Krooninen sairaus

tiivistelmä

autismin kirjon (ASD) on yksi fenotyyppinen piirre monissa monogeeninen, perinnöllinen syöpien hoitamiseksi. Dalmatialaistäpläisiä syövän geenien autismi fenotyyppiin voisi johtaa repurposing onkologian lääkkeiden hoitoon tällä yhä yleisempiä hermoston kunnossa, jolle ei tällä hetkellä ole hoitoa. Tutustua hypoteesin yritimme selvittää, onko autististen potilaiden on useammin harvinainen koodaus, yhden nukleotidin variantteja sisällä tuumorisuppressoriproteiinia ja onkogeenien ja onko autistisen potilaat ovat usein diagnosoitu kasvaimet. Exome-sekvensointi tietoja Arra Autism Sequencing Collaboration verrattiin kontrolliin kohortin päässä Exome Variant Server-tietokanta paljastavaa, että harvinaisia, koodaus variantteja sisällä onkogeenien rikastettiin että Arra ASD kohortti (p 1.0×10

-8 ). Sen sijaan, variantteja ei merkittävästi rikastettu kasvaimen synnyssä. Fenotyypiltään, lasten ja aikuisten ASD osoitti suojaavaa vaikutusta syöpää vastaan, joiden taajuus on 1,3% vs. 3,9% (p 0,001), mutta suojaava vaikutus laski iän myötä. Kertoimet suhde kasvain niille ASD suhteessa kontrolleihin oli 0,06 (95% CI: 0,02, 0,19; p 0,0001) on 0-14-vuotiaiden ikäryhmässä; 0,35 (95% CI: 0,14, 0,87; p = 0,024), että 15-29-vuotiaiden ikäryhmässä; 0,41 (95% CI: 0,15, 1,17; p = 0,095), että 30-54-vuotiaiden ikäryhmässä; ja 0,49 (95% CI: 0,14, 1,74; p = 0,267) näiden 55 ja vanhemmat. Sekä miehillä että naisilla osoitti suojaavaa vaikutusta. Nämä havainnot viittaavat siihen, että viat soluproliferaatioon, ja mahdollisesti vanhenemista, saattaa vaikuttaa sekä autismi ja kasvainta tai jo hyväksyttyjä lääkkeitä kohdistaminen kasvaimia synnyttävän väyliä pitää myös olla terapeuttista arvoa hoidettaessa autismi.

Citation: Darbro BW, Singh R, Zimmerman MB, Mahajan VB, Bassuk AG (2016) Autismi Liittyy Lisääntynyt onkogeenimutaatiot mutta Vähentynyt Cancer Rate. PLoS ONE 11 (3): e0149041. doi: 10,1371 /journal.pone.0149041

Editor: Namik Kaya, King Faisal Specialist Hospital and Research keskus, Saudi-Arabia

vastaanotettu: 08 syyskuu 2015; Hyväksytty: 25 tammikuu 2016; Julkaistu: 02 maaliskuu 2016

Copyright: © 2016 Darbro et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Data Saatavuus: Kaikki asiaankuuluvat tiedot ovat paperi- ja sen tukeminen Information tiedostoja.

Rahoitus: Tämä työ oli rahoittaa National Heart, Lung and Blood Institute, T32 HL080070-01 (hankeaikana: 04.01.05 – 03/30 /15; hankkeen nimi: ”hematologinen ja Oncologic Diseases of Childhood”). Rahoittajat ollut mitään roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen.

Kilpailevat edut: Kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.

Johdanto

Suurikapasiteettinen DNA sekvensointi dramaattisesti saatavuuden lisäämiseksi genomin mittakaavan sekvensointi tietoja potilaista. Tämän seurauksena, ehdokas taudin geenit ovat osallisina useammassa kuin yhdessä häiriö, mukaan lukien neurologiset. Samat geenit toistuvasti sekaantuneet kehitysvammainen (ID) [1], autismin kirjon (ASD) [2-4], epilepsia [5], ja skitsofrenia, havaintoa ei täysin odottamaton, koska nämä olosuhteet kaikki vaikuttaa aivoihin. Enemmän yllättäen, kuitenkin monet tärkeät geenit hermoston ovat myös osallisina mahdolliset ohjaimet neoplastisen taudin.

Tämä havainto on hämmentävä, mutta ei täysin uutta. Itse asiassa monet geenit osallisena aiheuttaa perinnöllinen kasvain oireyhtymät päällekkäisiä osallistuvien oire- syitä neurologiset.

