Krooninen sairaus

tiivistelmä

Background

esiintyvyys telomeraasin käänteistranskriptaasin (tert) promoottori mutaatioita (pTERTm) ei-pienisoluinen keuhkosyöpä (NSCLC) on tutkittu, mutta tulokset olivat epäjohdonmukainen. Lisäksi useissa tutkimuksissa on analysoitu rooli pTERTm etiologiassa erilaisten syöpien, mutta tulokset jäävät myös ristiriitaisia.

Methods

genominen DNA-sekvenssi 103 NSCLC näytteistä oli analysoidaan tutkia taajuus pTERTm näillä potilailla ja sen toteamiseksi nämä mutaatiot liittyvät niiden kliinistä tietoa. Lisäksi meta-analyysi perustuu aiemmin julkaistu artikkeleita ja meidän kohortin tutkimus suoritettiin tutkimaan yhdistys pTERTm potilaan sukupuoli, ikä diagnoosin, etäpesäke tila, kasvain vaiheessa ja syövän ennusteeseen (5 vuoden yleinen pysyvyys).

tulokset

kohorttitutkimuksessa, 4 potilaalla oli C228T ja 2 oli C250T, joiden yhteenlaskettu mutaatio taajuus jopa 5,8%. Merkittävä ero kliinisten tietojen välillä pTERTm harjoittajien ja noncarriers löydetty vain ikä diagnoosin. Meta-analyysissä, Huomasimme, että pTERTm harjoittajat syöpäpotilailla ovat vanhempia kuin noncarriers (keskimääräinen ero (MD) = 5,24; 95% luottamusväli [CI] 2,00-8,48), miespuolisten potilaiden olivat todennäköisemmin satama pTERTm (kertoimella tunnusluvut (OR) = 1,38; 95% CI, 1,22-1,58), ja että pTERTm oli merkittävää yhteyttä etäpesäkkeiden (OR = 3,78; 95% CI, 2,45-5,82), korkeampi kasvaimen potilailla, joilla gliooman (WHO asteen III, IV vs. I, II: OR, 2,41; 95% CI, 1,88-3,08) ja korkeampi kasvaimen vaiheessa muiden syöpien (III, IV vs. I, II: OR, 2,48; 95% CI, 1,48-4,15). pTERTm oli myös merkitsevästi yhteydessä suurempi kuoleman riski (riskisuhde = 1,71; 95% CI, 1,41-2,08).

Johtopäätökset

pTERTm ovat kohtalaisen yleisiä geneettinen tapahtuma NSCLC. Nykyinen meta-analyysi osoittaa, että pTERTm liittyy potilaan iän, sukupuolen ja etäinen etäpesäke. Se voi toimii haitallisesti ennustetekijä yksilöiden syöpiin.

Citation: Yuan P, Cao J-l, Abuduwufuer A, Wang L-M, Yuan X-S, Lv W, et al. (2016) Clinical ominaisuudet ja Prognostic merkitys TERT Promoottori Mutaatiot Cancer A seurantatutkimus ja meta-analyysi. PLoS ONE 11 (1): e0146803. doi: 10,1371 /journal.pone.0146803

Editor: Alvaro Galli, CNR, ITALIA

vastaanotettu: 15 heinäkuu 2015; Hyväksytty: 22 joulukuu 2015; Julkaistu: 22 tammikuu 2016

Copyright: © 2016 Yuan et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Data Saatavuus: Kaikki asiaankuuluvat tiedot ovat paperi- ja sen tukeminen Information tiedostoja.

Rahoitus: Tätä työtä tuki National Natural Science Foundation of China (NSFC 31170720). Web-sivusto: http: //www.nsfc.gov.cn/. Rahoittajat ollut mitään roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen.

Kilpailevat edut: Kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.

Johdanto

telomeraasin käänteistranskriptaasin (TERT) geeni koodaa erittäin spesifinen käänteistranskriptaasi, joka lisää toistoja on 3 ’päähän kromosomit [1]. Lisääntynyt telomeraasiaktiivisuutta mahdollistaa kasvainten välttää induktion vanhenemista jonka säilyttäminen niiden telomere päistä [2,3]. Promoottorialueen TERT pidetään kaikkein välttämätöntä säätelyelementin telomeraasi ilmentymisen; se sisältää useita sitoutumiskohtia tekijöitä, jotka säätelevät geenin transkriptiota [4]. Inhibitio telomeraasiaktiivisuuden varten palautumisen kuolemattoman fenotyypin tuumorisolujen on ollut yksi yleisimmistä lähestymistapoja syövän hoidossa [5]. Viimeaikaiset tutkimukset ovat osoittaneet, että aktivointi telomeraasi kautta transkription TERT unregulation voi aiheuttaa mutaatio ydin promoottorialueen TERT (CHR5: 1,295,228C T [C228T], CHR5: 1,295,250C T [C250T], et al.) [ ,,,0],6,7]. Nämä mutaatiot antavat 2-kertainen 4-kertainen TERT transkription toimintaa luomalla sitoutumiskohtien ETS /kolmoiskompleksin tekijät (TCF) transkriptiotekijöitä ja sitten ylössäätää TERT ilmaisua, mikä viittaa mahdollisen mekanismin telomerase aktivoitumista tuumorigeneesiä [7,8 ].

