Krooninen sairaus

tiivistelmä

Background

epiteelikasvaimet kasvutekijän reseptorin estäjät (EGFRis) ja bevasitsumabi (BEV) käytetään yhdessä kemoterapiaa metastasoituneen kolorektaalisyövän (metastasoituneen kolorektaalisyövän). Kuitenkin vain harvat satunnaistetut kontrolloidut tutkimukset (RCT) ovat suoraan verrata niiden suhteellinen teho on ilman taudin etenemistä (PFS) ja kokonaiselossaoloaika (OS).

Methods

Teimme systemaattinen tarkastelu Ensimmäinen line RCT verrataan (1) EGFRis vs. BEV, ja solunsalpaajien molemmat kädet (2) EGFRis + kemoterapiaa vs. kemoterapia yksinään tai (3) BEV + kemoterapiaa vs. kemoterapia yksin, käyttäen Cochrane menetelmiä. Tiedot ja PFS ja OS uutettiin käyttäen Parmar menetelmällä. Parittainen meta-analyysit ja Bayes-verkko meta-analyysit (NMA) tehtiin arvioida suoria, epäsuoria ja yhdistetyt PFS ja OS hazard ratio (t) verrataan EGFRis ja BEV.

Tulokset

Seventeen RCT sisälsi uutettavissa tietoja kvantitatiivista analyysiä. Yhdistämällä suorat ja epäsuorat tiedot käyttäen NMA eivät osoittaneet tilastollisesti eroa EGFRis vs. BEV (PFS HR = 1,11 (95% CR: 0,92-1,36) ja OS HR = 0,91 (95% CR: ,75-+1,09)). Suora meta-analyysi (3 RCT), epäsuora (14 RCT) ja yhdistetty (17 RCT) NMA PFS HRS olivat yhtäpitäviä ja eivät osoittaneet eroa EGFRis ja BEV. Meta-analyysi OS käyttää suoria todisteita, vaikuttaa suuresti Eräässä tutkimuksessa paranivat kanssa EGFRis hoito (HR = 0,79 (95% CR: 0,65-0,98)), kun taas epäsuora ja yhdistetty NMA OS eivät osoittaneet eroa EGFRis ja BEV Peräkkäiset sulkeumat kokeiden ajan yhdistettyyn NMA eivät osoittaneet paremmuudesta EGFRis yli BEV.

Johtopäätökset

havainnot eivät tue OS tai PFS edut EGFRis yli BEV in ensi- line metastasoituneen kolorektaalisyövän.

Citation: Kumachev A, Yan M, Berry S, Ko YJ, Martinez MCR, Shah K, et al. (2015) järjestelmällinen katsaus ja Network meta-analyysi biologisia ensimmäisen rivin asettaminen Advanced peräsuolen syövän. PLoS ONE 10 (10): e0140187. doi: 10,1371 /journal.pone.0140187

Editor: Daniele Santini, University Campus Bio-Medico, ITALIA

vastaanotettu: 28 heinäkuu 2015; Hyväksytty: 22 syyskuu 2015; Julkaistu 16. lokakuuta 2015

Copyright: © 2015 Kumachev et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään

Data Saatavuus: kaikki asiaankuuluvat tiedot kuuluvat paperin ja sen tukeminen Information tiedostoja.

rahoitus: kirjoittajat eivät tuki ja rahoitus raportoida.

Kilpailevat edut: Yksi tutkimuksen tekijät, Dr. Scott Berry on neuvottelukunnissa ja on raportoitu palkkioita Rochelta, Amgen, Bristol-Myers Squibb, ja Sanofi. Dr. Yoo-Joung Ko on raportoitu palkkiot Rochen ja Bristol-Myers Squibb. Tämä ei muuta tekijöiden noudattaminen PLoS One politiikkaa jakaa tietoja ja materiaaleja.