PTEN

, esimerkiksi, on hyvin tunnettu tuumorisuppressorigeenin somaattisesti mutatoitunut erilaisissa syövissä [6]. Ituradan menettämisestä toiminnon

PTEN

mutaatiot aiheuttavat Cowden, Bannayan-Riley-Ruvalcaba, ja muita oireita [7-11], ja nostamaan hyvänlaatuisia ja pahanlaatuisia kasvaimia. Mielenkiintoista, jotkut

PTEN

mutaatiot ilmenevät myös ASD ja macrocephaly [12]. Samoin mutaatioita

TSC1

ja

TSC2

geenien aiheuttaa mukuloita skleroosi kompleksi, joka on ominaista aivokuoren mukuloita, ja neurokognitiivisia fenotyyppejä kuten epilepsian, ASD, ja ID [13-15]. Aluksi kognitiivisiin poikkeavuuksia syyksi aivokuoren mukulat, mutta viimeaikainen tutkimus löytyi potilaat osoittavat myös laaja, mikroskooppisia aivoissa muutoksia ja häiritsi aivojen arkkitehtuurin ulkopuolella cortex; ja jotkut potilaat ovat mukuloita mutta ovat silti neurocognitively epänormaaleja [14]. Vastaavasti

NF1

mutaatiot, muut ”RAS-opathies” ja

APC

mutaatioita (erityisesti poistot) aiheuttaa familiaalinen kasvain oireyhtymiä, mutta voi myös antaa tunnus ja ASD fenotyyppien [16,17].

Äskettäin luettelo tällaisista esimerkeistä on kasvanut kattamaan

ATRX

,

BCOR

,

BRAF

,

CREBBP

,

CTNNB1

,

KDM5C

,

MED12

,

MET

,

PHF6

,

PTPN11

,

EP300

,

SMARCB1

, ja

MLL2 [3,18-36].

Kopioi numero variantteja (CNVs) myös vaikuttaa tähän luetteloon useita CNVs uskotaan pohjana neurologiset myös sisältävät syöpää taipumus geenejä [37]. Nämä havainnot ovat perusta Tämän tutkimuksen, jonka tarkoituksena on määritellä suhdetta neurologiset, erityisesti ASD, ja neoplastisia taudin genotyyppistä ja kliinisiä fenotyyppi tasolla.

Methods

Syöpä geenin valinta

Onkogeenit ja tuumorisuppressoreita valittiin perustuen 1) Sanger Cancer Gene Census [38]; 2) Cancer Genome maisemat katsaus [39] mukaan Vogelstein et al., 2013; ja 3) CancerGenes verkkosivuilla, manuaalisesti kuratoinut Walker et al. [40]. Geenit esiintyvät ainakin kaksi lähdettä valittiin (S1 taulukko). Geenit muita ehtoja testatuista ASD, kehitysvammaisuus, epilepsia, luuston dysplasian, laajentuneet kardiomyopatia, retinitis pigmentosa, ja ei-oire- kuulonalenema saatiin vertaamalla useita kliinisesti saatavilla monen geenin sekvensointi paneelit (S1 taulukko).