suhteellinen ominaisuudet sekä varoituksia vaikutukset TERT promoottorin mutaation (pTERTm) liikenteenharjoittajille ja noncarriers syöpä ovat epäselviä. Tilastollinen ero sukupuolten jakautuminen pTERTm harjoittajien ja noncarriers havaittiin joissakin tutkimuksissa että koiras syöpäpotilaat ovat todennäköisesti satama pTERTm [9,10,11]. Äskettäin Gandolfi ja Wang kertoi, että pTERTm liittyvät etäispesäkkeitä ylemmässä suolikanavassa urothelial karsinooma ja papillaarinen kilpirauhassyöpä. Tällainen yhdistys pTERTm voi myös esittää muissa syövissä. Lisäksi vaikutukset pTERTm potilaiden tuloksista ovat peitossa. Useat tutkimukset ovat osoittaneet vähemmän suotuisaan ennusteeseen gliooman sisään pTERTm kantajia kuin noncarriers [12,13,14,15,16,17], kun taas tuoreen raportin löytänyt paremman lopputuloksen pTERTm harjoittajille [18].

esiintyvyys ja yhdistys pTERTms ei-pienisoluinen-keuhko-(NSCLC) potilailla on tutkittu, mutta osoitti eri tuloksia. Ma ja kollegat löysivät osuus 2,67% NSCLC potilaat heidän kohortissa oli pTERTm [19], kun taas muut tutkimukset eivät havaitsemaan pTERTm [20,21,22]. Toteuttamalla kohorttitutkimuksen NSCLC potilaiden ja meta-analyysi, olemme yrittäneet vahvistaa edelleen esiintyvyys pTERTm NSCLC ja täten antaa lopullisen näyttöä suhteellisen tehokkuuden ja ominaisuudet pTERTm syöpäpotilailla. Tämä on ensimmäinen meta-analyysi arvioida yhdistys pTERTm syöpään. Tuloksia voitaisiin antaa käsityksen biologia pTERTm, ymmärtää kliinisen ennusteen kanssa mutaation kantajia ja tarjota vaikutuksia kliinisten kokeiden suunnitteluun, erityisesti syöpälääkkeiden että tavoite TERT.

Methods

kohorttitutkimuksessa

potilaiden ja kudosnäytteitä.

Saimme 103 nestemäistä typpeä varastoidaan kudosnäytteistä 103 NSCLC potilaalla on pathologic vahvistuksen jotka otettiin ensimmäisen sidoksissa sairaala Zhejiangin yliopistossa välillä 2013 ja 2014. Riittävä laadukkaan kasvain otettiin aikaan kirurginen resektio hyvin koulutetut lääkärit, joilla on kirjallinen lupa kunkin potilaan. Kukin näyte laitettiin nestemäiseen typpeen heti toistoleikattiin ja varastoidaan -80 ° C: ssa jääkaapissa. Potilaan kliiniset tiedot kerättiin ja niiden tiedot nimettömiksi ja tunnistamattomiksi ennen tätä analyysiä. Tämä kohorttitutkimuksessa tehtiin alle hyväksymisestä eettisten toimikuntien ensimmäisen sidoksissa sairaala Zhejiangin yliopistossa

DNA: n eristämistä ja mutaatio analyysi.

DNA: n eristämistä ja polymeraasiketjureaktiolla vahvistusta sekvensointi TERT promoottori tehtiin kaikissa tapauksissa vakioprotokollia. Genomisen DNA: n kasvainkudoksen uutettiin QIAamp DNA Mini Kit (Qiagen, Hilden, Saksa) ja puhdistetaan kanssa EZNA MicroElute DNA Clean-Up Kit (Omega). Polymeraasiketjureaktio (PCR) on tert-promoottorialueen, joka kattaa mutaatiot (-27–286) suoritettiin käyttäen alukkeita: 5 ’CCC ACG TGC GCA GCA GGA C3′ (eteenpäin) ja 5’-CTC CCA GTG GAT TCG CGG GC3 ”(taaksepäin), 3 minuuttia 95 ° C: ssa; 35 sykliä 95 ° C: ssa 15 sekuntia, 63 ° C 15 sekuntia, 72 ° C 1 minuutti, jota seurasi lopullinen vaihe 72 ° C: ssa 5 minuutin ajan. Geelielektroforeesin jälkeen vahvistaa laatua PCR-tuotteiden, sekvensointi PCR suoritettiin käyttämällä Big Dye terminator versio 3.1 cycle sequencing ready reaktio Kit (Applied Biosystems), ja DNA-sekvenssi analysoitiin ABI PRISM 3730 automatisoitu geneettistä analysaattoria (Applied Biosystems) , Kaikki näytteet tarkastetaan eteen- että taaksepäin.

tilastollinen menetelmä kohorttitutkimuksessa.