Johdanto

peräsuolen syöpä (CRC) on yksi yleisimpiä muotoja syöpä maailmassa [1]. CRC on kolmanneksi korkein syövän esiintyvyys ja kuolleisuus Yhdysvalloissa miehille ja naisille, vaikka kansallinen esiintyvyys ja kuolleisuus on hidastunut tasaisesti viime vuosikymmeninä [2]. Lisäksi viimeaikaiset tutkimukset [3] raportti korotukset CRC taloudellisesti vaihtamassa maissa ympäri maailmaa. Potilailla jo diagnosoitu kolorektaalisyöpä, noin viidennes diagnosoidaan synkronoitu etäpesäkkeitä, ja puolet jäljellä potilaista kehittyy myöhemmin etäpesäkkeiden [4,5]. Useimpien Metastasoivassa CRC (metastasoitunutta kolorektaalisyöpää), hoito on palliatiivinen pikemminkin kuin parantavaa [6], ja sen kokonaispaksuus 5 vuoden pysyvyys noin 10% [2].

Useat sytostaattien ovat osoittaneet tehoa hoidossa ja metastasoituneen kolorektaalisyövän, mukaan lukien 5-fluoriurasiili (5-FU), foolihapon, irinotekaani, oksaliplatiini ja kapesitabiinin. Nämä lääkkeet ovat yleisesti yhdistetään FOLFOX (foliinihappoa, fluorourasiili ja oksaliplatiinia), FOLFIRI (foliinihappoa, fluorourasiili ja irinotekaani) tai XELOX (capecetabine ja oksaliplatiinin) hoito, ja voidaan edelleen yhdistää monoklonaalisella vasta-aineella hoidon [7, 8, 9 , 10, 11, 12]. Kaksi vasta-ainetta luokat, jotka on osoitettu parantavan hoitotuloksia metastasoituneen kolorektaalisyövän, kun se yhdistetään kemoterapia ovat vasta-aineet kohdistuvat verisuonten endoteelin kasvutekijä (VEGF), kuten bevasitsumabi (BEV), ja kohdistaminen epidermaalisen kasvutekijän reseptori (EGFR), mukaan lukien setuksimabi ja panitumumabipitoisuus [10,13]. Teho EGFR: n estäjien (EGFRis) on todettu vaihtelevan potilasryhmissä. Useat tutkimukset [14,15], ovat osoittaneet, että edut EGFRis on rajoittaa potilaisiin, joiden kasvaimet ovat K-RAS villityypin.

Tähän mennessä kolmessa satunnaistetussa tutkimuksessa [16, 17, 18], on raportoitu ( yksi vaihe II ja kaksi vaiheen III tutkimusta), että suoraan vertasi tehokkuudet BEV kanssa EGFRis kun se yhdistetään kemoterapia hoito ensilinjan hoitoa metastasoituneen kolorektaalisyövän. Tulokset vaiheen III FIRE-3 tutkimuksessa esitettiin setuksimabi ei parantunut ilman taudin etenemistä (PFS), mutta merkittävästi parantunut vaste (RR) ja kokonaiseloonjääminen (OS) potilailla, joilla

K-RAS

eksoni 2 villityypin kehittynyt peräsuolen syöpä [19]. Faasi II PEAK tutkimuksessa samalla osoitti parannusta OS ilman parannusta PFS joukossa

K-RAS

villin tyypin ryhmä [18]. Sen sijaan suurempien faasi III tutkimuksessa (CALGB 80405) -ja vain yksi powered OS-, ei parantanut OS tai PFS käyttöön setuksimabin verrattuna Bevasitsumabin kanssa

K-RAS

villin tyyppi [20]. Useat tutkimukset [19,21] ovat osoittaneet, että lisäys setuksimabin tai panitumumabi bevasitsumabista (eli dual biologinen hoitoja) kemoterapialla CRC korotettiin haittavaikutusten, ristiriitaisin tai huonompi hoitotulosten. Valitsemalla tehokkain vasta-terapia yhdistää ensilinjan kemoterapiaa edelleen tärkeä näkökohta, mutta tiedot ilmoittamalla tämä valinta on ristiriitainen.

perinteinen meta-analyysit ovat hyödyllisiä tarjoamalla suoran vertailun tutkimusten välillä samalla interventio ja vertailuryhmässä. Kuitenkin asetuksia, kun vähän tai ei lainkaan suoria vertailuja hoitoja olemassa, vertaamalla epäsuorasti lähestymistapa [22] mahdollistaa vertailun hoitojen välillä ryhmää eri tutkimuksissa mikäli tutkimukset on yhteinen hoitoparametrin [23,24]. Käyttää verkon meta-analyysi (NMA) yhdistämällä suoran näytön kanssa epäsuorat todisteet voi usein lisätä tarkkuutta vertailun [25]. NMAs on hiljattain tehty useissa onkologian asetukset, kuten metastaattisen rintasyövän [26], metastaattisen haimasyövän [27], adjuvanttihoitona haimasyövän [28] ja Hodgkinin lymfooma [29] samanaikaisesti tutkia suhteellista tehoa useiden hoitojen syntetisointi sekä suoria ja epäsuoria todisteita.