Variant rikastamiseen analyysi

Arra Autism Sequencing Collaboration (dbGaP Study liittymistä: phs000298.v1.p1) [41] tarjotaan exome sekvenointitulosten taajuudella harvinaisten, nonsynonymous, koodaus, yhden nukleotidin muunnelmia ASD potilailla. Vain yhden nukleotidin variaatio (SNV) saatavien tietojen Broad-instituutin käytettiin. VCFtools käytettiin suodattaa Broad syntyvän VCF tiedosto (c1_NIMH_Autism_HGSC_Broad_broad.vcf), valita vain henkilöt, joilla on autismi diagnoosi (ilman kertaluonteisia vaikuttaa vanhempien näytteiden, S2 taulukko) ja vain genomisen koordinaatit valittujen geenien [42]. Genomista koordinaatit (hg19) geenin koodaavan sekvenssin, sekä 25 nukleotidin molemmin puolin, saatiin UCSC Genome Browser käyttäen taulukossa Browser työkalu [43]. Hallinnassamme aineisto oli peräisin Exome Variant Server (Exome Variant Server, NHLBI GO Exome Sequencing Project (ESP), Seattle, WA (URL: https://evs.gs.washington.edu/EVS/) [2/2014 käsiksi] . yhdistetty VCF tiedosto on ladattu EVS verkkosivuilla, johon kuului variantti tuloksia 6503 yksilöitä. indeleitä poistettiin EVS aineisto, verrata sitä Broad autismin aineisto, johon kuului vain SNVs. Lukuisat laadunvalvontatoimenpiteet käytettiin tilille mahdolliselle tekninen esineitä verrataan kahta ikäluokat sekvensoitiin eri aikoina, paikoissa, ja eri olosuhteissa. syvyys suodattimia sovelletaan sekä aineistoja. VCFtools suodatettu pois muunnos sivustoja autismin kohortin, jonka keskimääräinen syvyys arvo on alle 10x näytteissä, joissa genotyypitysreaktioseosta puhelu soitettiin. At genomista tehtävissä EVS aineisto, kattavuutta oli noudetaan EVS verkkosivuilla ja suodattaa pois variantti kannat keskisyvyys arvo on alle 10x. vaihtoehto sivustojen sisällä autismin kohortin poistettiin, jos ne kuului exome alueilla, joiden EVS aineisto oli vähemmän kuin 10x keskimääräistä kattavuus. Vaihtoehdot erotettiin suodattamalla, jos ne tapahtunut selityksin segmentoituja päällekkäisyyksiä kuluessa homopolymeeri alueet (jos jatkuva homopolymeeri oli pidempi kuin kolme toistuvasti nukleotidia), tai oli pieni alleelin taajuus 1% joko 1000 Genomes vaiheen I tietojen julkaisu [44 ], EVS (alleelifrekvensseiltään molemmille populaatiot), tai 5% jossakin populaation (kuten raportoitu sisällä dbSNPv142). dbSNPv142 variantit selityksin kuin ”epäilty” jätettiin pois. Vain variantteja ennustettu muuttaa koodaavan sekvenssin säilyivät; tämä sisälsi ei-synonyymi missensemutaatio muunnelmia, hölynpölyä, ja liitos-site variantteja. Variantteja selityksin kanssa GATK Variant annotator ja SnpEff [45-47]. Splice-site variantteja olivat kuuden nukleotidin pleissauksella sivuston. VarSifter ja useita mukautettuja Python skriptejä käytettiin suodatuksen [48]. Jokainen varianttia ASD kohortissa alleeli taajuudella 5% (suodatuksen jälkeen vain harvoissa vaihtelu) jätettiin, koska nämä ovat todennäköisesti esineitä. Tämä viimeinen suodin myös huomattavasti vähentää todennäköisyyttä, että yksi variantti, tai muutaman variantteja sisällä yhden geenin, ovat suhteettoman vastuussa kaikista rikastamiseen havaittu signaali.

rikastus määritettiin laskemalla kokonaismäärä SNVs geenissä set tutkitaan kussakin kohortissa. Tämä määrä jaettiin useissa ”keskimääräisen genotypable alleelien” meidän koko kohortissa. Tämä korjaa variantteja genomista paikoissa, joissa muutama autismi kohortti näytteissä oli tarpeeksi sekvensointi syvyyttä genotyypin heille luottamusta. Tämä menetelmä selittää mitä todennäköisesti aliarviointiin variantin alleelien jossain huonosti katettu sivustoja. Samaa lähestymistapaa käytettiin tietoja vapaaehtoispalveluhankkeen. Esimerkiksi, kun taas autismi kohortti sisälsi 515 näytettä (tai enintään 1030 mahdollisia alleeleja per variantti sivusto), keskimääräinen todellinen määrä alleeleja genotyyppi oli alhaisempi (771 varten onkogeenien ja 772 kasvaimen vaimennin analyysi). Samaa lähestymistapaa käytettiin saatujen tietojen EVS, jossa maksimimäärä alleelien varianttia kohti sivusto oli 13006, mutta keskiarvo todellinen määrä alleeleja genotyyppi oli myös pienempi (12827 varten onkogeeni analyysiä ja 12700 varten kasvaimeen vaimennin analyysi ). Merkitys ja p-arvot laskettiin khiin neliö analyysi (2×2 kontingenssitaulukkomenetelmillä).

EMR kysely ja epidemiologisten analyysi

Tutkimus hyväksyi Iowan yliopistossa Institutional Review Board. Tiedot koskevat Iowan yliopistossa Sairaalat ja klinikat (UIHC) potilaat saatiin meidän EMR (EPIC, Verona, WI), käyttäen kliinisten tietotekniikan ohjelma Starmaker (Park Street Solutions, Naperville, IL). Records olivat avohoidon, ensiapuun, ja laitoshoidosta vuodesta 2009 maaliskuuhun 2015. Potilaan tiedot tunnistamattomiksi ennen analysointia, ja kirjallinen suostumus osallistujien ei saatu johtuen taannehtivuus tutkimuksen ja anonymiteetin potilaan kirjaa. Niistä UIHC potilaista, 1837 oli autismidiagnoosia, ( ”autistinen häiriö” meidän EMR, ICD-9 koodi 299,0). Potilaat luetteloitu läsnäolo ja tyyppi kasvaimen (ICD-9-koodit 140-+239,99). Satunnaisesti valittu verrokeilla ollut diagnoosi paitsi ASD, ja syntyi kautta saman ohjelman. Kukin potilas arvioitiin varten diagnoosi kasvain. Jokaisessa yhdistetty ikä ja sukupuoli luokkaan verrokeilla alakynteen ASD kohortin by ~ 5: 1. Nämä autististen potilaiden ja muita satunnaisesti valittua verrokeilla analysoitiin diagnoosit diabetes (ICD-9 koodi 250) ja essentiaalinen verenpainetauti (ICD-9 koodi 401). Alustavat kuvailevia tilastoja analysoitiin SPSS version 22 (SPSS Inc .; Chicago, IL). Logistinen regressio suoritettiin käyttäen SAS versiossa 9,4 (SAS Institute, Cary, NC). Logistinen malli tutki diagnoosi kasvain kuin riippuva muuttuja ja diagnosoinnissa autismi on riippumaton muuttuja. Mallissa mukana ikä, sukupuoli, ja niiden vuorovaikutus autistinen häiriö. Kerroin suhde ja 95%: n luottamusväli laskettiin.