Tilastolliset analyysit tehtiin käyttäen SPSS16.0 ohjelmistopaketti. Yhdistykset välillä pTERTm ja potilaiden kategorisen muuttujat analysoitiin chi-neliö testi, jatkuva tietoja tiivistää keskiarvo ± SD ja analysoitiin Mann-Whitneyn Wilcoxonin testi. Arvot p alle 0,05 pidettiin merkittävinä.

Meta-analyysi

Kirjallisuus hakua.

Haimme PubMed ja Web of Science artikkeleita on julkaistu ennen maaliskuuta 2015 käyttäen systeeminen kirjallisuudesta termejä ”telomeraasin käänteiskopioijaentsyymin”, ”promoottori”, ja ”mutaatio”. Viiteluetteloihin artikkeleita haettu seulottiin edelleen muita mahdollisia tutkimuksia. Teimme kaikki yritykset saada tarvittavat tiedot ensimmäisestä ja vastaava tekijöille sähköpostitse jos riittävästi tietoa raportoitu artikkelissa (eli puuttuvia tietoja puuttuu Kaplan-Meier -käyrät tai muita epävarmuustekijöitä).

ja poissulkukriteereitä.

Kaikki tutkimukset sisälly tähän meta-analyysin täyttivät seuraavat kriteerit: (a) artikkeleita pTERTm ja ihmisen syövän joka julkaistiin Englanti. (B) saatavilla on tarkat genotyyppitietoja tai taajuuksilla, jotka voitiin laskea artikkelin tekstistä; (C) riittävät tiedot laskea kerroinsuhde (OR) tai riskisuhde (HR, sillä ennusteen analyysi), jossa on 95%: n luottamusväli (CI); (D) jos selviytyminen tietoja ei ole saatavilla laskemiseen HR, eloonjäämiskäyriä pTERTm harjoittajien ja noncarriers on tarpeen. Poissulkukriteerit olivat: (a) julkaisi abstraktina, tapausselostelomakkeet, kommentti kirje, lue tai toimituksellisista; (B) kuin ihmisillä tehdyt tutkimukset; (C) kahtena tutkimuksiin, jolloin viimeisin tai suurin tutkimuksessa olivat mukana.

Data louhinta.

Kaksi arvioijaa riippumatta arvioi kaikki mahdollisesti asiaankuuluvat tutkimukset ja pääsivät yhteisymmärrykseen kaikista kohteita. Erimielisyydet sovitetuiksi mukaan keskustelun ja konsensuksen. Seuraavat tiedot kerättiin kunkin tutkimuksen: ensimmäinen kirjoittaja, julkaisuvuosi, syöpätyypin, väestö, sekvensointi menetelmä ja määrä harjoittajien ja noncarriers.

Laadunarviointi.

laatu tutkimuksissa mukana arvioitiin mukaan Newcastle-Ottawa asteikko (NOS) laadun arviointi, joka on saatavilla osoitteessa https://www.ohri.ca/programs/clinical_epidemiology/oxford.asp. Tämä arviointijärjestelmä keskittyy kolmeen osa-tutkimuksen (valikoima potilasta, vertailtavuus lähtötilanteesta ja tuloksen arviointi). Laatu Tutkimuksen merkitään numeerinen pisteet 0-9, 9 edustaa korkeinta laatua. Laadun arviointi suoritettiin kaksi riippumatonta arvioijat. Alkuperäinen paperit skannattiin kun erimielisyyksien tapahtunut. Levottomuus erimielisyyksien saatettiin kolmannelle tutkija lopullista päätöstä.

Tilastollinen menetelmä meta-analyysit.

meta-analyysit, alaryhmäanalyyseissa ja herkkyysanalyysit tehtiin Review Manager (revman) version 5.1 ohjelmisto. Meta-regressio, Begg ja Egger testi suoritettiin STATA (versio 12.0 Stata Corp LP, College Station, Texas).