tässä tutkimuksessa, suoritimme järjestelmällisesti läpi kaikki satunnaistetussa kontrolloidussa tutkimuksessa (RCT), jossa verrattiin systeemistä solunsalpaajahoitoa kanssa ja bevasitsumabin setuksimabi tai panitumumabi varten ensilinjan hoitona of metastasoituneen kolorektaalisyövän ja toteutettiin sekä suoraa meta-analyysi, ja epäsuoria ja yhdistetty NMAs arvioimaan näiden aineiden vaikutus PFS ja OS.

Methods

haku strategiaa ja valintakriteerit

Teimme systemaattisen katsauksen tunnistaa tutkimuksiin, jossa tarkasteltiin selviytymisen tuloksia metastasoituneen kolorektaalisyövän potilaista. Harkitaan sisällytettäväksi olivat kaikki RCT joka verrattuna solunsalpaajahoitoa yksinään joko i) kemoterapiaa yhdessä BEV tai ii) kemoterapiaa yhdistettynä EGFRis. RCT että suoraan verrata kemoterapia hoidon EGFRis vastaan ​​kemoterapiaa yhdistettynä BEV otettiin myös huomioon. Tutkimukset mukana riippumatta kemoterapian rungon niin kauan kuin selkäranka oli sama molemmissa hoidossa ja tukivarret. Tutkimukset olivat mukana vain, jos potilasta hoidetaan ensilinjan hoidon hoitoon metastasoituneen kolorektaalisyövän. Nämä tutkimukset, joissa on enemmän kuin kaksi hoitoryhmien otettiin tutkimukseen, jos yksi tai useampi varsista mukana hyväksyttäväksi vertailun; vain kädet käsitellään oikeutettuja vertailut otettiin mukaan analyysiin. Sillä EGFRis tutkimuksissa vain tietoja

K-RAS

osallistujia villiin

K-RAS

eksoni 2 kasvaimia oli mukana.

sulkea pois ei-satunnaistettuja kokeita, kuten sekä tutkimuksissa ei-metastasoituneen kolorektaalisyövän potilaalla. Trials, joka sisälsi sädehoito, hormonihoito, geeniterapia tai muiden immunologisten terapiassa yhdessä varsien jätettiin pois. Tutkimukset vertailu kemoterapian ja

VEGFi

tai EGFRi vastaan ​​mitään hoitoa (oireenmukaista hoitoa), tai sitä vastaan ​​

VEGFi

tai EGFRi yksin suljettiin pois. Kun useita raportteja keskusteltu samassa tutkimuksessa Raportin tuoreimmat tiedot on tallennettu.

Haimme Medline, EMBASE ja keskusrekisterissä Controlled Trials of Cochrane Library. Kaikki tietokannat päivitettiin läpi syyskuun toisella viikolla, 2014. Emme aseta mitään kieltä rajoituksia haku. Täydellinen hakustrategiaa palveluksessa on säädetty (S1 Text). Meidän tarkastelu on raportoitu käyttäen PRISMA raportointiohjeisiin (S1 PRISMA tarkistuslista).

Data louhinta

Data uutettiin kaksi riippumatonta arviointia kanssa eroja arvioijat keskustellaan ennen valintaa kokeiden lisättäväksi järjestelmällinen tarkastelu ja ennen sisällyttämistä meta-analyysi. Ratkaisematon discrepencies tarkisti kolmannen arvostelija. Me tallennettu ensisijainen tekijä, tutkimus ID, hoito vertailu, ensisijainen ja toissijainen tuloksia tutkittiin, sijainti ja tutkimusmenetelmät, rekrytointi ajan, potilaiden lukumäärä satunnaistettiin ja arvioidaan kussakin hoitoryhmässä, ikä, sukupuoli, ja K-RAS tila.