lisäanalyysejä tutkittu potilailla, joilla diagnoosit atooppisen ihottuman (ICD-9 koodi 691), ruokatorven refluksi (ICD-9-koodi 530,81), allerginen nuha (ICD-9 koodi 477), ja lyhytkasvuisuus (ICD-9 0,054). Joukko satunnaisesti valittujen potilaiden, samankokoinen kuin ASD kohortin tahansa diagnoosi syntyi. Potilaat, joilla diagnoosi ASD jätettiin kaikissa näissä ikäryhmät. Mahdollisuuksien, potilailla, joilla kukin sairaus oli sovitettu iän ja sukupuolen ASD kohortissa. Kukin potilas kussakin tällaisessa tapauksessa kohortteja oli indeksoitu diagnoosia varten kasvaimen. Vertailuryhmä oli toinen suuri satunnaisesti potilasryhmässä tahansa diagnoosi (mutta ASD), etsitään tasan iän ja sukupuolen. Logistinen regressio suoritettiin kasvain kuin riippuva muuttuja ja atooppinen ihottuma, ruokatorven refluksi, allerginen nuha, ja lyhytkokoisuus olivat riippumattomia muuttujia. Logistinen regressio suoritettiin myös verrata kohortin 1837 potilailla, joiden diagnoosi (paitsi ASD) suuremman kontrolliryhmään.

Tulokset

rikastaminen onkogeeni varianttien autististen kohortissa

tutkimiseksi välisen geneettisen suhteen autismin ja syövän, aiemmin sekvensoidaan autismin kohortti tutkittiin taajuuden varianttien onkogeenien ja tuumorisuppressoreilla. Sekä autismi ja ohjaus ikäluokat, vakiintunut onkogeenien ja tuumorisuppressoreita (katso menetelmät) tunnistettiin ja skannattu harvinaisia ​​( 1% MMM), koodaus (non-synonyymi, nonsense, silmukointikohtaemäsasemasta), yhden nukleotidin vaihtelut (SNVs ). Lisäksi väestön taajuus ja koodaus tila, variantit suodatettiin varmistaa laadunvalvonta (katso menetelmät). Sequence tietoja autismin kohortin alunperin tuottamat Arra Autism Sequencing Collaboration (dbGaP Study liittymistä: phs000298.v1.p1); ja sekvensointi tietoja hallinnassamme kohortin kertyi NHLBI GO Exome Sequencing Project (ESP) ja talletetaan Exome Variant Server-tietokanta [41].

rikastus analyysi tutki tason vaihtelua listalta tuumorisuppressorin geenejä ja onkogeenit. Laskemiseksi rikastamiseen arvon kokonaismäärä harvinaisia, koodaus variantit havaitaan jaettiin keskimäärin genotypable alleelit että kohortin (katso Menetelmät ja taulukko 1). Merkitys ja p-arvot laskettiin khiin neliö analyysi. Määrä harvinaisia, koodaus variantteja tavataan tuumorisuppressorigeeneille oli hieman suurempi autismin kohortin verrattuna EVS ohjaus kohortti mutta ei tilastollisesti merkitsevä (p = 0,20). Vertailun vuoksi harvinainen koodaus variantteja onkogeenien olivat yliedustettuina autismin kohortissa, oli tilastollisesti merkittävä (p 1.0×10

-8).