dikotomiseen tuloksia, Odds Ratio (OR), jossa 95%: n luottamusväli on laskettu kiinteällä vaikutus malli (Mantel-Haenszel menetelmä) [23] P

heterogeenisuus

0,05, tai satunnainen vaikutus mallin (Dersimonian ja Laird menetelmä) [24] P

heterogeenisuus

0,05. Kuten arvioinnin yhdistyksen välillä pTERTm ja sukupuolen (mies vs. nainen), lymfaattinen etäpesäke (positiiviset vs. negatiivinen), kaukainen etäpesäke (positiiviset vs. negatiivinen), kasvain vaiheen (III /IV vs. I /II), ja Gliooma WHO luokka (III /IV vs. I /II). Epäitsenäisissä muuttujat näissä tutkimuksissa ovat taajuudet tapahtuman vs. ei-tapahtumia. Merkitys yhdistetyn OR määritettiin Z testi, jossa p 0,05 pidettiin tilastollisesti merkittävänä. Jatkuvassa tuloksia, keskimääräinen ero (MD) laskettiin keskiarvo ja keskihajonta annetaan mukana tutkimuksissa. Joten yhdistyksen välillä pTERTm ja potilaan ikä diagnoosin arvioitiin keski-ikä ero (harjoittajien vs. noncarriers) yhdistettynä vastaavaan 95% CI. Yhdistettiin HR 95%: n luottamusväli laskettiin yhdistyksen välillä 5 vuoden eloonjäämiseen ja pTERTm tila (harjoittajien vs. noncarriers). HR 1 tarkoittaa, että ennustetta potilasta pTERTm kantaja on huonompi kuin ei-kantajia, kun taas HR 1 tarkoittaa päinvastaista. Jos suora raportti selviytymisen ei ollut saatavilla, niin selviytyminen luettu data Kaplan-Meier -käyrät luettiin Engauge Digitoijan versio 4.1 (https://digitizer.sourceforge.net/). Väestön aineistoja luokiteltiin Aasian ja ei-Aasian. Kerrostunut analyysit tehtiin syövän tyyppi (Jos syöpä tyyppi sisälsi vain yhden tietolähteen, se yhdistettiin osaksi ”muita syöpiä” ryhmä.). Arviointi meta-analyysin tulokset sisältyi tarkastelun heterogeenisyys, analyysin herkkyyden, meta-regressio ja kokeeseen julkaisun bias.

heterogeenisuus tutkimusten välillä arvioitiin käyttäen chi-neliö-pohjainen Q testi ja ap-arvo on alle 0,05 pidettiin tilastollisesti merkittävänä. Higgins I

2 laskettiin kvantitatiivisesti arvioida heterogeenisyys, jossa I

2 25%, I

2 = 25-75% ja I

2 75% muodostaen matala, kohtalainen ja korkea epäyhtenäisyys, vastaavasti. Alaryhmä ja meta-regressio suoritettiin rajata tärkeimmistä lähteistä heterogeenisyys. Herkkyys analyysit suoritettiin arvioimiseksi tulosten pysyvyyden ja tunnistaa yksittäisiä mahdollisia vaikutteita OR tai HR. Suppilo tontteja ja Egger testi käytettiin diagnosointiin mahdollista julkaisua harhaa, epäsymmetrinen juoni ehdottaa mahdollista julkaisu bias ja P-arvo on Egger testi harkitaan edustavan merkittävää julkaisun bias jos se oli alle 0,05.

tulokset

tulokset kohorttitutkimuksessa

tutkimuksessa oli mukana 103 kirurgisista näytteistä potilailta NSCLC. Tulokset kohorttitutkimuksessa on esitetty taulukossa 1. Me päätettiin kuudesta mutaatioita (5,8%) tert promoottorialue (neljä C228Ts ja kaksi C250Ts) (taulukko 2). Liitot potilaan ominaisuudet ja kliinisiä piirteitä pTERTm asema keskuudessa potilailla tilastollisesti merkitsevää eroa vain ikä. PTERTm harjoittajat taipumus olla vanhempia aikaan diagnoosi kuin noncarriers (p = 0,031). Merkittäviä eroja ei havaittu jakaumat sukupuoli (P = 0,551), kasvaimen koko (0,196), lymfaattinen etäpesäke (p = 0,567), kaukainen etäpesäke (p = 0,654), kasvain vaiheessa (p = 0,6) tai muita kliinisiä piirteitä ( Taulukko 1).

tulokset meta-analyysin

ominaisuudet määriteltyjä tutkimuksia.