tutkimukset järjestetty kolmeen hoitoryhmään; kemoterapian kanssa BEV vastaan ​​pelkkää kemoterapiaa, kemoterapian kanssa EGFRi vastaan ​​kemoterapiaa yksinään, ja kemoterapiaa BEV vastaan ​​kemoterapian kanssa EGFRi. Meidän analyysi, tutkimukset, joissa tutkitaan setuksimabi tai panitumumabipitoisuus oli ryhmitelty EGFRi. Tutkimukset eri kemoterapiaa runkoverkot, menetelmät kemoterapiaa, tai menetelmiä vasta-terapian annon ryhmiteltiin tyypin vasta-hoitoa käytetään. Vuonna tutkimuksissa vertailun kanssa EGFRi, vain tietoon villityypin

K-RAS

eksoni 2 potilasta uutettiin.

Kunkin tutkimuksessa kirjasimme PFS ja /tai OS on hoitoa ja valvontaa aseiden, riskisuhde (HR), log-rank p-arvo, ja luottamusvälit kun käytettävissä. Tutkimuksissa, joissa HR, p-arvo, tai luottamusvälin ei toimitettu, se laskettiin log-rank p-arvo, tapahtumien lukumäärä kussakin ryhmässä ja määrä satunnaistettua potilasta kussakin varren käyttäen Parmar menetelmää [30 ].

tilastollinen

Parittaiset meta-analyysit tehtiin tutkia hoito-ohjelmia, jotka olivat suoraan verrattiin tutkimuksissa; kemoterapian vs kemoterapian kanssa EGFRis, kemoterapia vs kemoterapian kanssa BEV, ja EGFRis vs BEV kanssa kemoterapian molemmat kädet. Tulokset yhdistettiin metsäviljelmien käyttäen Review Manager, versio 5.2, käyttäen random-vaikutus malli. Arvioida vertailukelpoisuuden sisältyi tutkimuksia, Tutkimusten välisten heterogeenisuus arvioitiin ja ilmoitetaan käyttämällä I

2 tilasto; arvo I

2 välissä 0% ja 100%, jossa 0% tarkoittaa, ei havaittu heterogeenisyys ja suuremmat arvot muuttuneet heterogeenisemmiksi [31].

Suoritimme Bayes NMA tutkia epäsuoraa vertailua EGFRis vs. BEV kautta väli- hoidossa pelkkää kemoterapiaa, ja yhdistää epäsuora verrattuna suoran vertailun käyttäen WinBUGS, versio 1.4.3. Yksityiskohtainen selvitys tilastollisen menetelmän [32] käytetään NMA on toimitettu (S2 Text). Bayes NMAs suoritettiin kolmena ajankohtana, johon kuului: i) kokeisiin julkaistu ennen FIRE-3 tutkimuksessa [19] ii) kokeisiin enintään FIRE-3, ja iii) kaikki kokeet julkaistut asti ja mukaan lukien CALGB 80405 tutkimuksessa [20], joka oli viimeinen tutkimus löytämät kirjallisuudesta. Lisäksi Bayes NMA tehtiin kaikkien kokeiden ilman FIRE-3. Herkkyys analyysit tehtiin tutkia vaikutuksen säätämisen tyyppisiä kemoterapiaa selkärangan (oksaliplatiinipohjaisen, irinotekaania sisältävien tai fluoropyrimidiinien yksinään) ja tilan fluoropyrimidiinien toimitus (bolus tai infuusiona). Tämä tehtiin sisällyttämällä näiden vaikutusten kovariantteja meta-regressio Bayes NMA.

Tulokset esiteltiin ohjeiden mukaan laadun raportointi Meta-analyysit (QUOROM) ja International Society for Pharmacoeconomics ja Outcomes Research (ISPOR) [33,34].

tulokset

Literature Hakutulokset

sähköinen haku Medline, EMBASE ja Cochrane Central Register of Controlled Trials tietokannat tuotti 2435 mahdollisesti merkitystä artikkeleita. Meidän manuaalinen haku läpi 2013 ja 2014 ASCO yhtiökokous tiivistelmiä tuotettu ylimääräinen 62 tuloksia. Sen jälkeen poistetaan kahtena tulokset eri tietokannoista oli 1581 kirjaa. Lopulta tunnistimme 17 ainutlaatuista tutkimukset sisällytettäväksi meta-analyysi, mukaan lukien 2 ASCO tiivistelmiä (kuvio 1). Kuvio 2 näyttää verkon käytettävissä olevien hoitojen vertailu, yhdessä monta kertaa kukin vertailu tehtiin tutkimus.