useita muita geeni luetteloita analysoitiin myös ohjaus tarkoituksiin. Geenit osallinen häiriöt autismi, kehitysvammaisuus, ja epilepsia sisällytettiin positiivisena-kontrolli geenin luetteloita. Koska päällekkäisyyttä luettelot geenit näissä neurologiset, ei ollut yllättävää, että kaikki kolme listaa osoitti tilastollisesti merkittävää rikastumista varten variantteja ASD kohortin verrattuna EVS ohjaus kohortti (taulukko 1). Sen määrittämiseksi, oliko rikastumista varten variantteja ASD oli nimenomaan onkogeenien ja hermoston geenien negatiivisena-ohjaus analysoimme myös luettelot geenien osallisena muita sairauksia, kuten luuston dysplasian, laajentuneet kardiomyopatia, retinitis pigmentosa, ja ei-oire- kuulonalenema. Nämä luettelot eivät ole päällekkäisiä merkittävästi kanssa hermoston geenin luetteloihin. Tilastollinen analyysi ehdotti variantit geeneissä luetteloihin ei yliedustettuina ASD (taulukko 1). Koska käytimme sekä positiivista että negatiivista kontrolli geeni luetteloita, on erittäin epätodennäköistä, että rikastamista arvot havaittiin onkogeenien ja tuumorisuppressoreita ovat seurausta väestön matching virhe tai muun teknisen artefakti. Kaikki variantti luettelot ovat saatavilla olevat tiedot (S1 ja S2-tiedostot). Synonyymi SNVs kussakin geenissä luettelo ei merkittävästi rikastettu ASD kohortissa.

Vähemmän syöpiä toisessa autistinen kohortissa

Sähköinen sairauskertomus Väestörakenne autististen potilaiden ja verrokkien esitetään taulukossa 2. Cancer oli paljon vähemmän yleistä autismi potilailla verrattuna kontrolleihin (1,3% vs. 3,9%), jossa kertoimet suhde kasvainten 0,33 (95% CI: 0,22, 0,50; p 0,001). Erot olivat kaikkein syvällisiä nuoremmilla potilailla, joilla autismi potilaille 0-14 vuotta vanhoja, joilla on lähes 10 kertaa alhaisempi kasvaimien (0,3% vs.. 3,3%, kuvio 1). Tutkimuksessamme 24 ASD potilailla diagnosoitiin kasvain, yhdeksän (~ 38%) hyvänlaatuinen kasvaimet ja hemangiomas, ja kaksi neurofibromatosis liittyvää kasvaimet (hyvän- tai pahanlaatuinen olosuhteita ei määritelty). Vuonna verrokeilla, joilla ei ollut diagnoosia ASD, yleisimmin diagnosoitu kasvaimet olivat yhdenmukaisia ​​yleisimpiä lasten syöpien, kuten akuutti lymfaattinen leukemia ja pahanlaatuisen aivokasvaimen. Myös valvonnassa potilaille, yli 80% diagnosoitu kasvaimet olivat pahanlaatuinen, premaligneja, tai epävarma käytös (taulukko A S3 File).

Valuuttojen kasvain potilailla yliopiston Iowa Sairaalat ja Clinics kanssa diagnosoinnissa autismi (n = 1,837) vs. kontrollipopulaatiosta, satunnaisesti valittu potilaalla on jokin diagnoosi muu kuin autistisen häiriö, sovitetaan potilaiden autistisen häiriö iän ja sukupuolen (n = 9336). Jokaisessa ikäjakauma, potilailla, joilla on autistinen häiriö oli alhaisempi kasvaimen verrattuna verrokeilla. Potilailla 0-14 vuotta vanhoja, verrokkiryhmässä oli lähes 10 kertaa nopeammin kasvain verrattuna potilaisiin, joilla autismi. Kaikki regressiomallien jotka sisältävät ikä ja sukupuoli sekä vuorovaikutuksen vaikutukset, osoittavat tilastollisesti merkittäviä vaikutuksia autististen häiriö todennäköisyyttä kehittää kasvain.

Logistinen regressioanalyysi verrattuna syöpien välillä ASD potilaiden ja verrokkien mitään diagnoosia paitsi ASD, ja mukana iän ja sukupuolen (sekä vuorovaikutusta iän ja sukupuolen kanssa autistisen häiriö), joka osoittaa alempi kertoimella kasvaimien ASD potilailla. Vaikutus autistisen häiriö kertoimella kasvain pieneni iän kasvaessa (kuvio 2; autismi * ikä vuorovaikutus p = 0,009). Kertoimet suhde kasvain niille autistisen häiriö suhteessa kontrolleihin oli 0,06 (95% CI: 0,02, 0,19; p 0,0001) on 0 to14 ikäryhmässä, 0,35 (95% CI: 0,14, 0,87; p = 0,024) vuonna 15-29-vuotiaiden ikäryhmässä; 0,41 (95% CI: 0,15, 1,17; p = 0,095), että 30-54-vuotiaiden ikäryhmässä; ja 0,49 (95% CI: 0,14, 1,74; p = 0,267) näiden 55 ja vanhemmat. Autismi ja sukupuoli ilmeni vuorovaikutusta (p = 0,080); verrokkeihin verrattuna, kertoimet suhdeluvut neoplastisten tilojen autistisen häiriö oli 0,13 naisilla (95% CI: 0,03, 0,54; p = 0,005) ja 0,50 miehillä (95% CI: 0,30, 0,81; p = 0,005; B taulukon S3 File). Lisäävältä autismi iän ja sukupuolen log-kertoimella kasvaimen kvantitoitiin tästä asennettu logistinen-regressiomallin laskemalla kertoimet suhdeluvut kunkin iän sukupuolen yhdistelmä (kuva A ja taulukko C S3 File). Ero kertoimella kasvaimen oli suurin naisilla korkeintaan 14-vuotiaita (97% pienempi todennäköisyys kasvaimen joilla autismi); pienin ero oli miehillä 55 vuotta ja vanhemmat, joiden kertoimet suhde 0,95.