yksityiskohtainen valintaprosessi osoitetaan kuvassa 1. alkuperäisessä hakua, 245 tutkimuksissa havaittiin PubMed, 193 tutkimuksissa havaittiin Web of Science. Kaikkiaan 388 tutkimuksista jäi alkuvaiheen jälkeen poistamisen päällekkäisyyksiä. 341 tutkimukset suljettiin jälkeen otsikot ja abstraktit tutkittiin. Sen jälkeen koko tekstin tarkastelun ja yksityiskohtaisen arvioinnin, 35 artikkelia mukana meidän analyyseissä (taulukko 3). Kukin tutkimus julkaistiin välillä 2013 ja 2015 kirjailijoiden Kiinasta, Korea, Japani, Itävalta, Yhdysvallat, Saksa, Italia, Ranska, Ruotsi ja Portugali. Niistä 35 tutkimuksissa Yhdeksän tutkimuksissa arvioitiin gliooma [12,13,18,25,26,27,28,29,30], seitsemän Tutkimuksissa arvioitiin kilpirauhassyöpä [9,14,31,32,33,34,35], viidessä tutkimuksessa arvioitiin melanooma [10,15,16,36,37], kaksi tutkimusta jokainen arvioi virtsarakon syöpä [38,39], munuaissolukarsinooma [40,41] gynekologiset syöpä [42,43], maksasyövän [11,44 ] ja urothelial karsinooma [17,45]. Yhdessä tutkimuksessa jokainen arvioitiin keuhkosyövän [19], lisämunuaisen syöpä [46] kurkunpään syöpä [47] ja Meningeooma [48]. Tulokset meidän kohorttitutkimuksessa (Yuan P) sisältyvät myös tähän meta-analyysiin. Siten 36 tutkimuksissa 3001 kantajia ja 8384 noncarriers analysoitiin. Lisäksi että jotkut riippumattomat muuttujat eivät ole käytettävissä tietyissä artikkeleita, numerot tutkimuksia eri analyysit ovat vaihtelevia.

Luettelo koko tekstin ulkopuolelle artikkeleita.

Association of pTERTm kanssa Potilaan ikä, sukupuoli, etäpesäke tila ja kasvaimen vaiheesta.

kokonaistulokset osoittavat, että pTERTm harjoittajat olivat vanhempia kuin noncarriers (MD = 5,24; p 0,001) satunnaisesta mallista. Kerrostuminen analyysi laski heterogeenisyys ja tunnistaa lisääntynyt MD alaryhmäanalyyseissa gliooman ja keuhkosyöpään, kun taas melanooman näkyy käänteinen malli (MD = -5,74; p = 0,02). Mitään merkittävää eroa ei todettu muissa syövissä. (Taulukko 4, S1 kuvassa)

Olemme myös havainneet, että mies- syöpäpotilaat olivat todennäköisesti satama pTERTm (OR = 1,38, p 0,0001). Mutta ei-merkitsevä riskin löytyi gliooma, keuhkosyövän ja munuaissyövän (taulukko 4, S2 kuvassa). Kuten imusuonten etäpesäke, tilastollista merkitsevyyttä ei havaittu, mutta syöpäpotilasta, jotka kanna pTERTm olivat paljon todennäköisemmin etäpesäkkeiden (OR = 3,78; p 0,0001) ja korkeampi kasvaimen vaiheen (III /IV vs. I /II: OR = 2,48; p = 0,0005) (taulukko 4, S3 kuvassa ja S4 kuvassa). Kerrostunut analyysit etäpesäkkeiden ja vaihe suoritetaan syöpätyyppeihin paljasti, että merkittävä riski havaittiin ainoastaan ​​kilpirauhassyöpä. Lisäksi analyysi kasvaimen vaiheessa ei ollut käytettävissä gliooman, mutta glioomaa sairastavien potilaiden pTERTm olivat todennäköisemmin on suurempi WHO luokka (III /IV vs. I /II): OR, 2,41; p 0,0001) (taulukko 4).

yleistä vertailuja, merkittävä heterogeenisyys havaittiin paitsi sukupuoliroolianalyysin. Kuitenkin suurin osa heterogeenisyyden väheni tuntuvasti tai katosi kerrostuminen, lukuun ottamatta ”muu syöpä” ikä analyysi, munuaissyövän etäpesäkkeiden ja melanoomaa vaiheessa analyysi (I

2 75). Herkkyysanalyysi yksi tutkimuksessa jätetty pois aina osoitti, että merkitys tulokseen ei vaikuta mikään yksittäinen tutkimus (S1-S4 taulukot) B

pTERTm ja ennustetekijöiden merkitys.

HRS 5- vuoden kokonaiselossaolo olivat saatavilla 25 tutkimuksista. Kaikki tutkimukset julkaistiin välillä 2013 ja 2015 ja tehtiin Kiinassa, Japanissa, Itävalta, Yhdysvallat, Saksa, Ranska, Espanja ja Portugali. Löysimme merkittävän kohonnut kuolleisuusriski varten pTERTm harjoittajille (HR = 1,71; p 0,0001) (taulukot 4 ja 5). Kerrostuminen analyysi tunnistettu merkittävä riski alaryhmissä gliooman (HR = 1,52; p = 0,004), kilpirauhasen syöpä (HR = 2,73; p = 0,002), gynekologiset syöpä (HR = 2,08; p = 0,006) ja ”muut syöpä” (HR = 1,45; p = 0,0005) (kuvio 2, taulukko 4). Kaikki tulokset meta-analyysit osoittivat yksinkertaistetussa taulukossa (taulukko 5).