Numerot edustavat useita tutkimuksia tarjota vertailun hoitoyhdistelmien. Kiinteä ja katkoviivat edustavat suoria ja epäsuoria Hoitovertailu tutkimusten mukana meidän analyysi vastaavasti.

Tutkimus Laatu

laatu sisältyvät tutkimukset NMA arvioitiin käyttämällä Cochrane vaara bias työkalu [35]. Luettelo harhat tiivistettiin (S1 ja S2 kuviot). Julkaisu bias arvioitiin rakentamalla suppilo käyriä tutkimuksiin sisältyy jokaiseen suorassa vertailussa OS (S3 kuvassa). Kolme tontteja OS olivat kaikki symmetrinen ja ei nähdä merkkejä julkaisu puolueellisuudesta. Kaikki mukana tutkimuksissa satunnaistettiin ja seurasi intention-to-treat-analyysi ensisijaisen päätetapahtumien (PFS ja OS). Kahdessa tutkimuksessa (CALGB 80405, ITACA) julkaistiin ainoastaan ​​abstraktissa muodossa, ja emme pystyneet arvioimaan, onko valinta, jako, arviointi, poistuman ja /tai raportointiin bias olivat läsnä. Kaikissa tutkimuksissa raportoitu mediaani PFS, ja kaikki paitsi yksi (Kabbinavar et al, 2003), edellyttäen uutettavissa tietoja OS. Yhdeksän tutkimukset eivät sokea potilaiden ja arvioijat, joka johtaa mahdollisen arvioinnin vääristymien suhteen meidän ensisijainen päätepiste, PFS. Heterogeenisyys oli läsnä joissakin pairwise Hoitovertailu perustuu I

2; kuitenkin tutkimukset olivat verrattavissa suhteen potilasryhmät ja tuloksia.

Trial Ominaisuudet

Kaikki mukana tutkimuksissa satunnaistettiin ja spesifisiä ensilinjan hoitona metastaattisen kolorektaalisyövän. Taulukossa 1 esitetään yhteenveto lähtötilanteen ominaisuudet mukana tutkimuksissa. Kussakin kokeessa oli kemoterapiahoidon sekä aseiden, ja joko BEV tai EGFRi vähintään yhdessä -haarassa. Kaikkiaan BEV plus kemoterapia kemoterapiaan verrattuna yksin kahdeksassa tutkimusten aikana on EGFRi plus kemoterapia kemoterapiaan verrattuna yksin kuusi tutkimusta, ja BEV oli verrattuna EGFRi-kemoterapiaan annettiin molemmissa arms- kolmessa tutkimuksessa. Kaikki kokeet mukana meta-analyysissä raportoitu mediaani PFS ja OS.

Väestörakenne sisältyvät edellä olevaan taulukkoon kuuluvat ainoastaan ​​potilaiden mukana meidän analyysi.

Kaikissa mukana tutkimusten olivat vertailukelpoisia potilaille lääkkeiden ominaisuuksista. PFS kemoterapian vain viite varret vaihteli 5,2-8,7 kuukautta, kun taas OS näiden viite aseiden vaihteli 13,8-22,0kuukautta. Mediaani PFS ja OS olivat alhaisemmat kemoterapiassa viittaus varren tutkimuksissa tarkastellaan tehoa BEV kuin tutkimuksissa tutkii EGFRi. Neljästätoista tutkimuksissa, joissa verrattiin EGFRi tai BEV pelkkää solunsalpaajahoitoa, yksitoista havainnut tilastollisesti merkittävä ero PFS, ja viisi havainnut tilastollisesti merkitsevä ero OS. Kolmessa tutkimuksessa verrattiin BEV ja EGFRis suoraan ei löytänyt tilastollisesti merkittäviä eroja PFS, ja yhdessä tutkimuksessa havaittu eroa OS.