Ristitulosuhde syövän potilaille, joilla on autistisen häiriö suhteessa kontrolleihin muutettiin iän ja sukupuolen mukaan, autististen vähentää kertoimet kasvain (verrattuna kontrolleihin) useammin naispotilaiden, ja useammin nuorilla potilailla.

potilaat yli 30-vuotiaat käsitti alle 10% meidän kohortin ja ei ollut merkittävästi erilainen kertoimet tunnusluvut neoplastisten tilojen verrattuna verrokeilla samanikäisiä. Koska ap arvo 0,09, suurempi kohortti autististen potilaiden yli 30-vuotiaat saattavat tuottaa tilastollisesti merkittävä tulos.

Toisin kuin negatiivisen assosiaation autismin ja syövän, eikä merkittäviä esiintynyt eroja autismin ja muiden yhteinen systeemiset sairaudet, eli diabetes ja essentiaalinen verenpainetauti (kuviot B ja C S3 File).

Lopuksi logistinen regressio verrattuna syöpien välillä valvonnan ja potilailla, joilla on atooppinen ihottuma, ruokatorven refluksi, allerginen nuha, ja lyhyet pituus, mutta ei osoittanut tilastollisesti merkitseviä eroja kertoimet kasvaimen (p-arvot: atooppinen ihottuma: 0,162, ruokatorven refluksi: 0,687, allerginen nuha: 0,13, lyhytkasvuisuus: 0,054). Logistinen regressioanalyysi verrataan pienempi ryhmä satunnaisesti valittujen potilailla, joiden diagnoosi kontrolliryhmään paljasti myös tilastollisesti merkitseviä eroja kertoimet kasvaimen (p = 0,386, Kuvio 3 ja taulukko D S3 File).

yleisyys kasvaimien eri diagnoosien sisällä UIHC väestö verrattuna kontrolliryhmään 9336 potilailla, joiden diagnoosi. Verrattuna kontrolleihin, vain autistinen häiriö havaittiin tilastollisesti merkitsevä ero kertoimet syöpään.

Keskustelu

Tutkimme yhteys autismin ja syövän hyödyntämällä suuria olemassa oleviin tietokantoihin of exome sekvensointi ja EMR tietoa. Tulosten perusteella näyttää autististen potilaiden useammin satama harvinaisia, koodaus SNVs vuonna onkogeenien, mutta pyrkivät kehittämään vähemmän kasvaimet. Nämä havainnot tukevat viimeaikaiset raportit joka asettaa geenien liittyvät sekä syövän ja hermoston [50,51].

Jotkut kehityshäiriöitä teorioita autismi, kuten äärimmäinen miesten aivot teoria ja painettu aivot teoria, ennustaa, että yksilöt autismi on korkeampi syöpäriski [52-55]. Nämä teoriat posit että lisääntynyt solujen lisääntymisen signaaleja, johtuen joko kohonneeseen sukupuolihormonien tai painamista vikoja, voi dysregulate kasvua ja laukaista syöpään mitoosi soluissa, kun taas postmitoottisia soluissa, kuten neuronit, ne vaikuttavat muiden kasvua ominaisuuksia (hermoston) . Pieni määrä epidemiologisten tutkimusten ehdotti myös joko ennallaan tai vaatimaton kasvu määrä erityisesti syöpä tyyppejä ASD (nimittäin keskushermoston ja Virtsa-) [56-58]. Vaikka viimeisin näistä tutkimuksista palveluksessa lähestymistapa sama kuin meidän (eli niissä diagnoosi koodit), se ei suoraan verrata autismi kohortti kontrollipopulaatiosta peräisin samasta tietolähteestä vaan käytetään syövän esiintyvyys tiedot kansallisesta Syöpärekisteri .