satunnainen vaikutus malli ja kiinteän vaikutus mallin molemmat osoittivat.

esimuotoillut meta-regressioanalyysisarjoissa by covariates lukien väestöä, otoksen koko, ikä, hoito, HR arviointi ja NOS pisteet. Ei merkittävää muutosta havaittiin HR näiden covariates, ja tulokset osoittivat, että erot alaryhmien ei ollut tilastollisesti merkitsevä (taulukko 6). Mitään todisteita ei löytynyt sen osoittamiseksi, että jokin näistä covariates voisi selittää heterogeenisyys. Lisäksi herkkyysanalyyseja jättämällä yksi tutkimus aina osoitti, että tutkimus Chen A K (gliooma), Liu, T (kilpirauhassyöpä) ja Egberts, F (melanooma) oli suurin vaikutus tulokseen; Heterogeenisuus tulee ei-merkitsevä, kun ne on jätetty pois. Ja yhteenveto HR melanooman tuli merkittävä ja heterogeenisyys hävisivät, kun tutkimus Egberts, F jätettiin pois (HR = 2,04; 95% CI = 1,41-2,95) (S5 taulukko).

Julkaisu bias.

Begg n suppilo juoni ja Egger testi molemmat suoritettiin arvioimaan julkaisemisen bias opintojen. Muodot suppilon tontteja ei osoittanut mitään merkkejä ilmeinen epäsymmetrian vertailu malliin. Kuten esitetään S5 kuvassa p arvo Egger n regressiotestit Lisäksi tarjotaan todisteita suppilo juoni symmetria. (Taulukko 7).

Keskustelu

ylläpitäminen telomeeripituuden on perimmäinen merkitys normaaliksi itseuudistuvien kantasoluja ja syöpäsolujen ehkäisemiseksi vanhenemista induktioon. On ehdotettu, että kasvainsolut luottaa epigeneettisellä mekanismeja tai muutoksia, jotka säilyttävät telomeraasiaktiivisuus säilyttää kuolemattomuutta [49,50,51]. Toistuvat pTERTm luo oletetun sitoutumiskohdan ETS /TCF sitovat motiivit, mikä helpottaa transkription TERT [7,8]. pTERTm on viime aikoina osoitettu uutena geneettinen mekanismi taustalla telomeraasi- aktivointi ja läsnä erilaisissa ihmisen kasvaimissa, joissa on laaja valikoima esiintyvyys. Se oli ensimmäinen raportoitu melanooma, ja sitten esiintyvyys pTERTm ilmoitettiin 43-51% syövistä keskushermoston, 59-66% virtsarakon, 59% hepatosellulaaristen, 10% kilpirauhassyövän, ja 29-73 % ihosyöpien. Siitä huolimatta, pTERTm löydettiin poissa Rintasyövän, alhainen syöpien ruoansulatuskanavan elinten, verta muodostavan järjestelmän ja tiettyjen sukuelimiin (serous karsinooma) [52].

esiintyvyys pTERTm pienissä keuhkosyöpä (SCLC ) ja NSCLC on tutkittu. Zheng et al [22] ei havainnut läsnäolon pTERTm in SCLC. Chen et al [21] ja Li et al [20] yrittänyt tunnistaa pTERTm NSCLC mutta tulos oli positiivinen. Kuitenkin esillä olevassa tutkimuksessa, tunnistimme matalan taajuuden pTERTm (5,8%) vuonna NSCLCs ja mutaatio merkitsevästi yhteydessä vanhemmilla potilailla, samanlainen tulos Ma ja hänen kollegansa [19]. Ne havaitaan 8 adenokarsinoomat, 3 levyepiteelikarsinooma syöpä ja 1 muu histologinen tyyppi 467 NSCLC potilaat ovat pTERTm kantajia. yritimme tutkia tarkemmin yhdistys pTERTm kanssa kasvaimen koon, erilaistumista taso ja etäinen etäpesäke, mutta ei merkitsevää yhteyttä löytynyt.

Nykyisessä meta-analyysi, rajatapaus merkitsevästi yhteydessä pTERTm ja asianmukaisia ​​kliinisiä tietoja oli havaittu yleisanalyysi paitsi imusuonten analyysiä. Ilmeinen Tutkimusten välisten heterogeenisyys jokaista analyysia väheni tuntuvasti Kerrostuneisuus analyyseja kasvaintyypit, mikä viittaa siihen, että eri kasvaintyypeille voisi olla potentiaalinen epäyhtenäisyys. Mielenkiintoista, havaitsimme merkittävän yhdistys pTERTm jolla on korkeampi ikä diagnosoitaessa potilaita, joilla gliooma ja kilpirauhassyöpä, kun taas potilailla, joilla on melanooma näkyvissä päinvastainen kuvio. Tämä johtuu todennäköisesti siitä, geneettiset tekijät ja ympäristötekijät vaikuttavat yhtä kehitystä melanooma. Viimeaikaiset tutkimukset ehdotti, että melanoomaa esiintyy useammin iho ajoittaista auringon altistuksen kuin iho, joka ei ole alttiina tai kroonisesti alttiina [53,54].