vertailu hoito: Pairwise suora meta-analyysit

pareittain vertailuissa kokeiden tutkitaan teho saman vasta-aineen hoito tehtiin ensin käyttäen random-vaikutusten malli. Suora pairwise meta-analyysit vertaamalla EGFRis verrattuna BEV kemoterapiaan molemmissa aseiden ei havaitse eroa kahden varren suhteen PFS, HR = 1,02 (CI: 0,93-1,13). Kuitenkin suhteen OS, tilastollisesti merkitsevä ero oli nähtävissä hyväksi EGFRis varren, HR = 0,79 (CI: 0,65-,98). Tulokset PFS ja OS vertailut on esitetty kuvioissa 3 ja 4, vastaavasti. Metsäviljelmien vaaratekijän suhdeluvut PFS ja OS välillä EGFRis vs. pelkkää kemoterapiaa, ja välillä BEV ja kemoterapiaa yksinään ovat saatavilla (S4 ja S5 kuviot, vastaavasti).

Epäsuora ja verkko meta -analyses

Epäsuora vertailuja EGFRis verrattuna BEV (kautta väli- kemoterapian vain: 6 RCT verrattaessa EGFRis ja kemoterapiaa vastaan ​​kemoterapiaa vain, 8 RCT verrattaessa BEV ja kemoterapia vs. kemoterapiaa yksinään) osoitti, että PFS HR = 1,26 ( 95% CR: 0,93-1,75) ja OS HR = 1,05 (95% CR: 0,81-1,35). Yhdistämällä suorat ja epäsuorat vertailut (17 RCT) osoittautui olevan PFS HR = 1,11 (95% CR: 0,92-1,36) hyväksi BEV terapiaan, OS kannatti EGFRi hoidon, HR = 0,91 (95% CR: 0.75- 1,09), vaikka kumpikaan tulos oli tilastollisesti merkitsevä. Kuvio 5 esittää tulokset suoraan pairwise meta-analyysi, vertaamalla epäsuorasti, ja yhdistetty analyysi vertailun EGFRis kanssa BEV. Yhteenveto näistä tuloksista on säädetty (S6 kuvio). Kuvio 6 esittää vertailun HRS yhdistettyjen vertailu: tutkimuksissa ennen FIRE-3, kokeet ja enintään FIRE-3, kaikki kokeet määriä vastaavalla lukien CALGB 80405, ja kaikki kokeet ilman FIRE-3. Peräkkäiset sulkeumia FIRE-3 ja CALGB kokeiden ajan ei muuttanut tuloksia ettei EGFRis eikä BEV oli ylivoimainen muihin tilastollisesti, yhä tarkkuudet enemmän tutkimukseen osallistui.

suoria vertailuja CI laskettiin sekä epäsuoran ja yhdistetyn vertailuja, CR laskettiin.

Herkkyysanalyysi

tulokset herkkyysanalyysien säätämisen vaikutus sytostaattihoitoon selkäranka ja tila of fluoropyrimidiinien toimitus (bolus vs. infuusiona) on säädetty (S7 kuvio). Havainnot ovat samat kuin päätukikohtana tapauksen tulokset verkon meta-analyysit OS ja PFS.

Keskustelu

tutki järjestelmällisesti ja NMA on satunnaistetuissa kontrolloiduissa kokeissa osoitettu tutkia EGFRis tai BEV liittyy parantunut PFS ja OS ensilinjan hoitoon potilailla metastasoituneen kolorektaalisyövän. Kokeet mukana meidän Tutkimuksessa verrattiin joko EGFRis kemoterapiaa vs. kemoterapia yksin, BEV kemoterapiaa vs. kemoterapia yksinään tai EGFRis vs. BEV kanssa kemoterapian molemmat kädet. Parittainen meta-analyysit tehtiin vertailla suoria todisteita, ja NMA suoritettiin käyttäen väli- hoitoon kemoterapiaa vertaamalla epäsuorasti. Suoria ja epäsuoria todisteita yhdistettiin mitkä hoito paremmin eloonjäämistä tuloksia.