Muut tutkimukset voi tuntua olevan ristiriidassa meidän, koska ne liittyvät autismin muutoksiin paitsi onkogeenien vaan myös tuumorisuppressorien, jotka ovat mukana kanoninen syövän signalointireittejä (esim PI3K-AKT-PTEN-TSC -mTOR tai PI3K-RAS-MAPK polkuja), sekä kromatiiniin muuttamalla proteiineja. Tämä ristiriita heijastaa todennäköisesti että Arra Autism Sequencing Collaboration kohortti käytimme sisältää muutamia oire- tapauksissa (esim autististen potilaita, joilla oire- mutaatioita tuumorisuppressorigeeneille, kuten

NF1

,

PTEN

,

TSC1 /2

). Keskityimme yleisellä autistinen potilasryhmässä löytää että tuumorisuppressorigeeneille olivat vähemmän rikastetun harvinaisia, koodaus vaihtelua. Lisäksi tulokset meidän ikäluokat ovat yhdenmukaisia, sillä jos ASD potilaita myös rikastettu harvinaisia, koodaus variantit tuumorisuppressoreilla (joista suurin osa olisi todennäköisesti vahingollista) määrä syöpä pitäisi olla suurempi, ei ole pienempi.

laajempi arviointi onkogeenin ja kasvaimia estävä variantit löydetty tässä tutkimuksessa on meneillään; kuitenkin, vaihtelut löydettiin kaksi onkogeenien,

PIK3CA

ja

MET

, sekaantumaan erityisiä mekanismeja, jotka voitaisiin kytkeä autismi ja kasvain. Esimerkiksi ASD kohortti oli vain kaksi variaatiota

PIK3CA

onkogeenin ja molemmat olivat eksonissa kuusi (Y355F). Huomattavasti poissa ASD ja EVS kohortti olivat tunnettuja onkogeenisen vaihtelut

PIK3CA

(ts E542K, E545K, ja Q546K eksonissa 9 ja H1047R eksonissa 20) [59]. Jos

PIK3CA

ja muut onkogeeni variantit löytyy ASD kohortin lasku signalointiaktiivisuuteen sitten nämä onkogeenien ASD potilaat saattavat olla ”heikompaa” tankkaus kasvutekijää riippumaton leviämisen ominaisuus kasvaimet. Sekvenssivariaatioita ulkopuolella syöpä ”hot spot” (esim

PIK3CA

eksoni kuusi) voisi vähentää kasvaimia synnyttävän toiminnon ja siten suojaavat syöpään ASD potilailla [60]. Me lyhyesti tutkittu tätä ajatusta toistamalla rikastamiseen analyysi onkogeenien poistamisen jälkeen missensemutaatio variantteja ennustetaan sietää ensemble mutaatiostatuksesta vaikutus pisteet MetaSVM [49]. Olemme löytäneet rikastamista varten todennäköisesti ”vahingollinen” (proteiini toimintaa muuntava) variantit, onkogeenien on vielä merkittävämpi ASD kohortti verrattuna EVS kohortti (taulukko 1 alaviite).

Toinen mahdollinen mekanismi on havainnollistettu vaihtelut havaittiin onkogeenin

MET

. Säädeltyyn signalointi kautta MET on osallisena lukuisissa pahanlaatuisten ruoansulatuskanavassa, urogenitaalinen, rinta-, gynekologiset elimet, keuhko- ja ihoa [61]. DNA vaihtelut

MET

myös osallisina autismin ja erityisesti perheissä yhdessä esiintyvät autismi ja ruoansulatuskanavan sairauksilla [62-64]. Yksi mekanismi, joka voidaan ehdottaa tähän pleiotropia on, että

MET

vaihtelut liittyvät ASD näyttävät vähentää ilmentymistä MET (ja oletettavasti MET signalointi) taas vaihtelut liittyvät tuumorigeenisyystesti kasvu MET tyrosiinikinaasin signalointi aktiivisuutta. Löysimme 35 vaihtelut

MET

sisällä ASD kohortin ja 598 sisällä EVS kohortissa. Jotkut vaihtelut löysi hyvin tunnustettu MET kirjallisuudessa mukaan lukien T1010I ja R988C mutaatiot [61]. Itse asiassa 63%

MET

vaihtelut löytyy ASD kohortissa oli nämä kaksi muutosta verrattuna vain 25% EVS kohortissa. Mielenkiintoista, nämä vaihtelut on todettu kasvaimia ja germlines syöpäpotilaiden ja näytä lisäävän MET signalointi in vitro, ne eivät ole kinaasidomeenin itse, ja on huomattavaa keskustelua niiden muuttamassa onkogeenisen kapasiteetti [61,65-69 ].

tiedot

MET

havainnollistaa, miten jatkumo toiminta voi taustalla ero vaikutuksia onkogeenimutaatiot kun niitä sovelletaan joko syöpää tai hermoston fenotyyppejä. Tätä ilmiötä tukevat myös tietoja PI3K-AKT-mTOR polku ja erityisesti tuumorisuppressorigeenin PTEN. Funktionaaliset seulonta tutkimukset osoittavat

PTEN

variantteja yleisempiä potilailla, joilla on perinnöllinen syöpien hoitamiseksi vähentää PTEN aktiivisuutta enemmän kuin variantit yleisesti todettu potilailla, joilla on ASD tai DD [70].

