimus mukaan luettuna eri saannin folaatin lähteitä. Käytimme HapMap dataa tag SNP lähestymistapa saavuttaa korkean (80-90%) genomista kattavuus kiinnostavia geenejä ja tutkittiin alueet tuotantoketjun kooditusalueiden. Lisäksi tutkimus toteutettiin populaatiossa ilman pakollista linnoitus viljatuotteiden kanssa foolihappoa; samanlaiset tutkimukset täydennettyjä populaatioiden kanssa tasaisen korkea folaatin saanti ei ehkä pysty täysin tutkia vuorovaikutusta folaatin saannin ja geneettiset vaikutukset liittyvät folaatin liikenteen ja aineenvaihduntaa. Muita vahvuuksia Tutkimuksemme oli sisällyttämistä vain vasta diagnosoitu ja histologisesti varmennettu munuaisten syövät, korkea osallistumisaste, ja kokoelma biologisia näytteitä suuri osa osallistujista. Monivaiheinen analyysi ja korjaus useita testaus vähentää mahdollisuutta tyypin I virheen. Väestön kerrostuminen on mahdollinen huolenaihe, mutta emme löytäneet mitään todisteita heterogeenisyys maittain, ja bias Väestön kerrostuminen ei todennäköisesti ole merkittävää tutkimuksissa syövän ei latinalaisamerikkalainen Euroopan populaatiot [38]. Rajoituksena Tutkimuksemme on, että ravinnon arvioinnin välineenä CEERC tutkimuksen tarkoituksena oli nimenomaan arvioida saanti elintarvikkeet useimmin kulutetaan tutkimuksessa alueella, mutta se ei vangita määrä elintarvikkeita kulutetaan. Ruokavalio arvioitiin jälkeen tapauksessa diagnoosin, joten muistaa puolueellisuus on mahdollista, jos kyse tila vaikuttaa kuinka osallistujat muistuttivat ruokailutottumuksiin. Koska rajoitukset arvioinnissa ruokavalion ja tarve replikointi, analyyseihin tulisi harkita valmistelevassa.

Yhteenvetona voimme tarkastella kattavasti geneettistä vaihtelua 13 liittyviä geenejä yksihiilisten aineenvaihduntaa käyttämällä tag SNP lähestymistapaa ja tunnistaneet uuden yhdistyksen välillä

SLC19A1

ja munuaissyövän syöpä. Lisätutkimukset ovat tarpeen saavuttaa nämä tulokset ja ymmärtää paremmin vaikutuksia folaatin saannin.

tukeminen Information

Kuva S1.

reaktiot yhden hiilen aineenvaihduntaan. Kaavio, joka esittää reaktiot yhden hiilen aineenvaihdunta (yksinkertaistettu), johon kuuluu myös geenin tuotteita 12 kandidaattigeeneihin analyysissä (

GGH

ei esitetty) ja niihin liittyviä vitamiini kofaktoreita. Suluissa [#] vastaavat geenit on lueteltu taulukossa 1.

doi: 10,1371 /journal.pone.0026165.s001

(DOC)

Taulukko S1.

Main vaikutukset SNP-pohjainen analyysit geenien yhden hiili metaboliareittiin ja RCC riski.

doi: 10,1371 /journal.pone.0026165.s002

(XLS) B