tulokset meidän NMA ei osoittanut hyötyä OS EGFRi hoito, trendi joka nähtiin myös epäsuoralla vertailussa hoidon hoito. Kuitenkin tulokset suorasta meta-analyysi osoitti parannuksen selviytymisen EGFRi hoitoa. Tämä saattaa johtua siitä, että suuri paino FIRE-3 tutkimuksessa (592 potilasta) meidän suora analyysi, jossa todettiin tilastollisesti merkittävä parannus OS EGFRi hoito (HR = 0,77, p = 0,017). Tulokset suurempien suora vertailu CALGB 80405 tutkimuksessa (1137 potilasta) -edellä vain yksi powered OS-olivat yhteneväisiä meidän NMA tuloksia. Tarkastellaan OS HR ja ilman sisällyttämistä FIRE-3 tulokset havainnollistavat vaikutuksia FIRE-3 tutkimuksessa meidän yhdistetyt tulokset (HR = 0,91 (95% CR: +0,75-+1,09) ja HR = 0,94 (95% CR: 0,76 -1,15)), vastaavasti. Vuonna FIRE-3 tutkimuksessa erottaminen Kaplan-Meyer OS käyrät vasta 18 kuukauden hoidon, joka yhdistettynä puute eroja PFS, ehdottaa parannusta OS saattaa liittyä jälkeiseen etenemiseen tapahtumia. Tämä ilmiö, joka FIRE-3 tutkijat ehdottivat saattaa liittyä lisääntyneeseen syvyyteen vaste EGFRi hoitoa, ei havaittu muissa tutkimuksissa verrattiin EGFRi vs. kemoterapiaa yksinään [36], CALGB 80405, meidän epäsuora vertailuja EGFRis vs. BEV, tai yhdistettyä NMAs. Ero noin OS päätepisteen välisen yhdistetyn NMA ja suoran vertailun vaikutteita FIRE-3, voi viitata siihen, että FIRE-3 Peränpitäjänä on tilastollisesti. PFS tulokset meidän NMA olivat yhdenmukaisia ​​tulosten kanssa meidän suora pairwise meta-analyysi, joka osoittaa mitään parannusta PFS kanssa EGFRi hoitoa. Tuloksia kaikissa muissa kokeissa (myös PFS in FIRE-3 tutkimus) eivät osoittaneet etu EGFRis.

Kaksi erillistä herkkyysanalyyseja tehtiin säätää mahdollisen häiriövaikutukset 1) kemoterapian selkäranka ja 2 ) tila fluoropyrimidiinien toimitus (bolus vs. infuusiona) meidän tuloksiin. PFS ja OS on osoitettu kirjallisuudessa [37,38] -as sekä valvonnan syliin tutkimuksissa mukana meidän tutkimuksessa (taulukko 1) -to vaihtelevat solunsalpaajahoidon käytetty, ja korjattiin. Samoin me oikaistu mahdollisten sekoitin fluoropyrimidiinien toimituksen tila (bolus vs. infuusiona) [39]. Meidän herkkyysanalyysit osoittivat samanlaisia ​​tuloksia keskenään herkkyysanalyysin ja oikaisemattomaan NMA, sekä PFS ja OS, mikä viittaa luotettavuutta tuloksemme.

tulokset meidän pairwise meta-analyysit paranivat selviytymisen kanssa lisäämällä EGFRis tai BEV kemoterapiaa, joka on sopusoinnussa samanlaiset tutkimukset kirjallisuudessa ja edellinen pairwise meta-analyysit [40, 41, 42,43]. Heterogeenisyys tutkimuksessamme voi johtua erilaisista kemoterapiaa runkoverkot tutkimuksissa käytetty, koska vaihtelu eloonjäämisen tuloksiin havaittiin myös kemoterapiassa viittaus aseita. Lisäksi vaikka suppilo tontit olivat symmetriset ja eivät viittaa näyttöä julkaisun bias, niiden kyky havaita julkaisun bias oli vähemmän herkkä johtuen suhteellisen pieni määrä kokeita kussakin metsässä juoni [44]. EGFRi pairwise meta-analyysi myös tutkimuksia eri biologisten lisätty (setuksimabi ja panitumumabi), mikä on saattanut osaltaan heterogeenisuus. Tutkimukset sisältyvät NMA olivat vertailukelpoisia potilaille lääkkeiden ominaisuuksista.