Osa tästä jatkumo toimintaa voi liittyä prosessi solujen vanhenemista. Tässä on huomattava, että useimmat onkogeenien ja tuumorisuppressorigeeneille koodata perus kasvunsääteiden ilmaistu aivoissa aikana varhaisen kehityksen [71]. Koska neuropatologia autismin sisältää säädeltyyn neurogenesis ja heikentynyt hermosolujen muuttoliike, on kohtuullista olettaa, sekä ASD fenotyyppi ja suojaava vaikutus syövän tulos lisääntyneestä solujen vanhenemista [72]. Tätä ajatusta tukee havainnot että autististen lasten on suhteellisesti lyhyempi telomeres [73] ja hermosolujen vanhenemista asettamisessa alennettujen MeCP2 (eli kuten Rettin syndrooma) [74].

hermoston ja oncogenesis ovat monen -portainen prosesseja, ja on mahdollista, että signalointi läpi saman soluproliferaation reittejä voi olla erilaisia ​​vaikutuksia riippuen alkionkehityksen ajoitus, sekä solutyypin, ja mitoosi tila. Ehkä kaikkein jännittävä seuraus on, että jo interventiot ovat käynnissä kohdistaa solureiteillä yhtyvät monet mutatoidut geenien tutkittu tässä tutkimuksessa. Siten lääkkeitä, joiden tiedetään syövän hoitoon voi hoitaa autismin kirjoon tulevaisuudessa. Itse asiassa, useita lääkkeitä, kuten Rapamysiinin, on kehitetty kohdistaa ja estää lisääntynyt mTOR aktiivisuutta [75]. Rapamysiini on todettu ei ainoastaan ​​vähennä kasvaimen subependymaalisista astrosytoomat, mutta myös estää kehitystä autismin TSC-hiirissä [76]. Faasin II tutkimuksessa Bostonissa on käynnissä tutkia edut rapamysiinijohdannainen potilaille, joilla on autismi [77]. Toinen rapamysiinijohdannainen everolimuusi, hyötyy epilepsiapotilailla kautta kohtausten väheneminen [78].

Johtopäätökset

Potilaat diagnosoitu autismin kirjon on kasvanut harvinaisia, koodaus vaihtelu onkogeenien vielä vähentynyt hinnat syövän verrattuna kontrolleihin.

Tämä työ on aiemmin esitetty tiivistelmä 3rd Biennial konferenssin Pediatric Neuro-Oncology Basic ja translaatiotutkimusta [79].

tukeminen Information

S1 File. Vaihtoehdot löytyy kaikkien geenien sarjoihin ASD kohortin.

Doi: 10,1371 /journal.pone.0149041.s001

(XLSX)

S2 tiedosto. Vaihtoehdot löytyy kaikkien geenien sarjoihin EVS kohortin.

Doi: 10,1371 /journal.pone.0149041.s002

(XLSX)

S3 tiedosto.

Ristitulosuhde kasvaimen sukupuolen ja iän lasketaan logistinen regressio, jossa 2-tekijä vuorovaikutusta autistisen häiriö iän ja sukupuolen (Kuva A). Graafinen esitys hintojen sokeritaudin potilailla, UIHC kanssa diagnoosi autismi vs. kontrolli populaatio (kuva B). Graafinen esitys hintojen verenpainetaudin potilailla, UIHC kanssa diagnoosi autismi vs. kontrolli populaatio (Kuva C). Kasvaimet tavataan potilailla, joilla on autismi ja sisällä valvontaa (taulukko A). Ristitulosuhde arvioita ja wald luottamusväli vaikutusta autismi syövän korko ositettu iän ja sukupuolen (taulukko B). Ristitulosuhde arvioita ja wald luottamusväli additiivista vaikutusta autismi iän ja sukupuolen log-kertoimella kasvaimen (taulukko C). Taulukkotiedot syövän korko autismi ja muut diagnoosit (taulukko D).

Doi: 10,1371 /journal.pone.0149041.s003

(PPTX) B S1 Taulukko. Gene luetteloita käytetään rikastamiseen analyysissä.

Doi: 10,1371 /journal.pone.0149041.s004

(XLSX)

S2 Taulukko. Tunnisteet yksilöiden Broad syntyvän VCF tiedosto (c1_NIMH_Autism_HGSC_Broad_broad.vcf), jonka autismidiagnoosia, ilman kertaluonteisia vaikutti vanhempien näytteiden.

Doi: 10,1371 /journal.pone.0149041.s005

(XLSX)