Lisäksi olemme havainneet, että kilpirauhasen syöpäpotilaat pTERTm on suurempi riski etäpesäkkeiden joka on neljä kertaa suurempi kuin potilailla, joilla ei pTERTm (OR = 4,01, 95% CI = 3,15-5,10), mukaisesti tutkimus tehdään Gandofi et al. He havaitsivat, että pTERTm liittyvät vahvasti kasvainprogression ja kehittäminen kaukaisten etäpesäkkeiden papillaarinen kilpirauhassyövän [31]. Samoin Landa ym osoittivat, että pTERTm ovat erittäin yleisiä pitkälle kilpirauhassyövän (51%) verrattuna hyvin eriytetty kasvaimia (22%) [55]. Yhdessä nämä tiedot osoittavat, että pTERTm on luultavasti geneettinen tapahtuma hankinta metastaattisen potentiaalin. Mekanismi pTERTm syövässä eteneminen on vielä epäselvä. On raportoitu, että pTERTm pystyy lisäämään transkriptionaalista aktiivisuutta TERT promoottorin kasvaimissa ja ilmaista korkeampi TERT mRNA verrattuna villin tyypin kasvaimet [7,8,11,33,39,56]. Tältä osin on mahdollista, että hankinta pTERTm johtaa TERT aktivointi on tärkeä tapahtuma syövän etenemistä, koska se mahdollistaa kasvainsolujen välttää leviämisen rajoittamiseksi ja hankkia kuolemattomaksi [37]. Toinen tutkimus tehdään Papathomas ym raportoitu että pTERTm tapahtuvat tapahtuu ensisijaisesti sukkinaattidehydrogenaasi (SDH) vajausta kasvaimia, ja tämä geneettinen muutos saattaa yhteistyössä pTERTm laajentaa elinikä mutatoitujen kloonien, jotta ne olisivat äärettömän leviämisen potentiaalia ja kertymistä ylimääräisten geneettiset muutokset [57]. Tällainen yhdistys ei löytynyt melanooma, munuaissyöpä ja ”muut syöpä”. Onko tämä vaikutus saattaa olla syöpää tyyppikohtaisia ​​ja pelata eri asemassa etiologiassa muu syöpä ovat vielä epäselviä, joten tuloksia on tulkittava varoen.

5 vuotta eloonjäämiseen tietoja 25 tutkimukset osoittivat että potilailla, joilla pTERTm oli 70% suurempi riski kuolla kuin ilman pTERTm. Koska pTERTm tulokset luomiseen sitoutumiskohtien ETS /TCF transkriptiotekijöitä, jotka ovat alavirtaan tavoitteita RAS-RAF-MAPK reittejä. pTERTm ehdotetaan on synergistisiä vaikutuksia promoottorin kasvainsolujen proliferaatiota aktivoivien BRAF tai sääntelyviranomaisten mutaatioita, joita on ehdotettu olevan kuljettajan mutaatioiden kehittämiseen ihon melanocytic kasvaimet. On todennäköistä, että nämä mutaatiot kääntää pTERTm osaksi tavoite ETS-domeenin transkriptiotekijöiden. Näin lisätutkimuksia voisi tutkia tarkemmin, ovatko pTERTm on terapeuttista merkitystä, joko suhteen tehokkuuteen vaikuttavien vakiintuneiden hoitojen (ts BRAF /sääntelyviranomaisten estäjiä tai immunoterapioiden) vai ovatko ne saattavat jopa osoittautua suoraan arvokkaita terapeuttisten kohteiden [6,58 , 59]. Yhdistyksen välinen pTERTm ja syövän ennuste oli huolellisesti tutkittu. Yritimme jäljittää alkuperän merkittävä heterogeenisyys suorittamalla alaryhmä ja meta-regressioanalyysillä. Ennuste analyysit gynekologiset syöpä, virtsarakon syöpä ja ”muut syöpä” arkistoidaan havaittiin merkittävää heterogeenisyyttä kun ositettu syöpätyyppeihin muuttamatta HR aineellisesti. Edelleen Meta regressioanalyysillä mukaan ennalta määritellyissä tekijät, kuten väestö, otoksen koko, ikä, hoito, menetelmä HR arviointi ja NOS pisteet eivät muuta HR samoin, eivätkä ne tuota näyttöä tilille heterogeenisyys. Lisäksi heterogeenisyys tuli merkityksettömiä gliooma, kilpirauhassyöpä ja melanooma herkkyysanalyysillä.