Meidän analyysi, tutkimme K-RAS villityypin kasvaimia koska K-RAS aiemmin tunnustettu ja hyväksytty biomarkkerin valinnan valitsemiseksi potilaille EGFR inhibiittorit ennen 2014. Äskettäin pannulla RAS (niin sanotut pitkittyneet RAS) on kirjattu biomarkkerin valinnan valitsemiseksi potilaille EGFRis koska 2014 [45]. Sen vuoksi tulevaisuudessa analyysejä, olisi tärkeää tarkastella, miten BEV vs. EGFRi hoitoja verrata kannalta tulosten kanssa pannulla RAS leveä tyyppi (eli myös eksonin 3 ja sääntelyviranomaisten villityypin potilasta) [44]. Päivitetty tietoja FIRE-3, PEAK, ja CALGB 80405 kokeet tarjoavat myös lisätodisteita tarkentaa näitä havaintoja.

Johtopäätös

NMA tarkistetaan ja analysoidaan nykyistä kirjallisuutta RCT tutkia EGFRi ja BEV hoitomuotoja metastasoituneen kolorektaalisyövän ensilinjan ympäristössä. Tulokset meidän NMA eivät osoittaneet tilastollisesti eroa EGFRis ja BEV hoitojen suhteen sekä PFS ja OS. Tulokset NMA olivat yhteneväisiä epäsuoraa analyysiä suhteen sekä PFS ja OS, sekä suoran analyysin suhteen PFS. Havainnot CALGB näytti olevan yhteneväinen kollektiivisen synteesiä koskevaa kirjallisuutta, kun taas havainnot FIRE-3 näytti olevan incongruent jäljellä kirjallisuuteen. Edelleen todisteita meneillään olevat oikeudenkäynnit, mikä suoraan verrata EGFRis ja BEV hoitoja, edelleen vahvistaa meidän tuloksia.

tukeminen Information

S1 Kuva. Vaara bias yhteenveto sisältyvät tutkimuksiin järjestämä verkkotunnuksen.

Doi: 10,1371 /journal.pone.0140187.s001

(TIF)

S2 Kuva. Vaara bias yhteenveto sisältyvät tutkimuksiin järjestämässä tutkimuksessa.

Doi: 10,1371 /journal.pone.0140187.s002

(TIF)

S3 Fig. Julkaiseminen bias arvioinnit kokonaiselinaika kokeisiin.

A) BEV + Kemoterapia vs. Kemoterapia yksin, b) EGFRis + Kemoterapia vs. Kemoterapia yksin ja c) EGFRis + Kemoterapia vs. BEV + Kemoterapia

doi: 10,1371 /journal .pone.0140187.s003

(TIF)

S4 Fig. Metsäviljelmien vaaran tunnusluvut ilman taudin etenemistä verrataan a) EGFRis kemoterapiaa verrattuna pelkän solunsalpaajahoidon ja b) BEV kemoterapiaa vastaan ​​kemoterapiaa yksinään.

Doi: 10,1371 /journal.pone.0140187.s004

(TIF)

S5 Fig. Metsäviljelmien vaaran tunnusluvut eloonjäämiseen verrataan a) EGFRis kemoterapiaa verrattuna pelkän solunsalpaajahoidon ja b) BEV kemoterapiaa vastaan ​​kemoterapiaa yksinään.

Doi: 10,1371 /journal.pone.0140187.s005

(TIF) B S6 kuviossa. Yhteenveto riskisuhteita uskottavia alueiden suoraa vertailua hoito-ohjelmat a) ilman taudin etenemistä ja b) kokonaiseloonjääminen.

Doi: 10,1371 /journal.pone.0140187.s006

(TIF) B S7 Kuva. Metsäviljelmien osoittaa vaaran tunnusluvut ilman taudin etenemistä ja kokonaiselinaika lasketaan, ei oikaistu yhdistetty analyysi EGFRis vs. BEV hoitoyhdistelmien, kemoterapia selkäranka säätää tuntia, ja fluoropyrimidiiniä toimitustapa säätää tuntia.

Doi: 10,1371 /journal.pone .0140187.s007

(TIF) B S1 PRISMA tarkistuslista. PRISMA tarkistuslista ilmoittamiseen systemaattinen tarkastelu ja meta-analyysi.

Doi: 10,1371 /journal.pone.0140187.s008

(PDF) B S1 teksti. Etsi strategia käytetään tunnistamaan tutkimuksissa.

Doi: 10,1371 /journal.pone.0140187.s009

(DOCX)

S2 teksti. Tilastollinen analyysimenetelmä käytetään luomaan Bayes MTC.

Doi: 10,1371 /journal.pone.0140187.s010

(DOCX) B