suppilo tontteja ja Egger testi ei havainnut julkaisu puolueellisuudesta. Kuitenkin jotkut rajoitukset olisi käsiteltävä tulosten tulkinnassa meidän kohorttitutkimuksessa ja meta-analyysi. Ensinnäkin, otoskoko meidän kohorttitutkimuksessa oli suhteellisen pieni. Hyvin suunnitellut väestöpohjainen tutkimukset suuria otoskokoja ja yksityiskohtaisia ​​altistumistietoja tarvitaan edelleen vahvistaa havaintomme. Toiseksi, alaryhmä meta-analyysi stratifioitu syöpätyypin, kuten maksasyövän, virtsarakon syöpä ja kurkunpään syöpä, voivat sisältää riittävästi tietoa valvoa tilastollinen voima tarkistaa yhdistyksen, ponnisteluistamme huolimatta ottaa yhteyttä tekijöille tietojen. Emme voineet sisällyttää enemmän artikkeleita, koska laatijat muutamia tutkimuksia puutteelliset tiedot jättänyt vastaamatta pyyntöihimme. Siksi yhä yksittäisiä tutkimus olisi tarpeen tehdä tarkempi johtopäätös

Yhteenvetona huomasimme, että pTERTm on läsnä pieni osa NSCLCs ja liittyvät merkittävästi vanhemmilla potilailla. Meta-analyysit ehdotti, että pTERTm harjoittajat olivat vanhempia kuin noncarriers vuonna gliooma, kilpirauhassyöpä ja keuhkosyöpä, melanooma osoittaa varattu kuvio. Mies syöpäpotilaat osoitti merkittävästi kohonnut riski saada pTERTm kilpirauhassyövän hoitoon, melanooma ja maksasyövän. Lisäksi muita syöpiä, myös tunnistettu kilpirauhassyöpä potilailla, joilla hTERTm ovat todennäköisemmin etäpesäkkeiden ja korkeampi kasvaimen vaiheissa. Lisäksi pTERTm kantajia oli suurempi riski kuolla meidän ennusteen analyysi giloma, kilpirauhassyöpä, gynecologic syöpä ja ”muiden syöpien”. Kaiken kaikkiaan, havaitsemista pTERTm näyttää olevan lupaava prognostinen indikaattori syöpäpotilailla ja saattaa olla potentiaalia biomarkkerina hoitoon kerrostumista. Enemmän hyvin suunniteltu mahdollisille tutkimuksia tarvitaan vahvistamaan havaintomme.

tukeminen Information

S1 PRISMA tarkistuslista. PRISMA 2009 Vuokaavio.

Doi: 10,1371 /journal.pone.0146803.s001

(DOC) B S1 Kuva. Forest tontti meta-analyysi ikä diagnoosin liittyy TERT promoottori mutaation (harjoittajien vs. noncarriers).

Doi: 10,1371 /journal.pone.0146803.s002

(TIF)

S2 Kuva. Forest tontti meta-analyysi potilaan sukupuoli liittyy TERT promoottori mutaatio.

Doi: 10,1371 /journal.pone.0146803.s003

(TIF)

S3 Fig. Forest tontti meta-analyysi etäpesäkkeiden potilaassa TERT promoottori mutaatio.

Doi: 10,1371 /journal.pone.0146803.s004

(TIF)

S4 Fig. Forest tontti meta-analyysi kasvaimen vaiheen potilaassa TERT promoottori mutaatio.

Doi: 10,1371 /journal.pone.0146803.s005

(TIF)

S5 Fig. Suppilo tontteja tutkimaan mahdollisuutta julkaisun bias tiedoissa ikä (A), sukupuoli (B), kaukainen etäpesäke (C), kasvain vaihe (D) ja 5-vuoden kokonaiselinaikaa (E).

Doi: 10,1371 /journal.pone.0146803.s006

(TIF) B S1 Taulukko. Herkkyyslaskelmat sisältyvät tutkimukset iässä analyyseihin.

Doi: 10,1371 /journal.pone.0146803.s007

(DOCX)

S2 Taulukko. Herkkyyslaskelmat sisältyvät tutkimukset sukupuoli analyyseihin.

Doi: 10,1371 /journal.pone.0146803.s008

(DOCX)

S3 Taulukko. Herkkyyslaskelmat sisältyvät tutkimuksista etäpesäkkeiden.

Doi: 10,1371 /journal.pone.0146803.s009

(DOCX)

S4 Taulukko. Herkkyyslaskelmat sisältyvät tutkimusten vaiheessa analyyseihin.

Doi: 10,1371 /journal.pone.0146803.s010

(DOCX)

S5 Taulukko. Herkkyyslaskelmat sisältyvät tutkimuksista ennusteeseen.

Doi: 10,1371 /journal.pone.0146803.s011

(DOCX) B